复方曲尼斯特口腔崩解片制剂及其制备方法.pdf

本发明的目的是向人们提供一种由曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇所组成的复方口腔崩解片制剂及其制备方法。为了达到本发明的目的，所采用的具体技术方案如下：复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的制剂配方按重量份由以下组份组成(1000片量)：曲尼斯特80.0g、硫酸沙丁胺醇2.4g、崩解剂5-30g、填充剂10-80g、泡腾剂5-25g、矫味剂0.5-20g、润滑剂0.3-3g。本发明方法制备的复方口腔崩解片制剂，解决了以上两种药物在治疗支气管哮喘的过程中，药理作用上各自的缺陷，使之在治疗过程中，能即刻平喘，又可维持和巩固之；而且服用方便、起效快、生物利用度高、口感好。本发明的制剂的制备方法，步骤简单，成本低。

1、  复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，包含给药的活性成分曲尼斯特(40～160mg/片)和硫酸沙丁胺醇(1.2～3.6mg/片)，其特征在于，所述的制剂配方还包括以下重量份的组份：
崩解剂                     3-30份
填充剂                     10-80份
泡腾剂                     5-25份
矫味剂                     0.5-20份
润滑剂                     0.1-3份
助流剂                     0.1-5份。

2、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的填充剂选自，包括但不限于下列，微晶纤维素或乳糖、甘露醇或其混合物。

3、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自，包括但不限于下列，羧甲基淀粉纳、低取代羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素纳或其混合物。

4、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的泡腾剂选自，包括但不限于下列，柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸或其混合物。

5、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的矫味剂选自，包括但不限于下列，阿司帕坦、甘露醇、甜菊糖、赤藓糖醇或其混合物。

6、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉或其混合物。

7、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，所述的助流剂选自，包括但不限于下列，微粉硅胶、Cab-O-sil、Arosil或水合硅铝酸钠或其混合物。

8、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂的制备方法，其特征在于，采用直接压片制备方法，将矫味剂和主药分别研细过筛、混合均匀；填充剂、泡腾剂分别过筛，分别称取依次加入到混有矫味剂的主药中混匀，再分别依次加入处方量的润滑剂和助流剂，过筛混匀，进行中间体含量检测；确定片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²，即得口腔崩解片。

9、  如权利要求1所述的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，其特征在于，采用湿法制粒压片制备方法，将主药及各辅料过筛，分别称取处方量的主药、矫味剂、崩解剂及填充剂混合，加入短链醇作为湿润剂，在湿润状态下充分混合主药与辅料；将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，干燥后过筛；所得颗粒与润滑剂、助流剂充分混合后得中间体，测定中间体含量后，根据中间体含量计算片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²。

