新方法和系统 【技术领域】
本发明涉及用于在包装机中定量给料药物制品的新方法，所述包装机包括至少一个具有定量给料室的体积定量给料装置，所述定量给料室具有第一和第二滑动部件。药物制品包括至少第一和第二组分，所述组分典型的分别是药物丸粒部分和粉末部分。
本发明还涉及用于在包装机中定量给料药物制品的系统，所述包装机包括至少一个具有定量给料室的体积定量给料装置，所述定量给料室具有第一和第二滑动部件。药物制品包括至少第一和第二组分。该系统包括用于计量一定体积的所述组分的定量给料装置。所述系统进一步包括将所述组分引入到包装中的机构和称重所述组分和包装的机构。
背景技术
在药物工业中，药物混合物的计量剂量的准确度很重要。这些混合物通常含有如果给定剂量过高就会有害的活性药物组分。另一方面，如果剂量太低，则达不到药剂的所需效果。
大多数药物散装制品，比如粉末、颗粒和丸粒，都由于过程速度和成本有效性的考虑而采用体积定量给料。通过在剂量包装之前单独计量一定体积的每一剂量，实现了确保正确定量给料的精确方式。
体积定量给料(volumetric dosing)可以如下进行：将待定量给料的组分通过重力进料(gravimetric feeding)，或者通过强制进料(forcedfeeding)，其中例如一个或多个刮刀、旋转螺旋钻或者利用离心力的旋转装置被用来将药剂进料到具有预定体积的定量给料室中。为了产生正确的剂量，体积定量给料室配有滑动装置，以在循环中打开和关闭所述定量给料室，用于分别为所述定量给料室进料和将其排空。
在一些药物生产领域中，100％检验称重(check-weighing)是常见的技术，其中，填充的包装进行检验称重，减去空包装的平均重量(皮重)以计算填充重量(“除皮重量”)。当在例如胶囊中填充药剂时，通常使用这种提供间接称重药剂剂量的方法。称重空胶囊的重量，然后填充药剂，然后再和内含物一起称重。通过从第二结果中减去第一测量结果，得到了药剂重量的间接指示。
这种间接称重的方法也适用于其它包装比如袋。因此，称重空袋的重量，然后填充药剂，然后和内含物一起称重，两个测量结果相减，以间接获得药剂的重量。
当皮重的差异等于或大于目标物填充重量时，单一容器的皮重必需单独确定以计算单个填充重量。进而，当容器的皮重是所述剂量的填充重量的倍数时，除皮称重法不再适用。对于这些情况而言，由于容器的较高的预载荷，所以不能使用对于所称重的剂量具有合适灵敏度和分辨率的称重传感器(weighing cell)。另外，当活性成分的重量明显小于包装的重量时，这种间接称重方法不够精确。单一剂量中的活性成分量可以轻至1mg，而将和它们混合的赋型剂可能重得多，在一些情况下多达一千倍，是一克或更多克。
但是，如果需要高精度，那么这种间接称重方法也会不足，因为由于例如水分含量、表面重量和尺寸的差异，各个包装的重量可能不同。
通常，药剂含有与非活性成分混合的一种或多种活性成分。在一些情况中，组分混合然后再将所述混合物填充到单个的剂量中的做法并不是替换方式，这是由于在操作过程中有混合物分离的问题。例如，当混合具有不同性能比如流动性能、密度和/或颗粒尺寸的组分时，情况可能如此。在填充到单个的剂量中之前混合较大体积的结果可能就是在那些情况下在每个剂量中活性成分的量不可靠。对于那些情况，存在着分开体积定量给料每种组分的方法。
尽管有上述问题，但体积定量给料被广泛使用。通过使用经过很好研究的制剂，平衡不同的需求，则可能成功应付上述问题。对于小儿科制剂而言，准确度和精度的问题更加明显。这些制剂要求更少的活性药物，来自病人和法律方面对定量给料精度的要求对于其它病人组而言同样高。
和定量给料相反，在剂量通常是通过计量特定体积来确定的情况下，药典要求是指质量、质量均匀性和内含物均匀性(质量％)。
当使用体积定量给料系统时，定量给料部分的质量和质量均匀性取决于剂量限定(dose confinement)的精度和制品储器的均匀性。
在体积定量给料颗粒或丸粒的情况下，需要考虑更多的问题，例如密度、形状或颗粒尺寸的变化可能导致定量给料的重量出现偏差，即使在计量体积相同的情况下。
