吡唑并嘧啶硫酮类和其盐的制备及治疗男性勃起功能障碍的应用 技术领域：
本发明涉及吡唑并嘧啶硫酮类的制备和其盐在治疗男性勃起功能障碍的应用。
背景技术：
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1.6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐即西地那非和其盐已经成功地应用于男性勃起障碍的治疗。但新近的一些研究表明，该产品作用时间短，同时具有一些副作用，如头晕，心绞痛发作，皮疹，心慌等。因此寻找一些更加有效低毒的药物是必要的，本发明意外的发现将嘧啶酮用嘧啶硫酮替换可使药物具有低毒的特点。为此本发明提供一种吡唑并嘧啶硫酮化合物。
发明内容：
本发明提供一种如下结构的吡唑并嘧啶硫酮化合物或其药学上可接受的盐
其中R＝C1-C4的烷基或-CH2CH2OH，优选的R＝甲基。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述盐是该化合物与无机酸或有机酸所形成的盐。所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。优选的是甲磺酸盐。
本发明还提供一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括将本发明化合物和药学上可接受的酸进行反应生成药学上可接受的盐的步骤。
本发明的制备方法，原则上可以采用1-甲基-3-丙基-4-氨基-5-吡唑硫代甲酰胺为原料，按合成西地那非的合成路线制得.或以西地那非为原料用五硫化磷在适当溶剂中将硫原子取代氧原子制得。所用溶剂为DMF乙二醇二甲醚，聚乙二醇二甲醚，吡啶等，反应温度50-120℃，优选温度为100-110℃。
本发明还包括含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。该组合物可以是片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、口服液、合剂、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、气雾剂、滴剂或贴剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1mg-1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固态载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％或10％到70％的微粒化活性成分。适宜的固态载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂、粉剂、扁囊剂合胶囊代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的可注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-500mg范围内。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗男性勃起功能障碍的药物中的应用。
实验发现本发明优选的实施例2的化合物可引起雄性新西兰大白兔的阴茎勃起，10mg/kg和30mg/kg组的最大勃起长度分别为3.13和4.61mm，出现时间分别为125和158min，阴茎勃起时间可维持至给药后300min，SD雄性大白鼠对动情雌鼠(雌鼠手术去除卵巢，休息复原后，每日皮下注射雌二醇0.1mg/kg，阴道涂片显示角化细胞为动情期)捕捉和跨背动作的总数明显增加说明本吡唑并嘧啶硫酮I(R＝CH3)有壮阳作用(中科院上海药物研究所)。口服过本发明吡唑并嘧啶硫酮I(R＝CH3)的小鼠LD50＞10g(重庆医科大学药理教研室)动物实验表明I(R＝CH3)，具有毒性低，维持阴茎勃起时间长等特点。
志愿者口服吡唑并嘧啶硫酮I(R＝CH3)50mg(以甲磺酸盐的形式)在性刺激下均能引起阴茎勃起，甚至在一定时间内可诱发多次勃起。
在比较实验中，本发明化合物在勃起时间，毒副作用等方面均优于西地那非。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氧-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-硫酮(ThiosildendfilTS)的制备。西地那非76克(0.16mol)五硫化磷19克和吡啶228毫升依次加到1立升大口烧瓶中，搅拌混合后，加热迥流4-5小时至西地那非完消失，减压回收吡啶，加浓氨水(25-28％)76毫升和乙醇(95％)300毫升，迥流30分钟(小心泡沫发生)，5-7℃放置过夜过滤，用乙醇洗液80-90℃干燥得粗品60-64克。粗品加热深于氯仿150毫升，加活性炭2-3克，搅拌20分钟过滤，滤液依次用盐水和水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁后蒸去氯仿，加乙醇150毫升混匀，5-7℃冷却2小时，过滤，用乙醇洗80-90℃干燥，54-59克(收率％：69-75％)，熔点180-182℃，HPLC测含量＞99％。
HNMR(300MHZ，CDCL3)
δ1.016(3H，t)， 1.731(3H，t)， 1.858(2H，dd)，
2.274(3H，s)， 2.500(2×2H，t)，2.950(2H，t)，
3.110(2×2H，s)，4.403(2H，dd)， 4.531(3H，s)，
7.181(1H，d)， 7.860(1H，dd) 8.860(1H，d)，
12.408(1H，s)。
元素分析C22H30N6O3S2
实测值 计算值
C％ 53.70 53.87
H％ 6.20 6.12
N％ 16.90 1714
S％ 13.31 13.06
实施例2
TS甲磺酸盐的制备
TS55克(0.112mol)混悬于乙醇(95％)220毫升中，加热至接近沸腾，将甲磺酸11.3克(0.115mot)溶于45毫升的水溶液一次加入到搅拌下的上述混悬液中，成为黄色澄清溶液，冷却至5-7℃过夜，过滤，乙醇洗(2×60毫升)，80-90℃干澡61-63克(收率％：93-96％)，熔点240-242℃，HPLL测含量＞99％。
实施例3
TS甲磺酸盐片剂的制备
处方 TS甲磺酸盐 59.8克
微晶纤维素 80.0克
乳糖 100.0克
磷酸氢钙 18.0克
淀粉 8.0克
硬脂酸镁 30.0克
预胶化淀粉 20.0克
丙基纤维素E50 60克
酸甲基纤维素钠 1.0克
经制粒压片成TS甲碳酸片1000片含TS甲磺酸59.8mg/片，含TS50mg/片。
实施例4
TS甲磺酸胶囊的制备
TS甲磺酸盐 59.8克
微晶纤维素 200克
混匀装胶胶囊1000粒，含TS甲磺酸59.8mg/粒，含TS 500mg/粒。