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本发明提供了一种改进的合成方法，用于生产作为治疗高血压和相关疾病和症状药物活性成分的坎地沙坦及其药学上可接受的盐和酯，该方法包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去四唑基的保护基。

1.  一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯中四唑基的保护基。

2.  如权利要求1的方法，其特征是，所述四唑基的保护基是三苯基甲基(三苯甲基)保护基。

3.  如权利要求1的方法，其特征是，所述有机溶剂是选自醇类、乙酸酯类、醚类、酰胺类、腈类、卤代烃类、酮类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类或有机碳酸酯类的一种溶剂或溶剂混合物。

4.  如权利要求3的方法，其特征是，所述溶剂混合物由一种极性溶剂和一种非极性溶剂组成。

5.  如权利要求4的方法，其特征是，所述极性溶剂选自醇类、酰胺类、酮类和腈类。

6.  如权利要求4的方法，其特征是，所述非极性溶剂选自卤代烃类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类和有机碳酸酯类构成的组。

7.  如权利要求4的方法，其特征是，所述极性溶剂是甲醇。

8.  如权利要求4的方法，其特征是，所述非极性溶剂是二氯甲烷。

9.  权利要求4的方法，其特征是，所述反应在20℃-100℃进行。

10.  如前述任何一项权利要求的方法，其特征是，所述Lewis酸是三氟化硼、三卤化铝和/或二卤化锌。

11.  如权利要求10的方法，其特征是，所述Lewis酸是二氯化锌。

12.  如权利要求1、10和11任何一项的方法，其特征是，所述Lewis酸加入的量为0.4-1.5当量，优选0.6-1.2当量，最优选0.7-1.0当量。

13.  一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，包括：
i.酯交换或者酯化四唑基被保护的坎地沙坦衍生物或四唑基被保护的酸形式的坎地沙坦，生成四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯；
ii.在合适的有机溶剂或合适的有机溶剂的混合物中用Lewis酸处理四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯；
iii.加入第二溶剂，优选水，并加热反应混合物；
iv.分离所获得的坎地沙坦西来替昔酯。

14.  一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，包括：
ii.在合适的有机溶剂或者有机溶剂的混合物中用Lewis酸处理(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]-乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)；
iii.加入第二溶剂，优选水，并加热所述反应混合物；
iv.分离所获得的坎地沙坦西来替昔酯。

15.  如权利要求13和14中任何一项的方法，其特征是，所述步骤(iii)中的第二溶剂，优选为水，加入的量为0％(v/v)-10％(v/v)，优选为1-5％。

16.  如权利要求13和14中任何一项的方法，其特征是，所述反应混合物的加热温度为0℃-120℃，优选在回流温度加热，加热时间为0.5-10小时，优选为2-5小时。

17.  如权利要求1、13和14中任何一项的方法，其特征是，醇类、乙酸酯类、醚类、酰胺类、腈类及其混合物用作合适的有机反应溶剂。

18.  如权利要求17的方法，其特征是，在步骤(ii)中，甲醇用作反应溶剂。

19.  如权利要求1、13和14中任何一项的方法，其特征是，所得坎地沙坦西来替昔酯的分离包括结晶法、沉淀法、冻干法、提取法，包括超临界条件下的提取，或采用加压气体、喷雾干燥或本领域技术人员已知的任何其它方法。

