发明内容
为此，本发明提供一种在0～60℃的温度下及0％～100％的相对湿度下拉伸强度高于10MPa、弹性模量高于400MPa、断裂伸长率高于30％的聚氨酯或聚氨酯/脲组合物。
优选所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物在0～60℃的温度下及0％～100％的相对湿度下的断裂伸长率高于75％。
更优选所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物在0～60℃的温度下及0％～100％的相对湿度下的断裂伸长率高于150％。
在一个优选的实施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物包含至少两种具有不同玻璃化转变温度(Tg)的聚氨酯和/或聚氨酯/脲。这优选通过使用二异氰酸酯的组合达到。该聚氨酯或聚氨酯/脲组合物可原位形成或作为替代方案通过共混所述至少两种聚氨酯或聚氨酯/脲形成，这样可获得具有该实施方案的力学性质的聚氨酯或聚氨酯/脲。
在本发明的另一优选的实施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物得自至少两种二异氰酸酯，其中所述二异氰酸酯中至少之一以不对称构型含异氰酸酯部分。
在本发明的这一实施方案的一个特别优选的形式中，所述二异氰酸酯中至少之一以对称构型含异氰酸酯部分而所述二异氰酸酯中至少之一以不对称构型含异氰酸酯部分。
术语“对称”指关于二异氰酸酯结构内的两个异氰酸酯官能团的结构对称性。在这样的化合物中存在对称线或对称面并因此具有在聚氨酯或聚氨酯/脲中形成有序的或结晶的硬链段的潜力。
在本发明的另一优选的实施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物得自至少一种含与环状结构相连的异氰酸酯部分的二异氰酸酯。
在本发明的这一实施方案的一个特别优选的形式中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物得自至少一种含与直链结构相连的异氰酸酯部分的二异氰酸酯。
在本发明的任何实施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物优选包含两种或更多种二异氰酸酯、一种或更多种多元醇、以及一种或更多种扩链剂的混合物。
所述扩链剂中至少之一可为含可水解官能团的扩链剂。
根据本发明的组合物优选是生物可相容的，更优选是生物可降解的。
已发现，根据本发明的组合物特别适用于需要高模量、高强度和高伸长率的应用中，例如需要高承载能力的应用如医用装置中。
还已发现，根据本发明的组合物在生理条件(37℃，体内)下保持高模量、高强度和高伸长率的性质，从而具有用于这类生物医学应用中的优势。例如，在提供用作血管支架的植入物时，根据本发明的组合物在足以允许组织生长和修复进行的时间段内保持材料性质。此外，在提供身体需求应用中的植入物如椎间融合器时，所述组合物保持力学强度并还提供柔性以使脆断最小化。
根据本发明的组合物还是生物可降解的，使得在生理条件下在一段时间后所述组合物降解成生物可相容的降解产物。
优选根据本发明的组合物在0～60℃的温度下及0％～100％的相对湿度下的拉伸强度在10～100MPa范围内、弹性模量在400MPa～3000MPa范围内、断裂伸长率在30～400％范围内。更优选所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物在0～60℃的温度下及0％～100％的相对湿度下的断裂伸长率在75％～400％范围内。最优选所述聚氨酯或聚氨酯/脲组合物在0～60℃的温度下及0％～100％的相对湿度下的断裂伸长率在150％到400％之间。
还优选所述组合物在生理环境(37℃，体内)中初始性质保持一周或更长的时间。
在本发明的另一方面，提供任一种根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲组合物在优选生物可降解的生物医学血管支架中的用途。生物活性剂如抗栓剂、抗炎剂或抗增殖剂可引入作为支架上的包衣或与聚合物共混。生物剂的实例包括紫杉醇、雷帕霉素和肝素。
在本发明的再一方面，提供任一种根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲组合物在优选生物可降解的矫形植入物中的用途。实例包括椎间融合器、骨折固定件包括固定板、螺钉、销钉或棒(rod)。