进而，如果待被计量的剂量和颗粒或丸粒尺寸相比下降，那么每个单个颗粒或丸粒的贡献增加。正常的剂量范围由1000-10000个颗粒或丸粒构成。在具有少于500个颗粒或丸粒的制剂中，经验是这些制剂将出现剂量内含物准确度和精度(目标物重量精度)和内含物均匀性(相对标准偏差大)方面的不确定性。
在那些情况下，所以合适的做法是通过统计学IPC或通过100％检验称重来进一步控制定量给料过程，即，单一重量和剂量均匀性。称重结果被用于调节定量给料系统，由此使不合格率最小化。
间接称重不够准确的实例是当少量丸粒，5mg-500mg范围，必须填充到皮重为1至数克的袋子中时。
发明目标
第一方面，本发明的目标是定量给料药物制品的方法和系统，克服了上述缺陷。为了解决上述问题，待填充的制品在递送到包装中之前进行了检验称重。所述系统用合适速度对体积定量给料的制品进行检验称重，并整合到填充或包装机中。
【发明内容】
本发明涉及定量给料(dosing)药物制品的方法。该方法用于包括至少一个体积定量给料装置(volumetric dosing unit)的包装机中，所述体积定量给料装置具有定量给料室(dosing chamber)。药物制品包含至少第一和第二组分。该方法包括计量一定体积的第一组分(metering avolume of the first component)和称重所述计量体积的第一组分。因此，在线检验称重所述限定剂量的第一组分(例如，丸粒形式)。另外，本方法包括将所述计量的并且检验称重体积的第一组分引入到包装中，计量一定体积的第二组分，将所述计量体积的第二组分引入到所述包装中，称重其中引入了所述组分的包装。
通过称重所述计量体积的第一组分，每一剂量的第一组分的量被极高精度的保证。因此，本发明的一个优点在于可以监测所称重的组分的量的准确度和精度，结果用于保证药物制品的质量。
在一个实施方案中，定量给料室具有第一和第二可滑动部件。
在另一实施方案中，该方法包括在引入第一和第二组分之后但在称重包装之前密封所述包装。在称重具有内含物的包装之前进行的所述密封步骤，确保了待称重的质量不会受到任何进一步处理的影响，否则，包装内的内含物并因此其重量，在称重前受到环境因素比如机械操作或水分的影响。
在另一实施方案中，该方法包括在计量一定体积的第二组分之后但在将第二组分引入到包装中之前称重所述第二组分。这样的优点在于利用了直接称重的准确度和精度，并且包装材料的重量不会干扰第二组分的称重。
在另一实施方案中，在药物制品包含多于两种组分的情况下，该方法包括在计量一定体积的至少两种组分之后但在将所述组分引入到包装中之前称重所述至少两种组分。这样的优点在于利用了直接称重的准确度和精度，并且包装材料的重量不会干扰在填充到包装中之前称重的任何组分的称重。
在另一实施方案中，该方法包括在药物组分的体积计量的反馈循环调节中使用至少一个来自所述称重程序的结果。通过使用反馈循环(feed-back loop)，在体积定量给料室中限定的体积经过调整以确保填充到定量给料室中的组分重量等于目标物重量。因此，病人被给药太高或太低剂量的风险最小化。
在另一实施方案中，该方法包括在所述包装机的操作过程中间歇式反馈循环调节药物组分的体积计量。通过间歇式使用反馈循环，该过程可以在每次调节之间稳定，从而制备过程容易稳定。
在另一实施方案中，该方法包括在所述包装机的操作过程中，连续反馈循环调节药物组分的体积计量。通过使用连续反馈循环，对快速事件和趋势做出响应而进行调节，该过程将快速调节以满足目标物重量，无论这些情况如何。通过这种过程，由于在剂量间隔(dose interval)之外剂量而必须被抛弃的制品量得到最小化。
在另一实施方案中，在第一药物组分重量明显小于第二药物组分重量的情况下实施本方法。当使用本发明时，能够精确地确定第一组分的重量。
在另一实施方案中，第一和第二药物组分的重量比大于1:10。
在另一实施方案中，第一和第二药物组分的重量比大于1:100。
在另一实施方案中，第一药物组分的体积明显小于第二药物组分的体积。
在另一实施方案中，第一和第二药物组分的体积比大于1:10。
在另一实施方案中，第一和第二药物组分的体积比大于1:100。
在另一实施方案中，药物制品被引入到袋子中。对于袋子而言，性能比如重量的变化可能在各个袋子之间成批次变化。通过使用本方法，所述变化的影响最小化。