20.  如权利要求1、13和14中任何一项的方法，其特征是，所得坎地沙坦西来替昔酯中的残留溶剂低于5000ppm。

21.  如权利要求1-14中任何一项的方法制得的坎地沙坦西来替昔酯，基本不含有结构式(II)的2-氧杂质，

其中R₁是：烷基或烷基芳基，如甲基、乙基、苄基等；以及R₂是H或四唑基的保护基，如三苯基甲基保护基。

22.  如权利要求21的坎地沙坦西来替昔酯，其特征是，它所含2-氧杂质的量不超过0.10％，优选不超过0.05％(w/w)。

23.  如权利要求1-14的方法，其特征是，反应混合物中2-氧-坎地沙坦西来替昔酯的量低于2％。

24.  按照权利要求1-14的方法制得的坎地沙坦西来替昔酯基本不含有四唑基被保护的或未被保护的坎地沙坦衍生物。

25.  权利要求24的坎地沙坦西来替昔酯，其中，四唑基未被保护的坎地沙坦衍生物是式(IV)的坎地沙坦乙酯


26.  权利要求25的坎地沙坦西来替昔酯，其特征是，它所含式(IV)的坎地沙坦乙酯的量不超过0.15％，优选不超过0.10％。

27.  一种坎地沙坦西来替昔酯的制备方法，所述坎地沙坦西来替昔酯含有式(IV)的坎地沙坦乙酯的量不超过0.15％，优选不超过0.10％，所述方法包括酯化三苯甲基坎地沙坦，所述三苯甲基坎地沙坦含有低于0.5％的式(III)的三苯甲基保护的坎地沙坦乙酯

坎地沙坦西来替昔酯的制备方法
发明领域
本发明涉及作为治疗高血压和相关疾病和症状药物的活性成分的坎地沙坦及其药学上可接受的盐和酯的改进的生产方法。
技术问题
式(I)的坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)的化学名为(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。由于其能够抑制血管紧张素转化酶而广泛用于高血压和相关疾病和症状的治疗。由于它是一种血管紧张素II受体拮抗剂，坎地沙坦西来替昔酯避免了钙拮抗剂的副作用，并且显示出高稳定性和显著的治疗效果。目前，坎地沙坦西来替昔酯以外消旋混合物形式销售。其可以按照公开的专利，例如EP 0 720 982 B1和EP 0 459 136生产。

如同下面所指出的，如果提供一种更有效、更经济的制备坎地沙坦西来替昔酯的方法将非常有利。
发明背景
EP 0 720 982 B1公开了在盐酸存在下，于甲醇中通过脱除三苯甲烷(三苯甲基)部分的保护制备坎地沙坦西来替昔酯。该方法的缺点是产率极低，而且产品需要用色谱方法纯化。
EP 0 668 272还教导了一种在甲醇中用无水氯化氢的改进的脱保护方法。与EP 0 720 982 B1相比产率略有提高，但分解产物的比例依然较高。上述方法的缺点包括强腐蚀性酸的使用以及需要用复杂的提取法或色谱纯化法处理反应混合物。
WO 2005/021535公开了在中性或微碱性条件下，于无水的C1-C5醇中，回流温度下通过溶剂分解脱除三苯甲基基团制备坎地沙坦西来替昔酯。报导的转化为坎地沙坦西来替昔酯的转化率在76％-91％之间，但这在工业化生产中仍不是最理想的，而且报导的反应时间要24小时，从工业角度看这是另一个缺点。此外，回流温度下反应时间越长，分解产物越多。
WO 2005/037821描述了用甲磺酸、对甲苯磺酸、甲酸和三氟乙酸，或者仅在甲苯、甲醇和水的混合物中回流三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯，从(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)脱除四唑基的保护。这些方法的缺点是脱保护反应不完全，而且因为存在杂质，产物主要以粘性油形式分离。
WO 2005/051928教导了生产四唑基化合物的方法，包括用有机酸从N-被保护的四唑基化合物，尤其是坎地沙坦西来替昔酯除去保护基。由于反应温度低，在30℃-35℃之间，产率不超过60％，而且需要额外的提取以及活性炭和硅藻土纯化，这明确表明有不希望的副产物和/或起始原料存在。
发明概述
本发明提供了一种改进的合成方法，用于生产作为治疗高血压和相关疾病和症状药物的活性成分的坎地沙坦及其药学上可接受的盐和酯，该方法包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去四唑基的保护基。通常认为所有种类的Lewis酸都有空轨道和/或LUMO，都带有完全或者部分正电荷。常用的Lewis酸，例如三氟化硼、三卤化铝和/或二卤化锌。
本发明优选的具体实施方式提供了一种得到坎地沙坦和其药学上可接受的盐或酯的改进的脱保护反应，该反应包括在Lewis酸存在下，于极性有机溶剂中，从四唑基部分除去三苯甲烷(三苯甲基)保护基。优选使用的Lewis酸是二卤化锌，包括二氟化锌、二氯化锌、二溴化锌或二碘化锌，最优选用二氯化锌。
意外地发现，在坎地沙坦及其药学上活性酯和盐的制备中，特别是坎地沙坦西来替昔酯的制备中，如果Lewis酸存在下，于极性有机溶剂中进行，四唑基的保护基的脱保护反应，尤其当四唑基的保护基是三苯甲基时产率高很多。与现有技术的脱保护方法相比，反应时间短，因此可以制备出杂质水平低的坎地沙坦西来替昔酯。
另一方面，本发明提供基本不含有结构式(II)的2-氧杂质的坎地沙坦西来替昔酯，