在本发明的又一方面，提供任一种根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲组合物在药物传递包衣中的用途。
在本发明的再一方面，提供任一种根据本发明的聚氨酯和聚氨酯/脲组合物在需要组织修复或工程这种治疗的患者中的组织修复或工程中的用途，所述使用包括在所述患者中插入通过快速成型技术如但不限于熔融沉积成型制备的根据本发明的生物可相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲支架。所述聚氨酯或聚氨酯/脲可优选包含生物添加剂如细胞、祖细胞、生长因子或其他适宜的材料或其他添加剂如用于药物传递中的药物以辅助例如受损骨或软骨的修复。使用的生物添加剂可优选包括成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、纤维蛋白、胶原蛋白、转谷氨酰胺酶体系等。
本发明还提供根据本发明的生物可相容、生物可降解的聚氨酯和聚氨酯/脲组合物作为组织工程支架以辅助组织工程应用如作为骨和软骨修复中的支架的用途。
还提供一种由任一种根据本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲组合物形成的制品，所述制品为医用装置、骨固定装置、支架(stent)、椎间融合器、医用植入物或支架(scaffold)。
通过下面对本发明的多个方面的详细描述，本发明的其他实施方案将变得明了。
在整个说明书中，术语“包含”或“包括”或其语法变型应理解为指存在所述特征、整体(integer)、步骤或组分但不排除存在或添加一个或更多个未明确提及的其他特征、整体、步骤、组分或其组合。
具体实施方式
适于制备本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲组合物的异氰酸酯为选自对称和不对称二异氰酸酯的那些。
适于制备本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲组合物的对称二异氰酸酯为选自未取代的直链或环状脂族二异氰酸酯、取代或未取代的芳族二异氰酸酯和受阻二异氰酸酯的那些。对称二异氰酸酯的实例包括：
1.1，6-六亚甲基二异氰酸酯
2.反式-环己烷二异氰酸酯
3.1，4-丁烷二异氰酸酯
4.1，2-乙烷二异氰酸酯
5.1，3-丙烷二异氰酸酯
6.对-四甲基二甲苯二异氰酸酯
7.4，4’-亚甲基二苯基二异氰酸酯
8.1，4-萘二异氰酸酯
9.对-亚苯基二异氰酸酯
10.4，4’-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)
11.间-四甲基二甲苯二异氰酸酯
12.顺式-环己烷二异氰酸酯
相应的异硫氰酸酯也是适合的对称二异氰酸酯，实例包括1，4-丁烷二异硫氰酸酯和1，6-己烷二异硫氰酸酯。
适于制备本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲组合物的不对称二异氰酸酯为选自取代的直链或环状脂族二异氰酸酯、取代或未取代的芳族二异氰酸酯和受阻二异氰酸酯的那些。所述二异氰酸酯对于结构内的两个异氰酸酯官能团不具有结构对称性，并因此在聚氨酯/脲中通常形成无定形或有序度较低的硬链段结构。不对称二异氰酸酯的实例包括：
1.异氟尔酮二异氰酸酯
2.甲苯二异氰酸酯
3.赖氨酸乙酯二异氰酸酯
4.赖氨酸甲酯二异氰酸酯
5.2，4，4-三甲基1，6-己烷二异氰酸酯
还适于制备本发明的聚氨酯或聚氨酯/脲组合物的异氰酸酯为其中异氰酸酯部分与环状结构相连的那些。这样的异氰酸酯可以是对称的或不对称的。
已发现环状和直链二异氰酸酯的组合产生具有特别合乎需要性质的聚氨酯和聚氨酯/脲组合物。例如反式-环己烷二异氰酸酯(对称的)或异氟尔酮二异氰酸酯(不对称的)生成玻璃化转变温度高的聚氨酯或聚氨酯/脲，而1，6-六亚甲基二异氰酸酯(对称的)产生玻璃化转变温度低的聚氨酯或聚氨酯/脲。使用上面提到的二异氰酸酯或其他适合的二异氰酸酯，通过共混、或通过原位生成玻璃化转变温度高和低的聚氨酯或聚氨酯/脲，产生具有所需力学性质的组合物。
在本说明书通篇中，术语“多元醇”应理解为指具有能够与异氰酸酯基团反应形成氨酯基团的至少两个或更多个羟基官能团的分子。多元醇的实例包括但不限于二元醇、三元醇和多元醇如大分子二元醇。多元醇可为羟基酸、羟基酸与二元醇引发剂、或二羧酸与二元醇的缩合反应产物。多元醇可由例如羟基、硫醇基或羧酸基团封端。
多元醇的结构优选：
