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阿尔茨海默病治疗药
    技术领域 本发明涉及新的化合物以及利用该化合物的 β- 分泌酶抑制剂和与 β- 分泌酶有 关的疾病的预防剂或治疗剂。
     背景技术 随着近年的急速的老龄化社会的到来， 老年性痴呆成为医学的、 社会性的问题， 渴 望有效的抗认知症药。关于阿尔茨海默病 (AD)， 进行了非常多的研究， 但是病因还未探明。 在日本， 唯一的上市药阿尔茨海默病治疗药安理申 (aricept)， 基于乙酰胆碱酯酶抑制作 用， 作为对症疗法是非常有用的， 但其不是从根本上治疗的药。
     认为引起阿尔茨海默病的原因物质之一是淀粉状 β 蛋白质， 该物质由淀粉状前 体蛋白质 (APP) 通过所谓分泌酶的酶的作用而生成。因此， 对该分泌酶具有抑制作用的化 合物成为阿尔茨海默病的治疗药的有力的候补。 对分泌酶具有抑制作用的化合物已经知道 了几种， 也进行了专利申请 ( 专利文献 1、 专利文献 2、 专利文献 3)。
     专利文献 1 ： 特开 2002-173448 号公报 专利文献 2 ： 特开 2004-149429 号公报 专利文献 3 ： 国际公开第 2004/076478 号小册子发明内容 分泌酶抑制物质， 不仅有可能抑制淀粉状 β 蛋白质的生成， 而且还有可能抑制其 他的生物体内的反应。这样的物质有可能对患者带来强的副作用， 因此很难用于治疗阿尔 茨海默病。本发明在这样的技术背景下， 其目的在于提供使用分泌酶抑制物质的安全性高 的阿尔茨海默病的治疗手段。
     本发明者为了解决上述课题进行了深入研究， 结果发现， 与作为咖喱香料的一种 的姜黄中包含的姜黄色素同样， 具有 6- 苯基 - 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮结构的一组化合物对 β- 分泌酶具有强抑制作用。另外发现， 在具有该结构的化合物中， 在苯基的 2 位具有吸电 子性的取代基的化合物的抑制作用强， 苯基的 2 位被氯原子、 溴原子或硝基取代、 4 位或 5 位 被羟基取代的化合物的抑制作用特别强。
     本发明基于上述认识而完成。
     即， 本发明提供以下的 (1) ～ (10)。
     (1) 下述通式 (I) 所示的化合物或其盐，
     【化 1】
     〔式中， A 表示可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基， R1 表示吸电子性基团， R2、 R3、 R4 和 R5 相同或不同， 表示氢原子或能够在苯环上取代的基团， L 表示 CH2-CH2 或 CH ＝ CH〕 。
     (2) 根据 (1) 所述的化合物或其盐， 其特征在于， 在通式 (I) 中， R1 为氟原子、 氯 原子、 溴原子、 硝基、 三氟甲基、 氰基、 叠氮基、 可以被取代的烷氧基羰基、 羧基、 可以被取代 的烷基氨基羰基、 可以被取代的二烷基氨基羰基、 可以被取代的烷基氨基磺酰基、 可以被取 代的二烷基氨基磺酰基、 可以被取代的烷基亚磺酰基、 可以被取代的烷基磺酰基、 可以被取 代的烷基磺酰基氧基、 可以被取代的烷基羰基氧基、 可以被取代的苯甲酰基、 可以被取代的 苯基、 可以被取代的萘基、 可以被取代的三唑基、 可以被取代的四唑基、 可以被取代的苯乙 2 3 4 5 烯基、 或它们的等价性官能基， R、 R、 R 和 R 相同或不同， 为氢原子、 羟基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子、 硝基、 三氟甲基、 甲氧基甲氧基、 可以被取代的烷基、 可以被取代的烷氧基、 可以被取代的苯基、 可以被取代的苯氧基、 可以被取代的二烷基氨基、 可以被取代的吡啶 基甲氧基、 可以被取代的 2- 二甲基氨基乙氧基、 可以被取代的苄基氧基、 可以被取代的哌 啶 -1- 基、 可以被取代的 1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、 或可以被取代的哌嗪 -1- 基。
     (3) 根据 (1) 所述的化合物或其盐， 其特征在于， 在通式 (I) 中， R1 为氯原子、 溴 2 3 4 5 原子、 或硝基， R、 R、 R 和 R 相同或不同， 为氢原子、 羟基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子、 硝基、 三氟甲基、 甲氧基甲氧基、 可以被取代的烷基、 可以被取代的烷氧基、 可以被取代的苯 基、 可以被取代的苯氧基、 可以被取代的二烷基氨基、 可以被取代的吡啶基甲氧基、 可以被 取代的 2- 二甲基氨基乙氧基、 可以被取代的苄基氧基、 可以被取代的哌啶 -1- 基、 可以被取 代的 1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、 或可以被取代的哌嗪 -1- 基。
     (4) 根据 (1) 所述的化合物或其盐， 其特征在于， 在通式 (I) 中， R1 为氯原子、 溴原 2 3 4 5 子、 或硝基， R、 R、 R 和 R 相同或不同， 为氢原子、 或羟基。
     (5) 根据 (1) 所述的化合物或其盐， 其特征在于， 在通式 (I) 中， R1 为氯原子、 溴原 3 4 2 5 子、 或硝基， R 和 R 中的任一者为羟基， 另一者为氢原子， R 和 R 为氢原子。
     (6) 根据 (1) 所述的化合物或其盐， 其特征在于， 在通式 (I) 中， R1 为硝基， R2、 R3 和 R5 为氢原子， R4 为羟基。
     (7) 根据 (1) ～ (6) 的任一项所述的化合物或其盐， 其特征在于， 在通式 (I) 中， L 为 CH ＝ CH。
     (8) 根据 (1) ～ (7) 的任一项所述的化合物或其盐， 在通式 (I) 中， A 为可以被选 自下述取代基组 a 中 1 个或 2 个以上的取代基取代的苯基、 或吲哚基， 取代基组 a 包括吸电 子性基团、 羟基、 可以被取代的烷氧基和可以被取代的二烷基氨基。
     (9) 一种 β- 分泌酶抑制剂， 其特征在于， 含有 (1) ～ (8) 的任一项所述的化合物 或其盐作为有效成分。
     (10) 一种与 β- 分泌酶有关的疾病的预防剂或治疗剂， 其特征在于， 含有 (1) ～ (8) 的任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
     通式 (I) 所示的化合物 ( 以下称作 “本发明的化合物” ) 具有与食品中包含的姜 黄色素类似的结构， 因此对人体没有坏影响， 抑制 β- 分泌酶， 对阿尔茨海默病的治疗等有 效。 另外， 本发明的化合物不仅可以用于直接治疗阿尔茨海默病的用途， 而且还可以用于新 的阿尔茨海默病等的治疗剂的开发、 β- 分泌酶抑制对生物体的影响的评价的用途。 附图说明 图1： 是显示对 β- 分泌酶的 50％抑制浓度的测定结果的图。
     图2： 是显示大鼠原代培养神经细胞中的 CU532 的 Aβ1-40、 Aβ1-42 产生抑制作 用的测定结果的图。
     具体实施方式
     下面详细说明本发明。
     本发明中， 所谓 “烷基” ， 是例如碳原子数 1 ～ 20 的烷基， 优选为碳原子数 1 ～ 8 的 烷基。 本发明中， 所谓 “烷氧基” 是指例如碳原子数 1 ～ 20 的烷氧基， 优选为碳原子数 1 ～ 8 的烷氧基。
     本发明中， 所谓 “萘基” ， 包括 1- 萘基、 2- 萘基。
     本发明中， 所谓 “吲哚基” ， 包括 1H- 吲哚 -2- 基、 1H- 吲哚 -3- 基、 1H- 吲哚 -4- 基、 1H- 吲哚 -5- 基、 1H- 吲哚 -6- 基、 1H- 吲哚 -7- 基。
     本发明中， 所谓 “吡啶基甲氧基” ， 包括吡啶 -2- 基甲氧基、 吡啶 -3- 基甲氧基。
     本发明中， 所谓 “三唑基” ， 包括 1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基、 1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基、 1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基、 1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 基。
     本发明中， 所谓 “四唑基” ， 包括 1H- 四唑 -5- 基。
     本发明中， 所谓 “它们的等价性官能基” ， 例如氯原子等价性的官能基可以列举出
     硫氰酸基、 2， 2- 二氟乙烯基等 ； 羧基等价性的官能基可以列举出 出二唑基、 异唑基、 异羟肟酸基、 磷酸基、 磺基、 磺酰胺基等 ； 可以被取代的烷氧基羰基等价性的官能基可以列举 唑基、 噻唑基等 ； 可以被取代的苯基等价性的官能基可以列举出乙炔基、 环己烯基等。 本发明中， 作为 “可以被取代的烷氧基羰基” 、 “可以被取代的烷基氨基羰基” 、 “可 以被取代的二烷基氨基羰基” 、 “可以被取代的烷基氨基磺酰基” 、 “可以被取代的二烷基氨 基磺酰基” 、 “可以被取代的烷基亚磺酰基” 、 “可以被取代的烷基磺酰基” 、 “可以被取代的烷 基磺酰基氧基” 、 “可以被取代的烷基羰基氧基” 、 “可以被取代的苯甲酰基” 、 “可以被取代的 苯基” 、 “可以被取代的萘基” 、 “可以被取代的烷基” 、 “可以被取代的烷氧基” 、 “可以被取代的 苯氧基” 、 “可以被取代的二烷基氨基” 、 “可以被取代的吡啶基甲氧基” 、 “可以被取代的 2- 二 甲基氨基乙氧基” 、 “可以被取代的苄基氧基” 、 “可以被取代的三唑基” 、 “可以被取代的四唑 基” 、 “可以被取代的苯乙烯基” 、 “可以被取代的哌啶 -1- 基” 、 “可以被取代的 1， 4- 二氮杂 中的取代基， 只要是能够取代的基团， 就可以 环庚烷 -1- 基” 、 “可以被取代的哌嗪 -1- 基” 是任何的取代基， 例如为氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子、 硝基、 三氟甲基、 羟基、 烷基、 环烷
     基、 烷氧基、 苯基、 苯氧基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 乙氧基羰基、 苄基、 乙氧基羰基甲基、 异丁 氧基、 4- 叔丁氧基羰基、 杂环， 它们可以多个一起形成取代基。 1
     通式 (I) 中， R 优选为氟原子、 氯原子、 溴原子、 硝基、 三氟甲基、 氰基、 可以被取代 的烷氧基羰基、 羧基、 可以被取代的烷基氨基羰基、 可以被取代的二烷基氨基羰基、 可以被 取代的烷基氨基磺酰基、 可以被取代的二烷基氨基磺酰基、 可以被取代的烷基亚磺酰基、 可 以被取代的烷基磺酰基、 可以被取代的烷基磺酰基氧基、 可以被取代的烷基羰基氧基、 可以 被取代的苯甲酰基、 可以被取代的苯基、 可以被取代的萘基、 可以被取代的三唑基、 可以被 取代的四唑基、 可以被取代的苯乙烯基、 或它们的等价性官能基， 更优选为氯原子、 溴原子、 或硝基， 进一步优选为硝基。