在另一实施方案中，所述袋子由铝箔制成。
在另一实施方案中，药物制品被引入到泡罩包装中。
在另一实施方案中，药物制品被引入到胶囊中。对于胶囊而言，性能比如重量的变化可能在各个胶囊之间变化。通过使用本方法，所述变化的影响最小化。
在另一实施方案中，至少一种所述组分是丸粒。
在另一实施方案中，至少一种所述组分是粉末。
在另一实施方案中，至少一种所述组分是颗粒。
本发明进一步涉及用于在包装机中定量给料药物制品的系统，所述包装机包括至少一个体积定量给料装置，所述装置具有配有第一和第二滑动部件的定量给料室。药物制品包含至少第一和第二组分。用于定量给料的系统包括用于计量一定体积的第一组分的第一定量给料装置，和用于计量一定体积的第二组分的第二定量给料装置。另外，本系统包括用于将组分引入到包装中的机构和用于称重包装和组分的机构。
所述机构包括用于称重包装和组分的第一称重装置，和用于在通过体积计量第一组分之后但在将第一组分引入到包装中之前称重第一组分的第二称重装置。
在另一实施方案中，该系统包括用于密封所述包装的机构。
在另一实施方案中，在系统包括在通过体积计量第二组分之后但在将第二组分引入到包装中之前称重第二组分的第三称重装置。
在另一实施方案中，该系统包括用于反馈循环调节组分的体积计量的机构。用于反馈循环调节的机构采用至少一个来自称重程序的结果。
在另一实施方案中，用于反馈循环调节的机构经设置以在所述包装机的操作过程中间歇式调节药物组分的体积计量。
在另一实施方案中，用于反馈循环调节的机构经设置以在所述包装机的操作过程中连续调节药物组分的体积计量。
本发明进一步涉及包含药物制品的包装，所述药物制品包含至少第一和第二组分，所述组分通过根据权利要求1-22任一的方法定量给料。
本发明进一步涉及用于制备包含药物制品的包装的方法，所述药物制品包含至少第一和第二组分，所述方法包括用于根据权利要求1-22任一定量给料的方法。
【附图说明】
图1-9显示了根据本发明定量给料的系统。
【具体实施方式】
图1示出了用于根据本发明体积定量给料的系统的一部分。待定量给料的药物制品包含至少第一和第二组分。该系统包括第一定量给料装置，所述第一定量给料装置包括可调定量给料室11，所述给料室由第一滑动部件(进料滑块10)和第二滑动部件(排料滑块12)限定。定量给料装置进一步包括可调室壁16和连接到排料滑块12上的室壁17(参见图6a、b)。定量给料装置用于计量第一组分的体积，在图中是丸粒。
该系统包括第一称重装置，用于在组分引入到包装中之后称重包装和组分。因此，最终的包装经过检验称重以控制总填充量。该系统进一步包括第二称重装置，用于在第一组分通过体积计量后对其进行称重。第一组分的每一单一剂量在递送到初级包装容器中之前通过第二称重装置进行检验称重。
在该系统中，第一组分(在图中是丸粒)的剂量通过体积定量给料系统限定，所述体积定量给料系统由丸粒进料装置和上述定量给料装置构成，所述丸粒进料装置具有进料管7(具有关闭阀门15)、高度传感器8和中间丸粒料斗。
用于本发明的药物制剂可以包含酸敏感性质子泵抑制剂或者其碱盐或者单一对映异构体或其碱盐作为活性成分。单一对映异构体、两种对映异构体的外消旋混合物(每种对映异构体50％)和两种对映异构体的不相等混合物，适于用于本发明的药物制剂。
活性成分任选的和赋型剂一起包含在小的包囊涂覆的丸粒/珠子(enteric coated pellet/bead)中。
目标药物组合物的感兴趣的化合物/活性成分是通式I的化合物、其碱盐、其单一对映异构体的之一、或者对映异构体之一的碱盐：
其中，
Het1是
或
Het2是
或
X＝
或
其中，
苯并咪唑部分中的N意味着被R6-R9取代的环碳原子之一任选地可以和没有任何取代基的氮原子交换；
R1、R2和R3相同或不同，选自氢、烷基、任选被氟取代的烷氧基、烷基硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；
R4和R5相同或不同，选自氢、烷基和芳基烷基；
R6’是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R6-R9相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、吡咯基和三氟烷基、或者相邻基团R6-R9形成可以进一步取代的环结构；