复方曲尼斯特口腔崩解片制剂及其制备方法
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种用于治疗轻、中度支气管哮喘，慢性喘息型支气管炎的口腔崩解片及其制备方法，具体涉及复方曲尼斯特口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
曲尼斯特(Tranilast)，利喘贝。为带微黄色的白色结晶性粉末，无臭。熔点267～269℃。不溶于水，可溶于碱性水溶液。由β-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸制得，为抗变态反应药。可用于预防和治疗支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等，制剂有片剂，胶囊剂。
曲尼斯特是一种过敏介质阻滞剂，可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应，从而抑制组胺和5-羟色胺过敏性反应物质的释放。对于IgE抗体引起的大白鼠皮肤过敏反应和实验性哮喘有显著抑制作用，是一种针对过敏性疾病发生机制的病因治疗性药物。临床主要用于治疗和预防支气管哮喘和过敏性鼻炎。本品对于哮喘病有预防和治疗作用，但缺点是无即刻平喘作用，在哮喘发作期不能立即显示效果。
硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulphate)，又名舒喘灵，其化学名称为：1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，为肾上腺素受体激动药物，用于治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛，是临床上治疗哮喘的一线药物。优点：起效快，可迅速改善病人症状，解痉、平喘、祛痰。缺点：作用不持久，仅仅起到缓解病人哮喘症状的作用；较长时间应用可导致β-受体向下调节，使患者出现对β受体激动剂失敏，甚至对哮喘治疗无效的耐药现象。现在已有的剂型有片剂、控释片、气雾剂等。
将曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇组成复方制剂，解决了以上两种药物在治疗支气管哮喘的过程中，药理作用上各自的缺陷，克服两种药物起效作用的时间差，并可防止硫酸沙丁胺醇长期服用β受体向下调节与抑制白三烯(LTs)等介质的释放。使之在治疗过程中，能即刻平喘，又可维持和巩固，并减少其毒副作用。由过敏介质阻释剂与受体激动剂组成的药物，克服了以往药物治疗哮喘单一平喘或单一治疗过敏的用药方法。
片剂是一种传统的剂型，因其质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现。特别是口腔崩解片，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。
普通片剂和胶囊需要通过饮水并借助吞咽动作完成服药过程，该剂型对于一些老年人、儿童、吞咽有困难地患者依从性差，在一些特殊条件下的使用受到制约(如缺乏饮用水)。
口崩片(orally disintegrating tablet)，与普通片剂相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过黏膜吸收起效。本发明的剂型的起效时间比片剂快。该剂型尤其适合于一些老年人、儿童、吞咽有困难的患者或外出缺水条件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高、肠道残留少，副作用低的特点。
发明内容
本发明充分考虑到现有技术存在的不足，目的之一是向人们提供一种由曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇所组成的复方口腔崩解片制剂。
本发明的目的之二是提供上述制剂的制备方法。
作为本发明第一方面的复方曲尼斯特口腔崩解片制剂，包含给药的活性成分曲尼斯特和硫酸沙丁胺醇，其特征在于，所述的制剂配方还包括以下重量份的组份：
崩解剂             3-30份
填充剂     10-80份
泡腾剂     5-25份
矫味剂     0.5-20份
润滑剂     0.1-3份
助流剂     0.1-5份
所述的填充剂选自，包括但不限于下列，微晶纤维素(MCC)或乳糖、甘露醇或可用于填充剂的任何其他辅料及其混合物。
所述的崩解剂选自，包括但不限于下列，羧甲基淀粉纳(CMC-Na)、低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)或交联羧甲基纤维素纳或可用于崩解剂的任何其他辅料及其混合物。
所述的泡腾剂选自，包括但不限于下列，柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸或可用于崩解剂的任何其他辅料及其混合物。
所述的矫味剂选自，包括但不限于下列，阿司帕坦、甘露醇、甜菊糖、赤藓糖醇等天然或人工甜味剂或可用于矫味剂的任何其他辅料及其混合物。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、滑石粉或可用于润滑剂的任何其他辅料及其混合物。
所述的助流剂选自，包括但不限于下列，微粉硅胶、Cab-O-sil、Arosil或水合硅铝酸钠或可用于助流剂的任何其他辅料及其混合物。
作为本发明第二方面的复方曲尼斯特口崩片的直接压片制备方法：是将矫味剂和主药分别研细过筛、混合均匀；填充剂、泡腾剂分别过筛，分别称取依次加入到混有矫味剂的主药中混匀，再分别依次加入处方量的润滑剂和助流剂，过筛混匀，进行中间体含量检测；确定片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²，即得口腔崩解片。
本发明复方曲尼斯特口崩片的湿法制粒压片制备方法：将主药及各辅料过筛，分别称取处方量的主药、矫味剂、崩解剂及填充剂混合，加入适量短链醇作为湿润剂，在湿润状态下充分混合主药与辅料；将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，干燥后过筛；所得颗粒与润滑剂、助流剂充分混合后得中间体，测定中间体含量后，根据中间体含量计算片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²。
本发明的复方口腔崩解片制剂，解决了以上两种药物在治疗支气管哮喘的过程中，药理作用上各自的缺陷，使之在治疗过程中，能即刻平喘，又可维持和巩固之；而且服用方便、起效快、生物利用度高、口感好。服用时，将复方口腔崩解片置于舌上，遇唾液迅速崩解后，借吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过黏膜吸收起效。该剂型尤其适合于一些老年人、儿童、吞咽有困难的患者或外出缺水条件下的病人服用，且具有起效快、生物利用度高、肠道残留少，副作用低的特点。
本发明的制剂的制备方法，步骤简单，成本低。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实例1
曲尼斯特             80g
硫酸沙丁胺醇         2.4g
低取代羟丙纤维素     10g
微晶纤维素           20g
乳糖                 60g
硬脂酸镁             0.3g
微粉硅胶             3.2g
碳酸钠               20g
甜菊糖               10g