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其中h和/或k可等于0或与j一样为整数，R4和R8独立地选自氢、羟基烷基、氨基烷基(伯和仲)和羧基烷基，R6、R5和R7不能为氢但可独立地为直链或支链烷基、烯基、氨基烷基、烷氧基或芳基。R5和R7可相同或不同并在多元醇结构中交替地、无规地或成嵌段地分布。
多元醇的分子量优选为350～3000，更优选350～1500。
例如，多元醇可由羟基酸如乙醇酸和1，4-丁二醇制备：
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其中R5和R7为-CH2-，R6为-CH2-CH2-，R4和R8为H，j＝1，h+k＝5.4，多元醇的平均分子量为438.34。
类似地，通过使ε-己内酯、乳酸和乙二醇反应可制备含由一个以上羟基酸得到的链段的多元醇。如下结构示意了平均分子量为620.68的共聚物多元醇：
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其中R5和R7分别为(CH-CH3)和(CH2)5，但在多元醇结构内无规地分布。R6为-CH2-CH2-，R4和R8为H，j＝1，h+k＝6。
得自二羧酸如琥珀酸与1，4-丁二醇缩合物的多元醇也适用于制备根据本发明的聚氨酯和聚氨酯脲。
可作为软链段的其他多元醇的实例包括聚-(4-羟基丁酸酯)二醇(P4HB二醇)、聚-(3-羟基丁酸酯)二醇(P3HB二醇)、聚丙二醇及其任何共聚物，包括PLGA二醇、P(LA/CL)二醇和P(3HB/4HB)二醇。
聚醚多元醇如聚(四氢呋喃)、聚碳酸酯多元醇如聚(六亚甲基碳酸酯)二醇也可用作形成软链段的多元醇。
在本说明书通篇中，术语“扩链剂”应理解为指具有两个或更多个对异氰酸酯呈活性的官能团且分子量低于350的低分子量化合物。活性官能团的实例包括羟基(OH)、氨基(NH2)、羧基(COOH)和硫醇基(SH)。常规扩链剂优选双官能团的并可为二醇、二硫醇、二胺、氨基酸、羟基胺、羟基酸或二羧酸。二醇的实例包括乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇。二胺和氨基酸的实例包括1，4-丁二胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，6-己二胺、异氟尔酮二胺、甘氨酸。羟基胺的实例包括乙醇胺、2-丁基氨基乙醇、丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-烷基二乙醇胺，二硫醇的实例包括例如烷基二硫醇如乙二硫醇或丙二硫醇。扩链剂还可包括三官能团的氨基酸如赖氨酸。
扩链剂还包括具有可降解或可水解的主链的功能单体。这样的扩链剂可用来向聚氨酯或聚氨酯/脲结构中引入易于降解的硬链段。引入这样的扩链剂可制备出降解产物较少的易于降解的聚氨酯。例如，基于赖氨酸乙酯二异氰酸酯、基于乙醇酸的多元醇以及基于乙醇酸和乙二醇的扩链剂的聚氨酯降解为乙醇酸、赖氨酸、乙二醇、二氧化碳和乙醇。
本发明的可降解扩链剂在骨架中具有一个或更多个可水解的(可降解的)官能团。术语“可水解的(可降解的)官能团”指可为扩链剂的一部分的任何分子部分，并优选在由所述扩链剂形成的生物可相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯脲在体内降解时是生物可相容且生物可吸收的。
本发明的可降解扩链剂基于在骨架中可选地含一个或更多个可自由基聚合官能团的α-羟基酸或二羧酸的酯二醇。当这些扩链剂单独地或与常规扩链剂组合地使用来形成聚氨酯或聚氨酯脲时，该聚氨酯比基于常规扩链剂的那些以更快的速率降解。此外，这样的聚氨酯或聚氨酯脲降解为低分子量化合物，这是因为由本发明扩链剂形成的硬链段以与软链段相当的速率降解，从而使降解产物中的低聚硬链段物处于最低水平。基于二羧酸的酯二醇的扩链剂在扩链剂骨架内具有两个可水解的(可降解的)官能团以促进硬链段结构甚至更快的分解。骨架中可自由基聚合的官能团的存在还促进硬链段的交联。基于这些扩链剂的聚氨酯或聚氨酯脲可被加工并随后交联形成具有改进的力学性质的网络结构。
优选的可降解扩链剂具有下面所示的式(Ia)和(Ib)：
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其中R1、R2和R3独立地选自可选取代的C1-20亚烷基和可选取代的C2-C20亚烯基，所述亚烷基和亚烯基均可可选地被可选取代的芳基或可选取代的杂环基、优选可选取代的C1-6亚烷基或可选取代的C2-6亚烯基所中断。