     通式 (I) 中， R3 和 R4 优选为相同或不同的氢原子、 羟基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘 原子、 硝基、 三氟甲基、 甲氧基甲氧基、 可以被取代的烷基、 可以被取代的烷氧基、 可以被取 代的苯基、 可以被取代的苯氧基、 可以被取代的二烷基氨基、 可以被取代的吡啶基甲氧基、 可以被取代的 2- 二甲基氨基乙氧基、 可以被取代的苄基氧基、 可以被取代的哌啶 -1- 基、 可 以被取代的 1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、 或可以被取代的哌嗪 -1- 基， 更优选为相同或不同 3 4 的氢原子或羟基， 进一步优选 R 和 R 中的任一者为羟基， 另一者为氢原子， 最优选 R3 为氢 原子， R4 为羟基。 通式 (I) 中， R2 和 R5 优选为相同或不同的氢原子、 羟基、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘 原子、 硝基、 三氟甲基、 甲氧基甲氧基、 可以被取代的烷基、 可以被取代的烷氧基、 可以被取 代的苯基、 可以被取代的苯氧基、 可以被取代的二烷基氨基、 可以被取代的吡啶基甲氧基、 可以被取代的 2- 二甲基氨基乙氧基、 可以被取代的苄基氧基、 可以被取代的哌啶 -1- 基、 可 以被取代的 1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、 或可以被取代的哌嗪 -1- 基， 更优选为相同或不同 的氢原子或羟基， 进一步优选为氢原子。
     通式 (I) 中， L 优选为 CH ＝ CH。
     通式 (I) 中， A 优选为可以被选自吸电子性基团、 羟基、 可以被取代的烷氧基和可 以被取代的二烷基氨基中的 1 个或 2 个以上的取代基取代的苯基、 或吲哚基， 更优选为可 以被选自羟基、 甲氧基和氯原子中的 1 个或 2 个以上的取代基取代的苯基， 进一步优选为 4- 羟基苯基、 4- 羟基 -3- 甲氧基苯基、 3- 羟基 -4- 甲氧基苯基、 4- 羟基 -2- 甲氧基苯基、 4- 羟基 -2- 氯苯基， 最优选为 4- 羟基苯基、 4- 羟基 -2- 甲氧基苯基、 4- 羟基 -2- 氯苯基。
     作为通式 (I) 所示的化合物的代表的化合物， 可以例示后述的实施例 1 ～ 129 中 记载的化合物。
     代替本发明的化合物， 可以使用本发明的化合物的盐。 作为这样的盐， 优选药理学 允许的盐， 可以列举出例如碱金属盐 ( 钠盐、 钾盐 )、 碱土类金属盐 ( 钙盐、 镁盐 )、 硫酸盐、 盐酸盐、 硝酸盐等。
     通式 (I) 所示的化合物中， L 为 CH ＝ CH 的化合物 ( 通式 (Ia) 所示的化合物 )， 可 以依据公知的方法 ( 例如特表平 11-502232 号公报记载的方法 ) 来制造。具体来说， 可以 用以下的工序 1 和工序 2 来制造。
     【化 2】
     上式中， A 和 R1 ～ R5 表示与上述相同的含义。
     工序 1 是在溶剂和催化剂存在下、 使通式 (II) 所示的醛与 2， 4- 戊二酮反应， 获得 通式 (III) 所示的化合物的工序。
     使用的溶剂只要不阻碍反应， 就没有特别的限定， 可以列举出例如乙酸乙酯、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲亚砜、 四氢呋喃、 乙腈等。这 些溶剂可以单独使用或根据需要以适当比例混合 2 种以上或多种使用。
     对使用的催化剂也没有特别的限定， 可以列举出伯胺和仲胺等的碱， 更具体来说， 可以列举出正丁基胺、 乙醇胺、 哌啶、 吗啉等。
     另外， 为了补充反应所生成的水， 可以添加水清除剂 (scavenger)。 作为水清除剂， 可以列举出硼酸烷基酯、 磷酸烷基酯、 原酸酯等。 更具体来说， 可以列举出原甲酸三甲基酯、 硼酸三正丁基酯。
     对通式 (II) 所示的醛与 2， 4- 戊二酮的量比没有特别的限定， 优选相对于前者 1 摩尔， 使后者为 0.5 ～ 10 摩尔， 更优选为 1 ～ 5 摩尔。
     对反应温度没有特别的限定， 优选为 0 ～ 200℃， 更优选为 50 ～ 100℃。
     对反应时间也没有特别的限定， 优选为 0.5 ～ 48 小时， 更优选为 1 ～ 24 小时。
     工序 1 中使用的通式 (II) 所示的醛可以为市售品， 或者是由市售品根据已知的方 法获得的合成品或者是根据实施例记载的新方法获得的合成品。另外， 2， 4- 戊二酮是市售 品。
     工序 2 是在溶剂和催化剂存在下、 使通式 (III) 所示的化合物与通式 (IV) 所示的 苯甲醛衍生物反应， 来获得通式 (Ia) 所示的化合物的工序。
     使用的溶剂只要不阻碍反应就没有特别的限定， 可以列举出例如乙酸乙酯、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲亚砜、 四氢呋喃、 乙腈等。这 些溶剂可以单独使用， 或者以适当比例混合使用 2 种以上或多种。
     对使用的催化剂也没有特别的限定， 可以列举出伯胺和仲胺等的碱， 更具体来说， 可以列举出正丁基胺、 乙醇胺、 哌啶、 吗啉等。
     另外， 为了补充反应所生成的水， 可以添加水清除剂。作为水清除剂， 可以列举出 硼酸烷基酯、 磷酸烷基酯、 原酸酯等， 更具体来说， 可以列举出原甲酸三甲基酯、 硼酸三正丁 基酯。
     对通式 (III) 所示的化合物与通式 (IV) 所示的苯甲醛衍生物的量比没有特别的 限定， 相对于前者 1 摩尔， 优选后者为 0.1 ～ 10 摩尔， 更优选为 0.5 ～ 5 摩尔。
     对反应温度没有特别的限定， 优选为 0 ～ 200℃， 更优选为 50 ～ 100℃。
     对反应时间也没有特别的限定， 优选为 0.5 ～ 48 小时， 更优选为 1 ～ 24 小时。
     工序 2 中使用的通式 (IV) 所示的苯甲醛衍生物可以为市售品， 或者是由市售品根 据已知的方法获得的合成品或者是根据实施例记载的新方法获得的合成品。
     工序 2 中， 羟基游离的醛， 反应性低的情况下， 如果替代地使用羟基被保护了的 醛， 则有时反应性提高。 对该情况下的保护基没有特别的限定， 通过本工序中的盐酸处理同 时脱保护的情况下， 优选用酸保护的保护基。 可以列举出例如甲氧基甲基、 叔丁基二甲基甲 硅烷基。
     通式 (I) 所示的化合物中 L 为 CH2-CH2 的化合物 ( 通式 (Ib) 所示的化合物 )， 可 以用以下的工序 3 和 4 来制造。
     【化 3】
     上式中， A 和 R1 ～ R5 表示与上述相同的含义。
     工序 3 是在溶剂和催化剂存在下、 将通式 (III) 所示的化合物还原， 获得通式 (V) 所示的化合物的工序。
     使用的溶剂只要不阻碍反应就没有特别的限定， 可以列举出例如乙酸乙酯等的酯 系溶剂、 甲醇、 乙醇、 异丙醇等的醇系溶剂、 四氢呋喃、 乙醚、 二甲氧基乙烷等的醚系溶剂等。 这些溶剂可以单独使用或者以适当比例混合 2 种以上或多种。
     对使用的催化剂也没有特别的限定， 可以列举出钯碳等的钯系催化剂、 阮内镍、 镍 硅藻土等的镍系催化剂等。
     对反应温度没有特别的限定， 优选为 -40 ～ 200℃， 更优选为 0 ～ 100℃。
     对反应时间也没有特别的限定， 优选为 0.1 ～ 48 小时， 更优选为 0.5 ～ 24 小时。
     工序 4 是在溶剂和催化剂存在下、 使通式 (V) 所示的化合物与通式 (IV) 所示的苯 甲醛衍生物反应， 获得通式 (Ib) 所示的化合物的工序。工序 4 可以与工序 2 同样地进行。
     本发明的化合物具有 β- 分泌酶抑制活性， 因此对与 β- 分泌酶相关的疾病、 例如 阿尔茨海默病 ( 家族性阿尔茨海默病和独发性阿尔茨海默病 )、 老年痴呆、 唐氏综合症、 帕 金森病、 克雅病、 肌萎缩性脊髓侧索硬化症、 糖尿病性神经损伤、 亨廷顿舞蹈病、 多发性硬化 症等的预防和治疗是有效的。在这些神经性疾病中， 特别地对于阿尔茨海默病的预防和治 疗是有效的。
     在将本发明的化合物用作阿尔茨海默病等的预防剂或治疗剂的情况下， 这些化合 物可以依据公知的方法， 通过与可药用的载体或稀释剂混合而制剂化。对剂型没有特别的 限定， 可以为片剂、 散剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 液剂、 注射剂、 栓剂、 缓释剂等。 对给药方法也没有 特别的限定， 可以口服或非口服 ( 局部、 直肠、 静脉给药 ) 给药。给药量根据给药对象、 给药 方法、 疾病的种类等而不同， 例如作为阿尔茨海默病的治疗药， 对成人口服给药的情况下，
     本发明的化合物的量可以按照每次 0.1 ～ 500mg 那样 1 天分 1 ～数次地给药。
     本发明的化合物可以用于与 β- 分泌酶相关的疾病的治疗方法。作为具体的方 法， 可以例示以下的 (A)。
     (A) 一种与 β- 分泌酶相关的疾病的治疗方法， 包括将通式 (I) 所示的化合物或其 盐给予与 β- 分泌酶相关的疾病的患者的工序。
     本发明的化合物也可以用于 β- 分泌酶的抑制方法。作为具体的方法， 可以例示 以下的 (B) 和 (C)。
     (B) 一种 β- 分泌酶的抑制方法， 包括对人给予通式 (I) 所示的化合物或其盐， 抑 制人生物体内的 β- 分泌酶的工序。
     (C) 一种 β- 分泌酶的抑制方法， 包括使通式 (I) 所示的化合物或其盐与 β- 分泌 酶接触的工序。
     【实施例】
     以下、 通过实施例等来更详细地说明本发明。另外， 实施例中的合成化合物， 作为 具有下述通式 (Ia)、 (Ib) 所示的结构的化合物被命名， 在 1H NMR( 氘代丙酮溶剂、 室温 ) 中， 分别作为具有下述通式 (Ia’ )、 (Ib’ ) 所示的结构的化合物被检测。因此， 1H NMR 中， 不是 具有通式 (Ia)、 (Ib) 所示的结构， 而是作为具有通式 (Ia’ )、 (Ib’ ) 所示的结构的化合物被 检测的化合物， 也包括在实施例中的合成化合物中。 另外， 关于熔点， 由于结晶系、 杂质的混 入程度， 可能显示与合成例中不同的数值。
     【化 4】
     实施例 1 ： (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮(CU127) 的合成
     在 20mL 的 反 应 容 器 中 加 入 6-(4- 羟 基 苯 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二 酮 17.5mg(85μmol) 和氧化硼 11mg(0.16mmol)， 用乙酸乙酯 0.4mL 溶解。 在 80℃下搅拌的该混 合液中依次添加 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 和硼酸三正丁酯 25μL(93μmol)。 在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而搅拌 1 小时。在该 反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机相直接进行硅胶柱色 谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 13.2mg( 收率 45％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.01(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87 ～ 6.9(m， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.98(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 9.0(br s， OH).