其中R₁是烷基或烷基芳基，例如甲基、乙基、苄基等；以及R₂是H或四唑基的保护基，例如三苯基甲基(三苯甲基)保护基。
以下描述本发明中的优选的具体实施方式。
发明详述
本发明提供了用于生产坎地沙坦西来替昔酯的改进的合成方法，该方法包括在Lewis酸存在下，于有机溶剂中除去三苯基甲烷(三苯甲基)保护基。
起始原料，坎地沙坦衍生物或其游离酸，优选坎地沙坦酯，最优选(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)可以按照J.Med.Chem.1993，36，2343-2349的描述或者本领域已知的任何其它方法制备，以及可以其固体或者溶解的形式使用。因此，三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯可以作为分离的化合物，以溶液形式使用，或者作为未分离反应混合物的形式使用。
本发明的第一个具体实施方式提供了一种得到坎地沙坦和其药学上可接受的盐或酯的改进的脱保护反应，该反应包括Lewis酸存在下，于极性有机溶剂中，从四唑基部分除去保护基，所述Lewis酸是一种典型的缺电子物质，例如三氟化硼、三卤化铝、二卤化锌等。优选用二卤化锌，最优选用二氯化锌。在这个优选的具体实施方式中，四唑基的保护基是三苯基甲基(三苯甲基)保护基。
一种制备(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦西来替昔酯)的方法包括：
i.酯交换或者酯化四唑基被保护的坎地沙坦衍生物或四唑基被保护的酸形式的坎地沙坦，生成四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯；
ii.在合适的有机溶剂或合适有机溶剂的混合物中用Lewis酸处理四唑基被保护的坎地沙坦西来替昔酯；
iii.加入第二溶剂，优选水，并加热反应混合物；
iv.分离获得的坎地沙坦西来替昔酯。
如果步骤(i)的酯交换在四唑基被保护的坎地沙坦衍生物，例如三苯甲基保护的坎地沙坦的乙酯上进行，重要的是步骤(i)完成后所用的四唑基被保护的坎地沙坦衍生物，如三苯甲基保护的坎地沙坦的乙酯的含量少于0.5％，因为不然它会导致不希望的杂质，如坎地沙坦的乙酯，其在步骤(iv)中难以除去。如果在步骤(i)进行四唑基被保护的酸形式的坎地沙坦的酯化，应注意四唑基被保护的坎地沙坦衍生物，如三苯甲基保护的坎地沙坦乙酯的含量。优选地，四唑基被保护的坎地沙坦衍生物，如三苯甲基保护的坎地沙坦乙酯的含量低于0.4％。
在该优选的具体实施方式中，制备(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦西来替昔酯)的方法包括：
ii.在合适的有机溶剂中用Lewis酸处理(+/-)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2’-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，1’-联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)；
iii.加入第二溶剂，优选水，并加热该反应混合物；
iv.分离所获得的坎地沙坦西来替昔酯。
优选的制备坎地沙坦西来替昔酯的方法在于其中Lewis酸是二卤化锌，优选二氯化锌。所加入的Lewis酸的量为0.4-1.5当量，优选0.6-1.2当量，最优选0.7-1.0当量。
步骤(iii)中的第二溶剂，优选水，加入的量为0％(v/v)-10％(v/v)，优选0.5％(v/v)-10％(v/v)，更优选1-5％。
一种极性溶剂可作为第二溶剂，在加热之前或加热期间加入。优选第二溶剂是水。
步骤(iii)中反应混合物的加热温度为0℃-120℃，优选在回流温度下加热，加热时间为0.5-10小时，最优选为2-5小时。
第一个具体实施方式中，醇类、乙酸酯类、醚类、酰胺类、腈类、卤代烃类、酮类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类、或者有机碳酸酯类可用作步骤(ii)反应的合适溶剂。优选的有机溶剂是醇，最优选的有机溶剂是甲醇。
来自第一个具体实施方式的有机溶剂的混合物可用作第二个具体实施方式中步骤(ii)反应的合适溶剂。优选用醇和非极性有机溶剂，例如卤代烃类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类或者有机碳酸酯类的混合物，更优选用醇和卤代烃的混合物，最优选用于步骤(ii)反应溶剂的混合物是甲醇和二氯甲烷的混合物。
由于反应混合物中残留的起始原料(三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯)低于2％，起始原料的几乎完全转化。副产物2-氧-坎地沙坦西来替昔酯在反应混合物中的量低于2％。