式(Ia)化合物的代表性实例有如下：
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羟基-乙酸3-羟基-丙酯(GA-1，3-PD)
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6-羟基-己酸2-羟基乙酯(CL-EG)
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6-羟基-己酸4-羟基丁酯(CL-BDO)
式(Ib)的化合物的代表性实例有如下：
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乙二醇琥珀酸二酯二醇(EG-Suc-EG)
(琥珀酸双-(2-羟基-乙基)酯)
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乙二醇富马酸二酯二醇(EG-Fum-EG)
(反式-2-丁烯二酸双-(2-羟基-乙基)酯)
根据本发明的一种优选组合物由多元醇、扩链剂和至少两种二异氰酸酯制备。
更优选所述至少两种二异氰酸酯是不同的。最优选所述二异氰酸酯中至少之一以对称构型含异氰酸酯部分且所述二异氰酸酯中至少之一以不对称构型含异氰酸酯部分。作为替代方案，所述二异氰酸酯中至少之一含与环状结构相连的异氰酸酯部分。在此替代实施方案中，优选所述二异氰酸酯中至少之一含与直链结构相连的异氰酸酯部分。
根据本发明的得自扩链剂和二异氰酸酯混合物的“硬链段”是赋予共聚物机械强度的链段。
当硬链段占100％重量时，扩链剂具有扩链剂和多元醇的双重功能。
聚氨酯和聚氨酯/脲组合物可用本体聚合和溶液聚合程序制备。本体聚合是优选的选择，可使用一步、两步或反应挤出法来合成聚合物。在一步法中，所有成分被混合在一锅中，充分混合形成均匀的混合物并随后固化以完成聚合过程。在两步法中，多元醇和/或部分扩链剂与二异氰酸酯混合物混合，在第二步中加入余下的扩链剂，充分混合并固化以完成聚合。
聚氨酯和聚氨酯/脲组合物可使用不同二异氰酸酯的混合物例如对称和不对称的二异氰酸酯的混合物或环状和直链二异氰酸酯的混合物来制备。二异氰酸酯可预先混合并一起加到多元醇中。作为替代方案，可先向多元醇中加入对称二异氰酸酯，然后加入不对称二异氰酸酯，或反之亦然。类似的变化方案可使用于使用环状和直链二异氰酸酯。制备方法中的这些变化可提供对“硬链段”的性质和形态的控制。
硬链段可占聚氨酯/聚氨酯/脲的40～100％重量。更优选硬链段占60～100％重量。多元醇和扩链剂可为相同的化合物，这对应于其中硬链段对应于聚氨酯/聚氨酯/脲的100％重量的实施方案。还已发现，必须有适度高比例的硬链段以便材料具有适当的性质来满足预期应用的性质要求。
聚氨酯和聚氨酯/脲组合物可通过共混使用不同的二异氰酸酯制得的聚氨酯和聚氨酯/脲的混合物来制备。因此，分别使用例如不对称和对称的二异氰酸酯制备的组合物可经共挤出以提供根据本发明的组合物。类似地，可分别用环状和直链二异氰酸酯制备聚氨酯或聚氨酯/脲，再通过共混制备本发明的组合物。
可选地可引入一种催化剂、或两种或更多种催化剂的组合以加快聚合反应。优选的催化剂包括辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡)、二月桂酸二丁基锡、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和三乙胺。可使用的其他催化剂包括钛酸四正丁酯、乙酰丙酮钛、三乙醇胺钛酸酯、乙酰乙酸乙酯钛、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯、钛-乳酸螯合物和可从DuPont以TYZOR系列获得的其他催化剂。
可对所述聚氨酯和聚氨酯/脲组合物灭菌而不对其物理和化学性质带来风险，优选使用γ辐射以确保无菌。可使用其他常见灭菌方法如环氧乙烷处理来对所述聚合物或由所述聚合物制得的植入物或其他制品灭菌。
所述聚氨酯可用已知的技术如挤出、注塑和压塑容易地加工。
所述聚氨酯可溶于一系列常见有机溶剂，包括THF、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。因此，所述聚合物可用来制备医用植入物上的包衣。例如，所述聚合物可用作支架上的药物传递包衣。