     熔点 131-138℃、 MS(ESI+)m/z 343(M+1)， 365(M+Na).
     实施例 2 ： (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU129) 的合成
     在 20mL 的反应容器中加入 6-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮 20mg(85μmol) 和氧化硼 11mg(0.16mmol)， 用乙酸乙酯 0.4mL 溶解。在 80℃下搅拌的该混 合液中依次添加 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 和硼酸三正丁酯 25μL(93μmol)。 在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而搅拌 1 小时。在该 反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)、 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机相直接进行硅胶柱色 谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 8.0mg( 收率 25％ ) 的 固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.92(s， 3H)， 6.01(s， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 2.4， 8.8Hz， 1H)， 6.98(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 7.19(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 185-192℃、 MS(ESI+)m/z 373(M+1).
     实施例 3 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU130) 的合成
     在 20mL 的反应容器中加入 6-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮 20mg(85μmol) 和氧化硼 11mg(0.16mmol)， 用乙酸乙酯 0.4mL 溶解。在 80℃下搅拌的该混 合液中依次添加 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 和硼酸三正丁酯 25μL(93μmol)。 在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而搅拌 1 小时。在该 反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机相直接进行硅胶柱色
     谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 7.4mg( 收率 23％ ) 的 固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.03(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.76(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(dd， J ＝ 2.4， 8.8Hz， 1H)， 6.98(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.01(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 7.15(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 120-130℃、 MS(ESI+)m/z 373(M+1).
     实施例 4 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU131) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 羟基 -2- 硝基苯 甲醛 18mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.8mg( 收 率 26％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.12(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.06(dd， J ＝ 2.4， 8.8Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H). 熔点 187-194℃、 MS(ESI+)m/z 354(M+1)， 376(M+Na).
     实施例 5 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU132) 的合成
     将实施例 2 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 羟基 -2- 硝基苯 甲醛 18mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 5.8mg( 收 率 18％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.93(s， 3H)， 6.10(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.06(dd， J ＝ 2.4， 8.8Hz， 1H)， 7.25 ～ 7.35(m， 2H)， 7.37(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 147-152℃、 MS(ESI+)m/z 384(M+1)， 406(M+Na).
     实施例 6 ：
     (1E， 6E)-1-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU133) 的合成
     将实施例 3 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 羟基 -2- 硝基苯甲 醛 18mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 11.4mg( 收 率 35％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.12(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.17(dd， J ＝ 1.9， 8.7Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.07(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 107-111℃、 MS(ESI+)m/z 384(M+1)， 406(M+Na).
     实施例 7 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 4- 二氯苯基 )-7-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU144) 的合成
     将实施例 2 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 4- 二氯苯甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.2mg( 收率 19％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.92(s， 3H)， 6.09(s， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.20(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 2.4， 7.8Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.2(br s， OH).
     熔点 124-130℃、 MS(ESI+)m/z 391(M+1)， 413(M+Na).
     实施例 8 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 4- 二氯苯基 )-7-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU145) 的合成
     将实施例 3 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 4- 二氯苯甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 8.7mg( 收率 26％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.10(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.98(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.10(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 2.4， 7.8Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.8(br s， OH)， 7.92(d， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 391(M+1)， 413(M+Na).
     实施例 9 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 4- 二氯苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU146) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 4- 二氯苯甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.6mg( 收率 22％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.09(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝～ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ ～ 2Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     MS(ESI+)m/z 361(M+1).