R10是氢，或者和R3一起形成亚烷基链，和
R11和R12相同或不同，选自氢、卤素和烷基。
在上述定义中，烷基、烷氧基和其部分可以是支链或直链C1-C9链，或者包含环烷基例如环烷基烷基。
根据式子I的特别有兴趣的化合物实例是
包括其互变体形式。
用于本发明的药物制剂的优选化合物是奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐或者奥美拉唑的(-)-对映异构体的镁盐。后者具有一般名称埃索美拉唑(esomeprazole)。活性成分可以例如是埃索美拉唑镁三水合物、或者泰妥拉唑或者其药物上可接受的盐、或者两者任一的单一对映异构体，作为活性药物。
另一实例，所述化合物/活性成分可以是上述任一化合物/活性成分的水合物形式。
制剂中活性成分的量是1mg-100mg、2mg-80mg或者5mg-50mg。
提供第二定量给料装置以计量一定体积的第二组分。另外，提供用于将组分引入到包装容器中的机构。
所示系统和用于用丸粒和至少一种另外的组分，即，粉末形式的赋型剂，来填充袋子的包装机一起使用。所示系统使得可以100％确定净填充重量(和初级包装容器的皮重无关)，和使用具有进料滑块和排料滑块10、12的最优化的可调定量给料室11。该系统使用直接重力型质量测定(例如，称重传感器)。该系统经保护不受任何机器振动或空气紊乱的影响。
该系统可以以适于药物工业的生产速度运行。填充重量以适当精度确定低至小于10mg。图中所示系统采用重力将丸粒传输通过该系统。反馈回体积定量给料系统使得该系统可以调整定量给料体积。缺陷包装被鉴别出并被拒绝。
如图1所示，当定量给料循环开始时，通过将第一滑动部件，进料滑块10，滑到其打开位置，将定量给料室11的上部分打开。第一组分，也即丸粒，通过重力通过进料滑块10中的开孔引入到定量给料室11中。第一组分可以通过重量或力进料到定量给料室11中。在图中，示出的是重力进料。计量的剂量取决于可调室壁16的位置。
如图2和3所示，通过进料滑块10的移动(其关闭定量给料室11)实现剂量的限定。同时，排料滑块12沿着箭头方向移动以打开定量给料室11并将剂量释放到连接到转移管1的第一排料管13中。该丸粒定量给料系统的功能通过如下优点得到表征：进料滑块10、排料滑块12和移动室壁17互相固定，由此可以仅仅通过一次驱动而移动。
在图4中，排料滑块12沿着另一方向移动，以将剂量释放到第二排料管14中。
丸粒进料可以被关闭阀门15中断，例如，以清空和拆卸定量给料装置而不损失丸粒。系统的这种中断的关闭状态如图5所示。
图6a和6b是定量给料装置的侧视图。在图6a中，定量给料室11已经经由丸粒料斗9填充并随后通过进料滑块10关闭。定量给料室11的体积由可以沿着箭头方向移动的可调壁16的位置确定。
在图6b中，排料滑块12已经移动到和排料管13、14之一对齐，以排空定量给料室11。
如图7所示，计量的丸粒剂量通过转移管1转移到称重容器3。在所述丸粒部分的进料阶段，称重容器3通过提升设备2固定。称重容器3的锥形排料开孔当丸粒转移到其中时通过弹簧力3a关闭。
如图8所示，当已经容纳了所述体积预先计量的丸粒部分时，称重容器3向下移到测力传感器4上，在此它不与提升设备2接触。在此位置，所包含的丸粒的重量(质量)通过减去称重容器3的皮重(其已经在填充前极其精确地确定)而确定。
下列步骤如图9所示：其中，称重容器3通过提升设备2上提，收缩弹簧3直到排料锥5的杆和阻挡物3b接触为止。由此，排料锥5被向下推以打开称重容器3和释放所述丸粒部分。丸粒通过重力转移到转移漏斗6中，所述漏斗将丸粒导入作为初级包装的袋子中。
通过将称重容器3下降到进料位置来终止该检验称重循环，由此称重容器3再次关闭。
为了提高机器输出，丸粒通过两个平行的称重传感器交替地进行检验称重，所述称重传感器通过定量给料室11供料并将丸粒排放到同一袋子位置。
称重传感器通过特定的盖子保护以防止受到制品和包装机产生的空气紊乱的影响。
填充重量不当的袋子在该过程中被拒绝。
定量给料室11通过反馈循环基于平均填充重量而自动重调。