所述聚氨酯也可通过引入不透射线的物质如硫酸钡、碳酸钡或含卤化合物或填料如磷酸三钙和羟基磷灰石而制成不透射线的。这些化合物可在聚合物合成时或加工如挤出过程中引入聚氨酯中。也可在制造的植入物的不同位置处引入不透射线的标记物如金以使植入物不透射线。
优选根据本发明制备的固化支架在0～60℃的温度下和0％～100％的相对湿度下试验时的拉伸强度在10～100MPa范围内、弹性模量在400MPa～3000MPa范围内、断裂伸长率在30～400％范围内。还优选所述支架在生理环境(37℃，体内)下其初始物理性质保持一周或更长时间。更优选固化的支架在0～60℃的温度下和0％～100％的相对湿度下的断裂伸长率在75％～400％范围内。最优选固化的支架在0～60℃的温度下和0％～100％的相对湿度下的断裂伸长率在150％～400％之间。
在根据本发明的一种组合物中，多元醇为分子量1033.1的乳酸-乙醇酸共聚多元醇，扩链剂为1，4-丁二醇，异氰酸酯为1，6-六亚甲基二异氰酸酯和异氟尔酮二异氰酸酯的混合物。
在根据本发明的另一组合物中，多元醇为分子量1027.33的聚-DL-乳酸，扩链剂为1，4-丁二醇，异氰酸酯为1，6-六亚甲基二异氰酸酯和异氟尔酮二异氰酸酯的混合物。
下面的实施例意在说明本发明的范围和使其能重现和比较，而非意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
本实施例说明使用IPDI和HDI的80/20(摩尔比)的混合物制备硬链段重量百分数为60、70、80、90和100％的聚氨酯系列。软链段为分子量1033.1的LLA-GA(摩尔比90∶10)多元醇，扩链剂为1，4-丁二醇(BDO)。
步骤1：乳酸-乙醇酸共聚多元醇(LLA-GA)的制备
材料
乙醇酸(GA)、L-乳酸(LLA)和1，4-丁二醇(BDO)按收到的原样使用。乳酸-乙醇酸共聚多元醇按如下程序制备。
方法
向3L的五颈圆底烧瓶中称取乙醇酸(142.17g，70％的水溶液)、L-乳酸(1205.6g，88％的水溶液)和BDO(75.10g)。烧瓶装配有冷凝器、氮气入口、温度计、磁力搅拌珠，并将该装置置于油浴中。油浴逐渐加热至190℃。72h后停止反应。
分别按方法ASTM D1980-87和ASTM E1899-02测定该多元醇的酸值和羟值。基于羟值(106.09)，该多元醇的分子量为1033.1，酸值为2.516。
步骤2：具有不同硬链段百分数的聚氨酯系列的制备
材料
BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70℃干燥以将水分含量减至低于200ppm。HDI、IPDI和辛酸亚锡按收到的原样使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033.1)在用于聚合之前在真空(0.01托)下干燥直至水分含量低于200ppm。
方法
下面的程序说明通过一步法制备具有80％硬链段的聚氨酯。
向玻璃烧杯中准确称取多元醇(10.0000g)和BDO(11.3409g)。用铝箔盖住烧杯并置于70℃的干燥氮气烘箱中。向经湿修正的(wet-tared)聚丙烯烧杯中称取IPDI(24.1001g)和HDI(4.5590g)，用箔盖住并置于70℃的干燥氮气烘箱中。一旦烧杯达到温度即向多元醇和BDO混合物中加入异氰酸酯混合物并手动搅拌直至混合物变均匀。搅拌下加入辛酸亚锡(总质量的0.05％)。反应放热完全后将粘稠的反应混合物倒到聚四氟乙烯托盘上并在氮气氛下于80℃烘箱中放置过夜。
用表1中所示的试剂量按类似程序制备具有60、70、90和100％的硬链段的聚氨酯。
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将聚合物压塑成100微米厚的片体以制备拉伸试验的试样。压塑用Wabash熔融压机(Wabash Melt Press)在190℃下进行。将聚合物片置于0.1mm厚黄铜模板内的熔融钻石(diamond-fusion)玻璃板之间，并在190℃下施加高达8吨压力以形成膜。冷却后从模具上取下膜，将其切割成5mm×45mm的矩形试条并在氮气下于80℃退火过夜。进行拉伸试验前将试样于37℃下在水中调节24小时。
拉伸试验按ASTM D638用装配有Merlin 2002软件的5568型Instron Universal Testing System进行。标距(十字头距离)为25mm，应变速率为12.5mm/min。除非另有指出，所有力学性质均用于37℃下预浸泡24小时的试样在37℃的环境室中进行测试。
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实施例2