     实施例 10 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 5- 二氯苯基 )-7-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU184) 的合成
     将实施例 2 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 5- 二氯苯甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.4mg( 收率22％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.92(s， 3H)， 6.11(s， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.38(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 2.4Hz， 1H).
     熔点 142-147℃、 MS(ESI+)m/z 391(M+1)， 413(M+Na).
     实施例 11 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 5- 二氯苯基 )-7-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU185) 的合成
     将实施例 3 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 5- 二氯苯甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.8mg( 收率 20％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.13(s， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.03(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.18(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.23(d， J＝ 1.9Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.54(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 2.4Hz， 1H).
     熔点 140-146℃、 MS(ESI+)m/z 391(M+1)， 413(M+Na).
     实施例 12 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU192) 的合成
     将实施例 2 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 二甲基氨基 -2- 硝 基苯甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.4mg( 收率 18％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.13(s， 6H)， 3.92(s， 3H)， 5.99(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.18(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 8.1(br s， OH).
     熔点 203-210℃、 MS(ESI+)m/z 411(M+1).
     实施例 13 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU194) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 二甲基氨基 -2- 硝 基苯甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 8.4mg( 收率 26％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.12(s， 6H)， 5.99(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.04(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.15(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 217-222℃、 MS(ESI+)m/z 381(M+1).实施例 14 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU195) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二甲基 氨基苯甲醛 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 3.8mg( 收率 12％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.06(s， 6H)， 5.96(s， 1H)， 6.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73 ～ 6.78(m， 2H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 8.00(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点在 112℃分解、 MS(ESI+)m/z 370(M+1)， 392(M+Na).
     实施例 15 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 )-7-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU196) 的合成
     将实施例 2 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二甲基 氨基苯甲醛 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 4.4mg( 收率 13％ ) 的固体。 H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.06(s， 6H)， 3.92(s， 3H)， 5.95(s， 1H)， 6.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73 ～ 6.78(m， 2H)， 6.88(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.18(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.1(br s， OH).
     熔点 113-120℃、 MS(ESI+)m/z 400(M+1).
     实施例 16 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 )-7-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU197) 的合成
     将实施例 3 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 二甲基氨基 -2- 硝 基苯甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.0mg( 收率 20％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.13(s， 6H)， 3.89(s， 3H)， 6.01(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.05(dd， J ＝～ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝～ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.8(br s， OH)， 7.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.7Hz， 1H).
     熔点 183-186℃、 MS(ESI+)m/z 411(M+1)， 433(M+Na).
     实施例 17 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 )-7-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU202) 的合成
     将实施例 3 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二甲基 氨基苯甲醛 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 12.6mg( 收率 37％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.06(s， 6H)， 3.89(s， 3H)， 5.97(s， 1H)， 6.65(d， J ＝
     1516Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73 ～ 6.78(m， 2H)， 6.99(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.14(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 7.8(br s， 1H)， 8.00(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 160-164℃、 MS(ESI+)m/z 400(M+1)， 422(M 十 Na).
     实施例 18 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 5- 二氯苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU229) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 5- 二氯苯甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 11.8mg( 收率 38％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.11(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.44(dd， J ＝～ 2， 8Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.60(d， J＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝～ 2Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z361(M+1).
     实施例 19 ： (1E， 6E)-1， 7- 双 (2- 氯 -4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU362) 的合成
     在 20mL 的 反 应 容 器 中 加 入 乙 酰 丙 酮 10.3μL(100μmol) 和 氧 化 硼 25mg(0.40mmol)， 用 乙 酸 乙 酯 0.45mL 溶 解。 在 80 ℃ 下 搅 拌 的 该 混 合 液 中 依 次 添 加 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 39mg(0.25mmol) 和硼酸三正丁酯 57μL(0.21mmol)。在同一温度下 搅拌 2 小时后， 进而添加叔丁基胺 22μL(0.22mmol)， 进而搅拌 1 小时。在该反应液中在室 温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (3mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根 据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机相直接进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得具有下述物性的标题化合物 13.8mg( 收率 37％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.04(s， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 6.89(dd， J ＝ 2， 8.7Hz， 2H)， 6.98(d， J ＝ 2Hz， 2H)， 7.79(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.99(d， J ＝ 16Hz， 2H).
     熔点 248-254℃、 MS(ESI+)m/z 377.0(M+1).
     实施例 20 ：
     (1E， 6E)-1， 7- 双 (5- 羟基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU381) 的合 成
     将实施例 19 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 39mg(0.25mmol) 替换成 5- 羟基 -2- 硝基苯 甲醛 42mg(0.25mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.8mg( 收 率 20％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.24(s， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 7.07(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 2H)， 7.23(d， J ＝ 2Hz， 2H)， 8.09(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 8.17(d， J ＝ 16Hz， 2H).
     熔点 253-262℃、 MS(ESI+)m/z 399.1(M+1)， 421.1(M+Na).
     实施例 21 ：
     (1E， 6E)-1， 7- 双 (4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU411) 的合成
     将实施例 19 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 39mg(0.25mmol) 替换成 4- 二甲基氨基 -2- 硝 基苯甲醛 49mg(0.25mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 13.6mg( 收率 30％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.13(s， 12H)， 6.02(s， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 7.05(dd， J ＝ 3， 9Hz， 2H)， 7.17(d， J ＝ 3Hz， 2H)， 7.82(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 7.84(d， J ＝ 9Hz， 2H).
     熔点 245-250℃、 MS(ESI+)m/z 453.4(M+1)， 475.3(M+Na).
     实施例 22 ：
     (1E， 6E)-1， 7- 双 (2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU412) 的合成
     将实施例 19 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 39mg(0.25mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二甲基 氨基苯甲醛 46mg(0.25mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 18.8mg( 收率 44％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.06(s， 12H)， 5.94(s， 1H)， 6.66(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 6.7 ～ 6.8(m， 4H)， 7.75(d， J ＝ 9.7Hz， 2H)， 7.99(d， J ＝ 16Hz， 2H).
     熔点 238-241℃、 MS(ESI+)m/z 431.3(M+1).
     实施例 23 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 氯 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU465) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 氯 -2- 硝基苯甲 醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 16.4mg( 收 率 50％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.14(s， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.98(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.69(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 8.12(d， J ＝ 8.7Hz， 1H).
     熔点 241-250℃、 MS(ESI+)m/z 372.4(M+1).
     实施例 24 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 溴 -2- 氟 苯 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二 酮 (CU466) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 溴 -2- 氟苯甲醛 24μL(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 11.4mg( 收率 33％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.11(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.02(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 8.7， 10.6Hz， 1H)， 7.58 ～ 7.63(m， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.99(dd， J ＝ 2.4， 6.8Hz， 1H).
     熔点 177-203℃、 MS(ESI+)m/z 389.3(M+1).
     实施例 25 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟 基 苯 基 )-7-(2- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二 酮(CU467) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 三氟甲基苯甲醛 20μL(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 14.8mg( 收率 47％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.10(s， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.68(d， J＝ 16Hz， 1H)， 7.73(t， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.96(m， 1H)， 8.02(d， J ＝ 8.2Hz， 1H).
     熔点 181-185℃、 MS(ESI+)m/z 361.4(M+1).
     实施例 26 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -5- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU470) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -5- 硝基苯甲 醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 14.6mg( 收 率 45％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.20(s， 1H)， 6.75(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.19(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.82(d， J＝ 8.7Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.24(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 8.68(d， J ＝ 2.9Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 371.9(M+1).
     实施例 27 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 溴 -2- 氟 苯 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二 酮 (CU471) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 溴 -2- 氟苯甲 醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 9.0mg( 收率 26％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.10(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.96(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.46 ～ 7.54(m， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.77(dd， J ＝ 8， 9Hz， 1H).
     熔点 223-232℃、 MS(ESI+)m/z 389.2(M+1).
     实施例 28 ：
     (1E， 6E)-1-( 联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU472) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 苯 基 苯 甲 醛 20μL(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.6mg( 收率 20％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.99(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.34 ～ 7.53(m， 8H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.62(d， J＝ 16Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.77(dd， J ＝ 1.5， 7 ～ 8Hz， 1H).
     熔点 180-188℃、 MS(ESI+)m/z 369.3(M+1)， 391.3(M+Na).实施例 29 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氟 -5- 三氟甲基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU473) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氟 -5- 三氟甲 基苯甲醛 22μL(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 2.6mg( 收率 8％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.14(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.12(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.48(dd， J ＝ 9， 10Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.81(m， 1H)， 8.19(dd， J ＝～ 2， 7 ～ 8Hz， 1H).
     熔点 168-174℃、 MS(ESI+)m/z 379.3(M+1).