该制剂使用直接压片工艺，具体制备工艺如下所述：将甜菊糖、主药分别粉碎过80目筛，甜菊糖和主要混合均匀；微晶纤维素、乳糖、碳酸钠、低取代羟丙甲基纤维素分别过80目筛，按处方量分别称取依次加入混有甜菊糖的主药中混匀，再分别加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，过筛混匀，进行中间休含量检测。确定片重后压片，即得口腔崩解片。最终得片剂硬度为平均2.5kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为44秒。
实例2：
曲尼斯特             80g
硫酸沙丁胺醇         2.4g
羧甲基淀粉纳         10g
微晶纤维素           10g
甘露醇               60g
微粉硅胶             0.3g
滑石粉               3.2g
柠檬酸               25g
阿司巴坦             10g
该制剂使用湿法制粒压片工艺，主药及各辅料过80目筛，分别称取处方量的主药、阿司巴坦、柠檬酸、羧甲基淀粉纳及微晶纤维素、甘露醇混合，加入适量乙醇作为湿润剂，在湿润状态下充分混合主药与辅料。将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，干燥后过筛。所得颗粒与润滑剂、助流剂充分混合后得中间体，测定中间体含量后，根据中间体含量计算片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²。最后所得片剂平均硬度为3.8kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为82秒。
实例3：
曲尼斯特                80g
硫酸沙丁胺醇            2.4g
交联羧甲基纤维素钠      15g
微晶纤维素              25g
蔗糖                    35g
硬脂酸镁                0.3g
滑石粉                  3.2g
枸橼酸                  15g
甜菊糖                  10g
该制剂使用湿法制粒压片工艺，主药及各辅料过80目筛，分别称取处方量的主药、甜菊糖、枸橼酸、交联羧甲基纤维素钠及微晶纤维素、乳糖混合，加入适量乙醇作为湿润剂，在湿润状态下充分混合主药与辅料。将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，干燥后过筛。所得颗粒与润滑剂、助流剂充分混合后得中间体，测定中间体含量后，根据中间体含量计算片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²。最后所得片剂平均硬度为3.9kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为57秒。
实例4：
曲尼斯特                   80g
硫酸沙丁胺醇               2.4g
交联聚乙烯吡咯烷酮         25g
微晶纤维素                 10g
甘露醇                     40g
硬脂酸镁                   0.3g
滑石粉                     3.2g
柠檬酸                     10g
甜菊糖                     5g
该制剂使用直接压片工艺，具体制备工艺如下所述：将甜菊糖、主药分别粉碎过80目筛，甜菊糖和主要混合均匀；微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、交联聚乙烯吡咯烷酮分别过80目筛，按处方量分别称取依次加入混有甜菊糖的主药中混匀，再分别加入处方量的硬脂酸镁、滑石粉，过筛混匀，进行中间休含量检测。确定片重后压片，即得口腔这崩片。最终得片剂平均硬度为4.2kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为36秒。
实例5：
曲尼斯特         80g
硫酸沙丁胺醇     2.4g
羧甲基淀粉纳     10g
预胶化淀粉       10g
甘露醇           60g
微粉硅胶    0.3g
滑石粉      3.2g
柠檬酸      25g
甜菊糖      5g
该制剂使用湿法制粒压片工艺，主药及各辅料过80目筛，分别称取处方量的主药、甜菊糖、柠檬酸、羧甲基淀粉纳及预胶化淀粉、甘露醇混合，加入适量乙醇作为湿润剂，在湿润状态下充分混合主药与辅料。将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，干燥后过筛。所得颗粒与润滑剂、助流剂充分混合后得中间体，测定中间体含量后，根据中间体含量计算片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²。最后所得片剂平均硬度为4.2kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为46秒。
实例6：
曲尼斯特            160g
硫酸沙丁胺醇        3.6g
交联羧甲基纤维素钠  10g
微晶纤维素          20g
蔗糖                50g
硬脂酸镁            0.3g
滑石粉              3.2g
柠檬酸              25g
甜菊糖              5g
该制剂使用湿法制粒压片工艺，主药及各辅料过80目筛，分别称取处方量的主药、甜菊糖、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠及微晶纤维素、蔗糖混合，加入适量乙醇作为湿润剂，在湿润状态下充分混合主药与辅料。将上述湿润的物料于鼓风干燥箱中充分干燥，干燥后过筛。所得颗粒与润滑剂、助流剂充分混合后得中间体，测定中间体含量后，根据中间体含量计算片重后压片，控制片剂的硬度在2～5kg/cm²。最后所得片剂平均硬度为3.2kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为51秒。
实例7：
曲尼斯特              40g
硫酸沙丁胺醇          1.2g
低取代羟丙纤维素      25g
微晶纤维素            20g
乳糖                  30g
硬脂酸镁              0.3g
微粉硅胶              3.2g
NaHCO₃                10g
阿司巴坦              5g
该制剂使用直接压片工艺，具体制备工艺如下所述：将阿司巴坦、主药分别粉碎过80目筛，阿司巴坦和主药混合均匀；微晶纤维素、乳糖、NaHCO₃、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，按处方量分别称取依次加入混有阿司巴坦的主药中混匀，再分别加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，过筛混匀，进行中间休含量检测。确定片重后压片，即得口腔崩解片。最终得片剂平均硬度为3.9kg/cm²，按照药典二部附录所示崩解时限测定法不加振摇测定崩解时限为56秒。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。