本实施例说明改变HDI和IPDI的摩尔比而保持硬链段重量百分数恒定为60％来制备聚氨酯。软链段多元醇为P(LLA:GA)∶90∶10(MW 1033.1)，扩链剂为BDO。
材料
BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70℃干燥以将水分含量减至低于200ppm。HDI、IPDI和辛酸亚锡按收到的原样使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033.1，按实施例1中所述方法制得)在用于聚合之前在真空(0.01托)下于90℃干燥4小时。
方法
用表3中所示试剂制备四种聚氨酯。用下面的程序制备样品2-1，用类似程序制备系列中的其他样品，不同的是如表3中所示，所用试剂的量不同。
聚合方法与实施例1相同，但用表3中所示的量。
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试样制备和拉伸试验使用实施例1中所述程序进行。
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来自实施例2的材料2-2用实施例1中所述的方法压塑并在环境温度和干燥条件下测试。聚合物的UTS为53.2±1.8MPa，弹性模量为2261±104MPa，断裂伸长率为160±98％。
实施例3
本实施例说明实施例1中所述样品编号为1-3的聚氨酯样品(一批产量1kg)的两步聚合以评价加工性能。
材料
BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70℃干燥。HDI、IPDI和辛酸亚锡按收到的原样使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033.1)在用于聚合之前在真空(0.01托)下干燥至水分含量低于200ppm。
方法
向2L玻璃烧杯中准确称取多元醇(200.0g)和BDO(90.72g，所需的40％)。用铝箔盖住烧杯顶部并将其置于70℃的烘箱中。向单独的经湿修正的玻璃烧杯中称取IPDI(482.0g)和HDI(91.18g)并加热至70℃。向多元醇和BDO混合物中加入异氰酸酯混合物并手动搅拌直至混合物变均匀。不断搅拌下向其中加入辛酸亚锡(总混合物的0.05wt％)催化剂并用热电偶监测反应混合物的温度。由于反应放热，故温度升高。使反应混合物在氮气下冷却至80℃，加入剩余的BDO(136.08g)并搅拌形成均匀混合物。反应放热完全后将粘稠的聚合物溶液倒到聚四氟乙烯托盘上并在氮气氛下于80℃烘箱中放置过夜。
通过凝胶渗透色谱测得聚合物的分子量(Mn)和多分散度分别为111780和2.05。
使固化的聚合物成粒，在80℃的氮气循环烘箱中干燥过夜并挤出为粒料。
通过差示扫描量热法(DSC)分析聚合物样品，DSC曲线在附图中示出。玻璃化转变温度的起点和中点分别为70℃和75℃。
实施例4
本实施例说明引入可降解扩链剂制得的聚合物。
材料
BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70℃干燥。HDI、IPDI和辛酸亚锡按收到的原样使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033.1)在用于聚合之前在真空(0.01托)下于90℃干燥4小时。可降解扩链剂乳酸-乙二醇酯二醇(LA-EG)使用如下程序制备。
方法
将L-乳酸(56.7g)置于装配有氮气入口、冷凝器和磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中。将烧瓶置于油浴中并加热至220℃保持5小时以蒸出冷凝水。从烧瓶收集呈白色固体的所得产物聚乳酸。将聚(乳酸)(43g)和乙二醇(283.6g)在1L圆底烧瓶中于200℃加热17小时。通过用Kugelrohr装置于50℃和真空(0.01～0.0001托)下蒸馏反应产物纯化LA-EG酯二醇。收集LA-EG馏分并重蒸馏以进一步纯化。经纯化的LA-EG为澄清液体，反应收率为53％。
聚氨酯合成：向玻璃烧杯中称取PLLA:GA多元醇(9.8430g，MW 1067.6，按实施例1中的方法制备)，并向其中加入BDO(5.3066g)和LA-EG(7.8981g)可降解扩链剂。用铝箔盖上烧杯并升温至70℃。向单独经湿修正的聚丙烯烧杯中称取IPDI(20.3523g)和HDI(6.6000g)并升温至70℃。向多元醇混合物中加入异氰酸酯混合物并用刮勺搅拌直至混合物变均匀。向混合物中加入辛酸亚锡(0.0253，总量的0.05wt％)并剧烈搅拌，当溶液粘度增大时，将其倒到聚四氟乙烯托盘上并在80℃和氮气下固化以完成聚合。