所得坎地沙坦西来替昔酯的分离包括结晶法、沉淀法、冻干法、提取法，包括超临界条件下的提取，或采用加压气体、喷雾干燥或本领域人员所知的任何其它方法。
在第一个具体实施方式中，当简单的有机溶剂用于步骤(ii)的反应时，在分离步骤(iv)中，反应混合物冷却到30℃以下，用碱溶液中和到pH值5-8，优选至pH值6-7，所述碱可以是无机碱，如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃，无机磷酸盐，或有机碱，如胺。优选地，使用碳酸盐或磷酸盐，最优选使用碳酸氢盐作为中和所述反应混合物的碱。
中和后，真空蒸去反应混合物的挥发性成分，加入一些水和一种水不混溶的溶剂于反应混合物中，并将坎地沙坦西来替昔酯提取到有机相中。合并有机相，用水和盐水洗涤并用干燥剂，如无水硫酸钠或镁(VI)干燥。提取在温度50℃以下进行，优选30℃以下，最优选20℃以下。
乙酸酯类(如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯)、醚类(如二乙基醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚)、卤代烃类(如二氯甲烷)、甲苯和烃类(庚烷、己烷、环己烷)是可用于提取的水不混溶的溶剂。
在真空中使有机相部分浓缩，直至容器中剩余起始量的1/2-1/5，加入非极性溶剂于该浓缩物中。烃类(庚烷、己烷、环己烷)、甲苯和醚类是可加入的非极性溶剂。加入非极性溶剂后，搅拌混合物，于20℃以下冷却2-24小时。
第二个具体实施方式中，当有机溶剂混合物用作步骤(ii)反应的合适溶剂时，在分离步骤(iv)中，反应混合物冷却至30℃以下，可选地用非极性有机溶剂稀释(如卤代烃类、烷烃类、环烷烃类、芳烃类、有机碳酸酯类)和用水或盐水洗涤。有机相用干燥剂干燥，如无水硫酸钠或无水硫酸镁(VI)。提取在温度50℃以下进行，优选30℃以下，最优选20℃以下。于真空中使有机相部分或者完全浓缩，可选地残留物用非极性有机溶剂稀释，然后加入第二溶剂。优选的用于反应混合物稀释的第一溶剂是二氯甲烷，浓缩后可作为第二溶剂加入的是醚类和酯类(如二乙醚、甲乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃(THF)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸丁酯)、甲苯、二甲苯和环己烷。加入第二溶剂后，搅拌混合物，并在30℃以下冷却2-24小时。
在第一和第二个具体实施方式中，完成分离步骤(iv)后，收集析出或结晶的产品(坎地沙坦西来替昔酯粗产品)，并于温度10℃-50℃干燥长达10小时，直到所得坎地沙坦西来替昔酯中的残留溶剂低于5000ppm。所得坎地沙坦西来替昔酯的干燥可采用本领域普通技术人员已知的各种干燥方法，如空气干燥、真空干燥、流化床干燥(包括湿空气或惰性气体流化床干燥)和喷雾干燥。优选用真空干燥。
粗产品可以用有机溶剂，例如醇类、酮类、酯类和腈类和/或其混合物再结晶。也可以用上述溶剂和醚类、酯类、卤代烃类和烃类的混合物。粗产品也可悬浮于有机溶剂中，如醚类(二乙醚、甲乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、甲基环戊基醚、THF)、酯类(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸丁酯)、烷烃类(己烷、庚烷、石油醚、环己烷)、甲苯和二甲苯。
从上述溶剂结晶的产品的结晶形式与Chem.Pharm.Bull.47(2)182-186(1999)描述的相同。
结晶过程中以及过滤中可能形成坎地沙坦西来替昔酯的溶剂化物。
在制备坎地沙坦西来替昔酯过程中控制其粒子大小很重要。我们工厂所用粒子的平均粒子大小为10-100μm，优选低于50μm，通常可以在搅拌的同时从有机溶剂或者其与水的混合物中结晶坎地沙坦西来替昔酯来获得。如果不搅拌，从有机溶剂或者其与水的混合物结晶也可能获得更大的粒子，如平均直径为100μm以上，这些粒子在应用于药物制剂前需要磨细，或用其它可以减少粒子大小的方法处理。通过磨细可生产出平均直径小于3μm的粒子。为了这个目的，气流粉碎机、球磨机、锤式粉碎机是常用的磨粉设备。然而，仅控制粒子的平均大小是不够的，还需要控制粒子大小的分布。
平均粒子大小和粒子大小分布对于确保技术方法的可工业化是很重要的，也就是说，如果在制备片剂混合物后不立即压片/压紧，它不会导致片剂混合物成分的分离。
本发明的另一个具体实施方式涉及坎地沙坦西来替昔酯，其基本不含有结构式(II)的2-氧杂质，