     实施例 30 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU475) 的合成
     (1)5- 苄基氧基 -2- 硝基苯甲醛的合成
     在 5- 羟基 -2- 硝基苯甲醛 300mg(1.80mmol)、 碳酸钾 498mg(3.60mmol)、 四丁基 碘化铵 66mg(0.18mmol) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (1.8mL) 中， 在 0 ℃添加苄基溴 0.32mL(2.7mmol)。在室温搅拌后 (5 小时 ) 过滤无机盐直至原料消失。将所获得的滤液用 乙醚稀释后， 用水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。 过滤后将溶剂减 压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 90/10 → 75/25)， 获得标 题化合物 405mg( 收率 87％ ) 的淡黄白色固体。
     (2)(1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU475) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 苄基氧基 -2- 硝 基苯甲醛 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 17.8mg( 收率 46％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.35(s， 2H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.25(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.35 ～ 7.48(m， 4H)， 7.55(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.14(d， J ＝ 9.2Hz， 1H).
     熔点 168-172℃、 MS(ESI+)m/z 466.1(M+Na).
     实施例 31 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU477) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 硝 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 5.4mg( 收率 18％ ) 的固体。
     MS(ESI+)m/z 338.3(M+1).
     实施例 32 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 甲氧基羰基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮(CU478) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 甲酰基苯甲酸甲 酯 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 12.4mg( 收 率 40％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.92(s， 3H)， 6.08(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.52(dd， J ＝ 7， 7.7Hz， 1H)， 7.60(d， J＝ 8.7Hz， 2H)， 7.64(dd， J ＝ 7， 7.7Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.42(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 145-150℃、 MS(ESI+)m/z 351.5(M+1)， 373.4(M+Na).
     实施例 33 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(5- 甲氧基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU481) 的合成
     (1)5- 甲氧基 -2- 硝基苯甲醛的合成
     在 5- 羟基 -2- 硝基苯甲醛 300mg(1.80mmol) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (3.6mL) 中， 在氮气氛下、 在 0℃添加氢化钠 94mg(55％， 2.1mmol)。在室温搅拌 3 分钟后添 加甲基碘 0.17mL(2.7mmol)， 搅拌 30 分钟。 在获得的溶液中， 在 0℃添加氯化铵水溶液， 然后 用乙醚萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。过滤后将 溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 80/20 → 70/30)， 获得标题化合物 298mg( 收率 91％ ) 的淡黄白色粉末。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(5- 甲氧基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU481) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 甲氧基 -2- 硝 基苯甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 10.4mg( 收率 32％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 4.01(s， 3H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.17(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.36(d， J＝ 3Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.14(d， J ＝ 9.2Hz， 1H).
     熔点 151-155℃、 MS(ESI+)m/z 368.5(M+1)， 390.5(M+Na).
     实施例 34 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU486) 的 合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 溴 苯 甲 醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 22.2mg( 收率 68％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.09(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.33(ddd， J ＝ ～ 2， 7.3， 7 ～ 8Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 7.3， 7.7Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.70(dd， J ＝～ 2， 7.3Hz， 1H)， 7.88(dd， J ＝～ 2， 7.7Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 16Hz， 1H).熔点 155-159℃、 MS(ESI+)m/z 371.4(M+1).
     实施例 35 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[5-(4- 甲氧基苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ] 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU490) 的合成
     (1)5-(4- 甲氧基苄基氧基 )-2- 硝基苯甲醛的合成
     将实施例 30(1) 的苄基溴替换成 4- 甲氧基苄基氯， 同样进行合成操作 ( 硅胶柱色 谱纯化 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 90/10 → 70/30)， 从而获得标题化合物 462mg( 收率 89％ ) 的淡 黄白色粉末。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[5-(4- 甲氧基苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU490) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5-(4- 甲氧基苄基氧 基 )-2- 硝基苯甲醛 33mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 13.6mg( 收率 33％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.82(s， 3H)， 5.26(s， 2H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.99(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.23(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 8.7Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 496.5(M+Na).
     实施例 36 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2- 硝基 -5-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU491) 的合成
     (1)2- 硝基 -5-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯甲醛的合成
     将实施例 30(1) 的苄基溴替换成 3- 氯甲基吡啶盐酸盐， 同样进行合成操作 ( 硅胶 柱色谱纯化 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 60/40 → 30/70)， 从而获得标题化合物 49mg( 收率 11％ ) 的淡黄白色粉末。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2- 硝基 -5-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU491) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 硝 基 -5-( 吡 啶 -3- 基甲氧基 ) 苯甲醛 30mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标 题化合物 4.8mg( 收率 12％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.42(s， 2H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.29(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 5.4， 7.7Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 3Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.95(br d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.16(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 8.60(dd， J ＝～ 2， 5Hz， 1H)， 8.76(d， J ＝～ 2Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 445.6(M+1).
     实施例 37 ：
     (1E， 6E)-1-[5-(2- 氯 -6- 氟苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU492) 的合成(1)5-(2- 氯 -6- 氟苄基氧基 )-2- 硝基苯甲醛的合成
     将实施例 30(1) 的苄基溴替换成 2- 氯 -6- 氟苄基氯， 同样进行合成操作 ( 硅胶柱 色谱纯化 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 90/10 → 70/30)， 获得标题化合物 487mg( 收率 87％ ) 的淡黄 白色粉末。
     (2)(1E， 6E)-1-[5-(2- 氯 -6- 氟 苄 基 氧 基 )-2- 硝 基 苯 基 ]-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU492) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5-(2- 氯 -6- 氟苄基 氧基 )-2- 硝基苯甲醛 35mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题 化合物 11.2mg( 收率 26％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.47(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)， 6.11(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.29(dd， J ＝ 9， 10Hz， 1H)， 7.30(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.43(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.52 ～ 7.57(m， 1H)， 7.53(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.17(d， J ＝ 9.2Hz， 1H).
     熔点 180-183℃、 MS(ESI+)m/z 496.5(M+1)， 518.5(M+Na). 实施例 38 ：
     (1E， 6E)-1-[5-(2， 4- 二氯苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU493) 的合成
     (1)5-(2， 4- 二氯苄基氧基 )-2- 硝基苯甲醛的合成
     将实施例 30(1) 的苄基溴替换成 2， 4- 二氯苄基氯， 同样进行合成操作 ( 不实施硅 胶柱色谱纯化， 通过重结晶 ( 乙醚 / 己烷系 ) 进行纯化 )， 从而获得标题化合物 289mg( 收率 49％ ) 的淡黄白色粉末。
     (2)(1E， 6E)-1-[5-(2， 4- 二氯苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU493) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5-(2， 4- 二氯苄基氧 基 )-2- 硝基苯甲醛 37mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 18.4mg( 收率 41％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.42(s， 1H)， 6.10(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.29(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.48(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.52(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.10(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.16(d， J＝ 9.2Hz， 1H).
     熔点 157-161℃、 MS(ESI+)m/z 512.3(M+1)， 534.4(M+Na).
     实施例 39 ：
     (1E， 6E)-1-[5-(4- 叔丁基苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU494) 的合成
     (1)5-(4- 叔丁基苄基氧基 )-2- 硝基苯甲醛的合成
     将实施例 30(1) 的苄基溴替换成 4- 叔丁基苄基氯， 同样进行合成操作 ( 硅胶柱色 谱纯化 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 90/10)， 获得标题化合物 476mg( 收率 84％ ) 的淡黄色液体。
     (2)(1E， 6E)-1-[5-(4- 叔丁基苄基氧基 )-2- 硝基苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU494) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5-(4- 叔丁基苄基氧 基 )-2- 硝基苯甲醛 36mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 26.0mg( 收率 59％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.33(s， 9H)， 5.31(s， 1H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.24(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.44 ～ 7.5(m， 5H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.14(d， J ＝ 9.2Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 500.6(M+1)， 522.6(M+Na).
     实施例 40 ：
     (E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU522) 的 合成
     (1)6-(4- 羟基苯基 ) 己烷 -2， 4- 二酮的合成
     在 6-(4- 羟 基 苯 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二 酮 1.00g(4.90mmol) 的 乙 酸 乙 酯 溶 液 (50mL) 中， 在氮气氛下添加 5％钯碳 200mg。将体系内的氮气用氢气置换后、 在常压氢气氛 下， 在室温搅拌 12 小时。将体系内的氢气用氮气置换后， 过滤出 5％钯碳。将滤液减压浓 缩， 将由此获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 70/30 → 60/40)， 由此获得 具有下述物性的标题化合物 802mg( 收率 80％ ) 的透明液体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.00(s， 3H x 0.7)， 2.14(s， 3H x 0.3)， 2.56(t， J ＝ 7.7Hz， 2H x 0.7)， 2.74 ～ 2.84(m， 2H+2H x 0.3)， 3.65(2H x 0.3)， 5.64(s， 1H x 0.7)， 6.73(d， J ＝ 8.7Hz， 2H x 0.3)， 6.74(d， J ＝ 8.7Hz， 2H x 0.7)， 7.03(d， J ＝ 8.7Hz， 2H x 0.3)， 7.05(d， J ＝ 8.7Hz， 2H x 0.7)， 8.1(br s， 1H， OH).