经GPC分析得到数均分子量和多分散度分别为54120和1.96。
使用实施例1中所述的程序测定聚合物的力学性质。聚合物的UTS为34.4±9.4MPa，弹性模量为1314±353MPa，屈服应力为15.7±5.7MPa，断裂伸长率为223±50％。
实施例5
材料
DL-乳酸(DLLA)和丁二醇(BDO)按收到的原样使用。将多元醇(DLLA，MW 1027.33)在真空(0.1托)下于80℃干燥直至水分含量低于200ppm。聚DLLA多元醇按如下程序制备。
方法
向5L的五颈圆底烧瓶中称取DL-乳酸(3854g，90％的水溶液)和BDO(225.3g)。烧瓶装配有顶置式搅拌器、冷凝器、氮气入口和温度计并将该装置置于油浴中。将搅拌器速度设置为150±5rpm并将油浴逐渐加热至180℃。用铝箔盖住油表面上方的烧瓶部分以减少热损失和保持恒定的水蒸发速率。搅拌约30分钟后，反应混合物变得澄清、均匀。保持加热和搅拌并在反应48小时后监测酸值。当反应混合物的酸值达到4.095时，停止反应并使产物冷却至环境温度。
分别按ASTM方法ASTM D1980-87和ASTM E1899-02测定该多元醇的酸值和羟值。基于羟值(105.3)，该多元醇的分子量为1027.33，酸值为4.095。
材料
BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70℃干燥。HDI、IPDI和辛酸亚锡按收到的原样使用。多元醇(PDLLA 1027.33)在用于聚合之前在真空(0.01托)下于80℃干燥直至水分含量低于200ppm。
方法
向150mL Bomex玻璃烧杯中准确称取多元醇(9.8866g)和BDO(11.2090g)。用铝箔盖住烧杯并在70℃的烘箱中放置15～30分钟。向单独经湿修正的玻璃耐热烧杯中称取IPDI(24.3064g)和HDI(4.5980g)，盖上铝箔并加热至70℃保持10～15分钟。首先充分搅拌和混合多元醇和BDO混合物。然后向多元醇/BDO混合物中加入异氰酸酯混合物并手动搅拌直至混合物变均匀。在不断搅拌的同时向其中加入辛酸亚锡(总混合物的0.05wt％)催化剂直至混合物变得非常粘稠且热。将该粘稠的聚合物溶液倒到聚四氟乙烯托盘上并在氮气下于100℃烘箱中放置过夜。
使用实施例1中所述的程序在37℃下测定聚合物的力学性质。聚合物的UTS为39.8±8.0MPa，弹性模量为1501±21MPa，屈服应力为17.9±2.4MPa，断裂伸长率为212±154％。
实施例6
本实施例说明聚氨酯在加速试验条件下的降解。
材料和方法
本研究中使用聚氨酯1-3、1-5(实施例1中制得)及实施例4和5中制得的聚氨酯。
将全部四种聚氨酯均压塑成100微米厚的片体以制备本研究的试样。压塑用Wabash熔融压机在190℃下进行。将聚合物片置于0.1mm厚黄铜模板内的熔融钻石(diamond-fusion)玻璃板之间并在190℃下施加高达8吨压力以形成膜。冷却后从模具上取下膜，将其切割成5mm×45mm的矩形试条并在氮气下于80℃退火过夜。
每种聚合物取三个试条放在单独的玻璃小瓶中并加入PBS缓冲溶液(pH 7.4±0.2)以完全盖住试条。将封盖的小瓶置于70℃的培养箱中。两周后从培养箱中取出样品，使其冷却至室温并在去离子水中调节2-3天以完全除去来自缓冲溶液的任何盐。经洗涤的试条于40℃干燥4-5天并准确称量以确定质量损失。表5示出了在该加速降解试验条件下的质量损失数据。
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实施例7
本实验中使用实施例3中制备的聚氨酯。试样按实施例1中所述的程序制备。本实施例说明当在高于正常体温的温度下试验时所述聚氨酯也具有高模量和高伸长率。
聚合物的力学性质用实施例1中所述的程序测定；但试验温度为37℃和40℃。聚合物性质和试验条件在表6中示出。
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实施例8
材料
BDO在真空(0.1托)下于70℃干燥，多元醇(LLA-GA 1033.1)按实施例1制备并在使用前于真空下脱气，IPDI和辛酸亚锡按收到的原样使用。
方法