其中R₁是：烷基(特别是C_1-8烷基)或烷基芳基(特别是C_1-6烷基-C_6-10芳基)，如甲基、乙基、苄基等；并且R₂是H或四唑基的保护基，如所述三苯基甲基保护基，和/或基本不含有四唑基被保护的或未被保护的坎地沙坦衍生物，如式(III)和(IV)的三苯甲基保护的坎地沙坦乙酯或坎地沙坦乙酯：

优选地，本发明提供一种坎地沙坦西来替昔酯，其基本不含有2-氧杂质和基本不含有四唑基被保护的或未被保护的坎地沙坦衍生物(如三苯甲基保护的坎地沙坦乙酯或坎地沙坦乙酯)。本发明还提供一种坎地沙坦西来替昔酯的合成方法，其中2-氧杂质的量不超过0.10％，优选不超过0.05％，并且四唑基被保护的或未被保护的坎地沙坦衍生物(如三苯甲基保护的坎地沙坦乙酯或坎地沙坦乙酯)的量不超过0.15％，优选不超过0.10％。这里的所有百分比均是重量比。
2-氧杂质和四唑基被保护的或未被保护的坎地沙坦衍生物用HPLC方法检测，包括：
设备
HPLC：Agilent 1100
数据分析：ChemStation
色谱条件：
色谱住：Zorbax Eclipse XDB C-18，1.8μm，50×4.6mm
流动相：
溶剂A：0.01M磷酸二氢钠，pH2.5
溶剂B：乙腈
梯度：