     MS(ESI+)m/z 207.3(M+1).
     (2)(E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU522) 的合成
     在 20mL 的反应容器中加入 6-(4- 羟基苯基 ) 己烷 -2， 4- 二酮 18mg(87μmol) 和 氧化硼 22mg(0.32mmol)， 用乙酸乙酯 0.4mL 溶解。在 80 ℃下搅拌的该混合液中依次添加 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 和硼酸三正丁酯 50μL(0.19mmol)。在同一温度下搅 拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 19μL(0.19mmol)， 进而搅拌 1 小时。在该反应液中在室温 下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据 需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机相直接进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得具有下述物性的标题化合物 9.2mg( 收率 34％ ) 的 固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.70(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.82(s， 1H)， 6.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.87(d， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.96(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.74(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 345.4(M+1)， 367.4(M+Na).
     实施例 41 ：(E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU523) 的合成
     将 实 施 例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 12mg(78μmol) 替 换 成 4- 二 甲 基 氨 基 -2- 硝基苯甲醛 15mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 12.2mg( 收率 41％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.68(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 3.12(s， 6H)， 5.81(s， 1H)， 6.58(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.04(d， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.15(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.79(d， J＝ 9.2Hz， 1H)， 8.1(br s， 1H， OH).
     熔点 136-142℃、 MS(ESI+)m/z 383.5(M+1)， 405.4(M+Na).
     实施例 42 ：
     (E)-1-(2- 氯 -4- 二 甲 基 氨 基 苯 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二 酮 (CU524) 的合成
     将实施例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 替换成 2- 氯 -4- 二甲 基氨基苯甲醛 14mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 15.6mg( 收率 54％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.66(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 3.05(s， 6H)， 5.77(s， 1H)， 6.52(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.7 ～ 6.76(m， 4H)， 7.07(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.70(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.1(br s， 1H， OH).
     熔点 120-129℃、 MS(ESI+)m/z 372.5(M+1).
     实施例 43 ：
     (E)-1-( 联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU525) 的合成
     将实施例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 替换成 2- 苯基苯甲醛 15μL(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 13.8mg( 收率 48％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.68(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.84(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.81(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.06(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.32 ～ 7.52(m， 8H)， 7.59(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.86(dd， J ＝ 1.5， 7.3Hz， 1H)， 8.1(br s， 1H， OH).
     MS(ESI+)m/z 371.5(M+1)， 393.5(M+Na).
     实施例 44 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU526) 的合成
     (1)4- 羟基联苯 -2- 甲醛的合成
     在 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 300mg(1.49mmol)、 碳酸钠 190mg(1.79mmol)、 苯基硼酸 272mg(2.23mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺水溶液 (2 ∶ 1， 3.0mL) 中， 在氮气氛下、 添加乙酸 钯 17mg(76μmol)。在室温搅拌一整夜， 然后过滤反应溶液。将所获得的滤液用乙醚稀释、 用饱和食盐水洗涤后、 用硫酸镁干燥。 过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱 色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 80/20 → 70/30)， 获得标题化合物 242mg( 收率 82％ ) 的淡 黄白色粉末。(2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU526) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 羟基联苯 -2- 甲 醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 15.8mg( 收 率 47％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.98(s， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.99(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.28 ～ 7.34(m， 3H)， 7.39(dd， J ＝ 7， 8Hz， 1H)， 7.46(dd， J ＝ 7， 8Hz， 2H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 179-186℃、 MS(ESI+)m/z 385.4(M+1)， 407.4(M+Na).
     实施例 45 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 苄基氧基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU527) 的合成
     (1)4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛的合成
     在 4- 羟 基 联 苯 -2- 甲 醛 80mg(0.40mmol)、 碳 酸 钾 111mg(0.80mmol)、 四丁基 碘化铵 15mg(0.04mmol) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (0.8mL) 中， 在 0 ℃添加苄基溴 72μL(0.60mmol)。在室温搅拌一整夜后， 用乙醚稀释。将该溶液用水、 饱和碳酸氢钠水溶 液、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱 色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 95/5 → 80/20)， 获得标题化合物 112mg( 收率 77％ ) 的白色 结晶。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 苄基氧基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU527) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 4- 苄 基 氧 基 联 苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 22.6mg( 收率 54％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.26(s， 2H)， 5.97(s， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.16(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.3 ～ 7.5(m， 8H)， 7.44(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.51 ～ 7.59(m， 3H)， 7.55(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.62(d， J＝ 16Hz， 1H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 172-178℃、 MS(ESI+)m/z 475.5(M+1)， 497.4(M+Na).
     实施例 46 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 萘 -1- 基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU528) 的合成
     (1)2-( 萘 -1- 基 ) 苯甲醛的合成
     在 2- 溴 苯 甲 醛 200μL(1.71mmol)、碳 酸 钠 218mg(2.06mmol)、 1- 萘 硼 酸 353mg(2.05mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺水溶液 (2 ∶ 1， 3.4mL) 中， 在氮气氛下添加乙酸 钯 20mg(89μmol)。在室温搅拌一整夜， 然后过滤反应溶液。将所获得的滤液用乙醚稀释、 用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤后、 用硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所 获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 90/10 → 80/20)， 获得标题化合物346mg( 收率 87％ ) 的白色固体。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 萘 -1- 基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU528) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2-( 萘 -1- 基 ) 苯甲 醛 27mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 17.0mg( 收 率 46％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.86(s， 1H)， 6.60(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.26(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.36 ～ 7.46(m， 4H)， 7.5 ～ 7.6(m， 6H)， 7.62(dd， J ＝ 7， 9Hz， 1H)， 8.0 ～ 8.05(m， 3H).
     熔点 95-101℃、 MS(ESI+)m/z 419.4(M+1)， 441.4(M+Na).
     实施例 47 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 萘 -2- 基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU529) 的合成
     (1)2-( 萘 -2- 基 ) 苯甲醛的合成
     将实施例 46(1) 的 1- 萘硼酸替换成 2- 萘硼酸， 同样进行合成操作， 从而获得具有 下述物性的标题化合物 192mg( 收率 48％ ) 的无色透明液体。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 萘 -2- 基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU529) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2-( 萘 -2- 基 ) 苯甲 醛 27mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 15.8mg( 收 率 43％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.99(s， 1H)， 6.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.46 ～ 7.62(m， 9H)， 7.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.89(s， 1H)， 7.95(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.96 ～ 8.02(m， 2H)， 8.03(d， J ＝ 8.2Hz， 1H).
     熔点 105-114℃、 MS(ESI+)m/z 441.4(M+Na).
     实施例 48 ：
     (E)-1-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU530) 的合成
     将实施例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 替换成 5- 羟基 -2- 硝基苯 甲醛 13mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.0mg( 收 率 22％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.74(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.91(s， 1H)， 6.60(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.03(dd， J ＝ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.08(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.17(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 8.7Hz， 1H).
     熔点 62-70℃、 MS(ESI+)m/z 356.4(M+1)， 378.4(M+Na).
     实施例 49 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 溴苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU531) 的合成
     (1)5- 苄基氧基 -2- 溴苯甲醛的合成在 2- 溴 -5- 羟 基 苯 甲 醛 100mg(0.50mmol)、 碳 酸 钾 138mg(1.00mmol)、 四丁基 碘化铵 18mg(0.05mmol) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (1.0mL) 中， 在 0 ℃添加苄基溴 89μL(0.74mmol)。在室温搅拌一整夜后， 用乙醚稀释。将该溶液用水、 饱和碳酸氢钠水溶 液、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱 色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 95/5 → 80/20)， 获得标题化合物 140mg( 收率 97％ ) 的无色 透明液体。
     (2)(1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 溴苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU531) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 5- 苄基氧基 -2- 溴苯 甲醛 33mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 4.2mg( 收 率 10％ ) 的固体。
     MS(ESI+)m/z 377.4(M+I).
     实施例 50 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU532) 的合成 将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基苯甲 醛 23mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (SyntheticCommunications， (2007)， 37， 579) 来 合成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 25.6mg( 收率 75％ ) 的固 体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.08(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.31(br s， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 182-186℃、 MS(ESI+)m/z 387.4(M+1).