向玻璃烧杯中准确称取BDO和多元醇。用铝箔盖住烧杯并将其置于70℃的干燥氮气烘箱中。向经湿修正的玻璃烧杯中称取IPDI，使用箔盖住并置于70℃的干燥氮气烘箱中。一旦烧杯达到温度即向BDO/多元醇中加入IPDI并手动搅拌直至混合物变均匀。搅拌下加入辛酸亚锡(总量的0.05％)。反应放热完全后将粘稠的反应混合物倒到聚四氟乙烯托盘上并在氮气氛下于80℃烘箱中放置过夜。使用表7中示出的详细配方制备一组四种聚氨酯。
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将聚合物熔融压制成100μm的膜，切成条(5mm×50mm)，然后通过首先加热热风枪、随后用手拉伸至初始长度的约100％而取向。量取40mm长的各个经拉伸的聚合物并将其在37℃的蒸馏水中放置20小时。20小时后再测定试条以估算收缩百分数。
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实施例9
本实施例说明两种聚氨酯的制备和随后的加速降解。聚合物的组成如下：
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材料
BDO(Aldrich)在真空(0.1托)下于70℃干燥，IPDI(Aldrich)和辛酸亚锡(Aldrich)按收到的原样使用。LA-EG按实施例4制备并在真空(0.1托)下于50℃干燥。
方法
向玻璃烧杯中准确称取扩链剂。用铝箔盖住烧杯并置于70℃的干燥氮气烘箱中。向经湿修正的玻璃烧杯中称取IPDI，用箔盖住并置于70℃的干燥氮气烘箱中。一旦烧杯达到温度即向扩链剂中加入IPDI并手动搅拌直至混合物变均匀。搅拌下加入辛酸亚锡(总量的0.05％)。反应放热完全后将粘稠的反应混合物倒到聚四氟乙烯托盘上并在氮气氛下于80℃烘箱中放置过夜。
挤出聚合物9-1的纤维并用装配有Merlin 2002软件的5568型Instron Universal Testing System测定力学性质：拉伸模量为2274MPa±308；断裂伸长率为163MPa±13；UTS为200MPa±15。纤维的直径为117±4微米。
降解：将聚合物切割成小片并称重以进行降解试验。将聚合物置于单独的圆底烧瓶中(10-1为5.0531g，10-2为4.9996g)，各烧瓶中加入250ml去离子水且各圆底烧瓶装配有立式冷凝器和磁力![]()
搅拌珠并设置为在加热的油浴上回流。
在不同的时间点对聚合物残余物取样并通过GPC(THF)分析。
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实施例10
实时降解研究
材料和方法
本研究中使用聚氨酯1-3、1-5(实施例1中制得)及实施例4和5中制得的聚氨酯。
按实施例6中所述的方法制备研究用试样。
对于每个时间点，每种聚合物取10个试条(5×4.5mm)放在单独的玻璃小瓶中并加入PBS缓冲溶液(pH 7.4±0.2)以完全盖住试条。将封盖的小瓶置于37℃的振荡培养箱中。于预定的时间点从培养箱中取出样品，使其冷却至室温并在去离子水中调节2-3天以完全除去来自缓冲溶液的任何盐。经洗涤的试条于40℃干燥4～5天，并准确称量三个样品以确定质量损失，其余的用来测试力学性质。表7示出了力学性质随时间的变化。
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＊由于样品因降解而变脆，故仅测定了一个试样。
实施例11
将实施例1中制备的聚合物1-3在不同的挤出条件和拉伸比下通过反应挤出重新制成直径0.20～0.35mm的纤维。将纤维切成100mm长，置于37℃的水中并测定不同时间下的纤维长度。6天后纤维收缩0％到最大7％(表13)。
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实施例12
将BDO(Aldrich)在真空(0.1托)下于70℃干燥，HDI(Fluka)、反式-1，4-环己烷二异氰酸酯(CHDI，德国Synthon Chemicals)和二月桂酸二丁基锡(DBTL，Aldrich)按收到的原样使用。
方法
向烧杯中称取CHDI、HDI和DBTL并于80℃充分混合，然后加到经预热的注射泵中，该注射泵提供85℃的加热。BDO在加到第二注射泵中之前于真空下干燥过夜。将含异氰酸酯和催化剂的注射泵及含BDO的注射泵以适宜的质量流量向反应挤出机中注射，在反应挤出机中发生聚合并挤出纤维。
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