     实施例 51 ：
     (1E， 6E)-1-[5- 羟基 -2-( 萘 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU538) 的合成
     (1)5- 羟基 -2-( 萘 -1- 基 ) 苯甲醛的合成
     在 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 300mg(1.49mmol)、 碳酸钠 190mg(1.79mmol)、 1- 萘硼酸 384mg(2.23mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺水溶液 (2 ∶ 1， 3.0mL) 中， 在氮气氛下添加乙酸钯 18mg(80μmol)。在室温搅拌一整夜， 然后过滤反应溶液。将所获得的滤液用乙酸乙酯稀 释， 用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤后、 用硫酸镁干燥。 过滤后将溶剂减压馏去， 将 所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15 → 75/25)， 获得标题化合物 274mg( 收率 74％ ) 的白色固体。
     (2)(1E， 6E)-1-[5- 羟 基 -2-( 萘 -1- 基 ) 苯 基 ]-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU538) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 5- 羟 基 -2-( 萘 -1- 基 ) 苯甲醛 28mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的 标题化合物 26.2mg( 收率 69％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.85(s， 1H)， 6.59(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz，
     1H)， 6.88(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.06(d， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.4 ～ 7.61(m， 8H)， 7.98(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.8(br s， 1H， OH).
     熔点 215-221℃、 MS(ESI+)m/z 435.4(M+1)， 457.4(M+Na).
     实施例 52 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -4- 羟基 -5- 甲氧基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU539) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -4- 羟基 -5- 甲 氧基苯甲醛 26mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (J.Org.Chem.， (2002)， 67， 6493) 来合 成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 24.2mg( 收率 66％ ) 的固 体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.94(s， 3H)， 5.99(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.13(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 237-242℃、 MS(ESI+)m/z 417.3(M+1)， 439.3(M+Na).
     实施例 53 ：
     (E)-1-(4- 羟基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU541) 的 合成
     将实施例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 替换成 4- 羟基联苯 -2- 甲 醛 16mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 15.0mg( 收率 50％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.68(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.84(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.81(s， 1H)， 6.59(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 6.98(dd， J ＝ 2.9， 8.2Hz， 1H)， 7.06(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.23(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.28(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 7Hz， 2H)， 7.38(t， J ＝ 7Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝ 7， 7Hz， 2H)， 7.55(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 148-158℃、 MS(ESI+)m/z 387.4(M+1)， 409.4(M+Na).
     实施例 54 ：
     (E)-1-[5- 羟基 -2-( 萘 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU542) 的合成
     将 实 施 例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 12mg(78μmol) 替 换 成 5- 羟 基 -2-( 萘 -1- 基 ) 苯甲醛 20mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标 题化合物 17.2mg( 收率 51％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.60(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.77(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.68(s， 1H)， 6.56(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.01(d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.04(dd， J＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.19(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.34(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.4 ～ 7.54(m， 3H)， 7.58(dd， J ＝ 7.2， 8.2Hz， 1H)， 7.97(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 8.2Hz， 1H).
     熔点 138-142℃、 MS(ESI+)m/z 437.4(M+1)， 459.5(M+Na).
     实施例 55 ：(1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基 -4- 甲氧基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU543) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基 -4- 甲 氧基苯甲醛 26mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (Zhejiang Daxue Xuebao， Gongxueban， (2006)， 40， 520) 来 合 成 )， 同 样 进 行 合 成 操 作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 13.2mg( 收率 36％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.93(s， 3H)， 6.04(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.35(s， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 224-229℃、 MS(ESI+)m/z 417.3(M+1).
     实施例 56 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 4- 二溴 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU544) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 4- 二溴 -5- 羟基 苯甲醛 32mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (Tetrahedron ： Asymmetry， (2002)， 13， 2261) 来合成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 17.2mg( 收率 42％ ) 的 固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.07(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.44(s， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.82(s， 1H)， 7.82(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 255-259℃、 MS(ESI+)m/z 465.2(M+1).
     实施例 57 ：
     (E)-1-(5- 苄 基 氧 基 -2- 硝 基 苯 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二 酮 (CU548) 的合成
     将 实 施 例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 12mg(78μmol) 替 换 成 5- 苄 基 氧 基 -2- 硝基苯甲醛 20mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 6.8mg( 收率 20％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.74(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.34(s， 2H)， 5.90(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.07(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.24(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.36 ～ 7.46(m， 3H)， 7.44(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.52(d， J＝ 7.2Hz， 2H)， 8.04(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 9.2Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 446.5(M+1)， 468.5(M+Na).
     实施例 58 ：
     (E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU549) 的 合成
     将实施例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基苯 甲醛 16mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 8.0mg( 收 率 26％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.73(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 2.87(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 5.89(s，1H)， 6.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.84(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.08(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.26(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 161-165℃、 MS(ESI+)m/z 389.2(M+1)， 411.2(M+Na).
     实施例 59 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 氯 -4-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU551) 的合成
     (1)2- 氯 -4-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯甲醛的合成
     将封管中的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 234mg(1.49mmol)、 (2- 氯乙基 ) 二甲基胺盐酸 盐 536mg(3.72mmol)、 碳酸钾 514mg(3.72mmol)、 四丁基碘化铵 55mg(0.15mmol) 的乙腈溶 液 (4.0mL) 在 115℃搅拌 1 整夜后用水稀释。用乙酸乙酯萃取后、 用饱和食盐水洗涤， 用硫 酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 氯仿 / 甲醇＝ 99/1 → 94/6)， 获得标题化合物 137mg( 收率 40％ ) 的褐色液体。
     (2)(1E， 6E)-1-[2- 氯 -4-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU551) 的合成
     实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4-(2- 二甲基氨 基乙氧基 ) 苯甲醛 25mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 4.2mg( 收率 12％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.26(s， 6H)， 2.69(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 4.18(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 6.04(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.88(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.99(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.10(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.0(s， 1H).
     熔点 170-173℃、 MS(ESI+)m/z 414(M+1).
     实施例 60 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 溴 -5-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU552) 的合成
     (1)2- 溴 -5-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯甲醛的合成
     将实施例 59(1) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 234mg(1.49mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基 苯甲醛 300mg(1.49mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 45mg( 收率 11％ ) 的褐 色液体。
     (2)(1E， 6E)-1-[2- 溴 -5-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU552) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换为 2- 溴 -5-(2- 二甲基 氨基乙氧基 ) 苯甲醛 30mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题 化合物 3.0mg( 收率 7％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.27(s， 6H)， 2.70(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 4.16(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 6.08(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.92(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.96(dd， J ＝ 2.9， 9Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 163-167℃、 MS(ESI+)m/z 458(M+1).实施例 61 ：
     (E)-1-[2- 氯 -4-(2- 二甲基氨基乙氧基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二酮 (CU553) 的合成
     将实施例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 12mg(78μmol) 替换成 2- 氯 -4-(2- 二 甲基氨基乙氧基 ) 苯甲醛 18mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标 题化合物 4.6mg( 收率 13％ )。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.26(s， 6H)， 2.69(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 2.71(t， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 4.17(t， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 5.84(s， 1H)， 6.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.98(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.07(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.08(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.81(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 416(M+1).
     实施例 62 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 氟 -2- 三氟甲基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU554) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换为 4- 氟 -2- 三氟甲基苯 甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.8mg( 收 率 20％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.09(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.5 ～ 7.6(m， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.89(dd， J ＝ 1.9， 16Hz， 1H)， 8.10(dd， J ＝ 5.3， 8.7Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 164-170℃、 MS(ESI+)m/z 479(M+1).
     实施例 63 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 三氟甲基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU555) 的合成
     (1)4- 二甲基氨基 -2- 三氟甲基苯甲醛的合成
     将 封 管 中 的 4- 氟 -2- 三 氟 甲 基 苯 甲 醛 500mg(2.60mmol)、 二甲基胺 / 乙醇溶 液 0.95mL(5.5mol/L， 5.2mmol)、 碳 酸 钾 360mg(2.6mmol) 的 N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 溶 液 (5.2mL) 在 110℃搅拌 1 整夜后用水稀释。用乙醚萃取后， 用饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干 燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15 → 75/25)， 获得标题化合物 393mg( 收率 70％ ) 的黄白色粉末。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 三氟甲基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU555) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换为 4- 二甲基氨基 -2- 三 氟甲基苯甲醛 24mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 16.0mg( 收率 45％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.12(s， 6H)， 5.98(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.99(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.93(dd， J ＝～ 2， 16Hz， 1H).
     熔点 195-199℃、 MS(ESI+)m/z 404(M+1).实施例 64 ：
     (E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 三氟甲基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1- 烯 -3， 5- 二 酮 (CU556) 的合成
     将 实 施 例 40(2) 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 12mg(78μmol) 替 换 成 4- 二 甲 基 氨 基 -2- 三氟甲基苯甲醛 17mg(78μmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题 化合物 20.3mg( 收率 64％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.68(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 2.7 ～ 2.9(m， 2H)， 3.10(s， 6H)， 5.79(s， 1H)， 6.59(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.98(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 6.99(s， 1H)， 7.07(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.85(dd， J ＝～ 2， 16Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 8.1(br s， OH).
     熔点 110-114℃、 MS(ESI+)m/z 406(M+1).
     实施例 65 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 苄基氧基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU559) 的合成
     (1)6-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮的合成 在具有冷却管的 200mL 茄形瓶中加入乙酸乙酯 7mL、 2， 4- 戊二酮 9.6mL(94mmol) 和 氧 化 硼 5.9g(85mmol)， 在 85 ℃ 搅 拌 的 同 时， 滴 加 4- 羟 基 -2- 甲 氧 基 苯 甲 醛 2.16g(14.2mmol)、 原甲酸甲酯 1.6mL(14mmol) 的乙酸乙酯溶液 (14mL)。在 95℃搅拌 30 分 钟后， 滴加正丁基胺 7.0mL(71mmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 冷却至 50℃， 添加 3N 盐 酸 33mL。在 50℃搅拌 30 分钟后， 过滤固化物。将所获得的滤液用乙酸乙酯稀释后， 用饱和 食盐水洗涤 2 次， 用硫酸镁干燥。过滤后， 将溶剂减压蒸馏出去， 将所获得的残渣进行硅胶 柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 95/5 → 75/25)， 进而晶析 ( 乙酸乙酯 / 己烷系 )， 获得标 题化合物 1.07g( 收率 33％ ) 的黄白色结晶。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.09(s， 3H)， 3.87(s， 3H)， 5.73(s， 1H)， 6.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.53(s， 1H)， 6.58(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 139-142℃、 MS(ESI+)m/z 235.1(M+1).
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 苄基氧基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU559) 的合成
     在 20mL 的 反 应 容 器 中 加 入 6-(4- 羟 基 -2- 甲 氧 基 苯 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二 酮 20mg(85μmol) 和 氧 化 硼 11mg(0.16mmol)， 用 乙 酸 乙 酯 0.4mL 溶 解。 在 80 ℃ 下 搅 拌 的 该 混 合 液 中 依 次 添 加 4- 苄 基 氧 基 联 苯 -2- 甲 醛 33mg(0.11mmol) 和 硼 酸 三 正 丁 酯 25μL(93μmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而 搅拌 1 小时。在该反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机 相直接进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 16.8mg( 收率 39％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.89(s， 3H)， 5.26(s， 2H)， 5.94(s， 1H)， 6.51(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 6.54(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)，
     7.16(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.4 ～ 7.7(m， 13H)， 7.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 175-180℃、 MS(ESI+)m/z 505(M+1).
     实施例 66 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU561) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟 基苯甲醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 11.6mg( 收率 33％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.04(s， 1H)， 6.52(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(dd， J＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 92-98℃、 MS(ESI+)m/z 417(M+1).
     实施例 67 ： (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU562) 的合成
     (1)6-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮的合成
     在 具 有 冷 却 管 的 200mL 茄 形 瓶 中 加 入 乙 酸 乙 酯 7mL、 2， 4- 戊 二 酮 9.35mL(90.9mmol) 和氧化硼 5.76g(82.7mmol)， 在 85℃搅拌的同时滴加 1H- 吲哚 -6- 甲醛 2.00g(13.8mmol)、 原甲酸甲酯 1.6mL(14mmol) 的乙酸乙酯溶液 (14mL)。在 95℃搅拌 3 分 钟后， 滴加正丁基胺 6.8mL(69mmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 冷却至 50℃添加 3N 盐 酸 (32mL)。在 50℃搅拌 30 分钟后， 过滤固化物。将所获得的滤液用乙酸乙酯稀释后， 用饱 和食盐水洗涤 2 次， 用硫酸镁干燥。过滤后， 将溶剂减压蒸馏除去， 将所获得的残渣进行硅 胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 95/5 → 75/25)， 进而进行晶析 ( 乙酸乙酯 / 己烷系 )， 获得标题化合物 0.92g( 收率 29％ ) 的黄色结晶。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.12(s， 3H)， 5.82(s， 1H)， 6.52(d， J ＝ ～ 2Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.40(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.45(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.70(s， 1H)， 7.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 138-142℃、 MS(ESI+)m/z 228.3(M+1).
     (2)(1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU562) 的合成
     在 20mL 的 反 应 容 器 中 加 入 6-(1H- 吲 哚 -6- 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二 酮 19.4mg(85μmol) 和氧化硼 11mg(0.16mmol)， 用乙酸乙酯 0.4mL 溶解。 在 80℃下搅拌的该混 合液中依次添加 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 和硼酸三正丁酯 25μL(93μmol)。 在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而搅拌 1 小时。在该 反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1
     小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机相直接进行硅胶柱色 谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 7.0mg( 收率 19％ ) 的固体。 1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.13(s， 1H)， 6.53(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.76(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.8(br s， OH)， 10.5(s， NH).
     熔点 196-200℃、 MS(ESI+)m/z 410(M+1)， 432(M+Na).
     实施例 68 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 苄基氧基联苯 -2- 基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU566) 的合成
     将实施例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 替换成 4- 苄基氧基 联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 8.8mg( 收率 20％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.28(s， 2H)， 6.02(s， 1H)， 6.52(d， J ＝ ～ 2Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.17(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.3 ～ 7.6(m， 13H)， 7.62(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.79(d， J＝ 16Hz， 1H).
     熔点 178-183℃、 MS(ESI+)m/z 498(M+1)， 520(M+Na).
     实施例 69 ：
     (1E， 6E)-1-(1H- 吲哚 -6- 基 )-7-(2- 三氟甲基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU571) 的合成
     将实施例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 替换成 2- 三氟甲基苯甲 醛 20μL(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 2.5mg( 收 率 7％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.15(s， 1H)， 6.53(br s， 1H)， 6.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.95(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.47(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.48(br s， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.63(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.74(dd， J ＝ 7.7， 7.7Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.97(dd， J ＝～ 2， 16Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 178-182℃、 MS(ESI+)m/z 373(M+1)， 395(M+Na).
     实施例 70 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 )-7-(2- 三氟甲基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU574) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 2- 三氟 甲基苯甲醛 20μL(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 5.4mg( 收率 16％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.06(s， 1H)， 6.52(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.61(dd， J ＝ 7.7， 7.7Hz， 1H)， 7.73(dd， J ＝ 7.7， 7.7Hz， 1H)， 7.81(d， J＝ 7.7Hz， 1H)， 7.95(dd， J ＝～ 2， 16Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.03(d， J ＝ 7.7Hz， 1H).
     熔点 176-180℃、 MS(ESI+)m/z 391(M+1)， 413(M+Na).
     实施例 71 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU581) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二 甲基氨基苯甲醛 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 13.0mg( 收率 38％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.05(s， 6H)， 3.89(s， 3H)， 5.92(s， 1H)， 6.51(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.54(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.72 ～ 6.78(m， 2H)， 7.55(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.74(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 187-192℃、 MS(ESI+)m/z 400(M+1).
     实施例 72 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU582) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 4- 羟基 联苯 -2- 甲醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 21.4mg( 收率 60％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.89(s， 3H)， 5.92(s， 1H)， 6.51(d， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.54(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.98(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.28 ～ 7.35(m， 3H)， 7.35 ～ 7.5(m， 3H)， 7.55(d， J＝ 8.7Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 108-114℃、 MS(ESI+)m/z 415(M+1)， 437(M+Na).
     实施例 73 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU584) 的合成
     将实施例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二甲 基氨基苯甲醛 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.2mg( 收率 18％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.06(s， 6H)， 6.00(s， 1H)， 6.52(br s， 1H)， 6.67(d， J＝ 16Hz， 1H)， 6.72 ～ 6.78(m， 2H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.44(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.46(d， J ＝ ～ 2Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.75(m， 1H)， 7.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.01(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 180-185℃、 MS(ESI+)m/z 393(M+1).
     实施例 74 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU585) 的合成
     将 实 施 例 65(2) 的 4- 苄 基 氧 基 联 苯 -2- 甲 醛 33mg(0.11mmol) 替 换 成 5- 羟 基 -2- 硝基苯甲醛 18mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 9.6mg( 收率 29％ ) 的固体。1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 6.06(s， 1H)， 6.52(d， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.05(dd， J＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.07(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 119-123℃、 MS(ESI+)m/z 384(M+1)， 406(M+Na).
     实施例 75 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 硝基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU588) 的合成
     将 实 施 例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟 基 苯 甲 醛 23mg(0.11mmol) 替 换 成 5- 苄 基 氧 基 -2- 硝基苯甲醛 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 3.1mg( 收率 8％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.36(s， 2H)， 6.14(s， 1H)， 6.53(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.26(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.35 ～ 7.5(m， 6H)， 7.54(d， J ＝ 7.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.15(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 181-186℃、 MS(ESI+)m/z 467(M+1)， 489(M+Na).
     实施例 76 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU592) 的合成
     将实施例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 替换成 4- 二甲基氨 基 -2- 硝基苯甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 5.4mg( 收率 15％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.13(s， 6H)， 6.04(s， 1H)， 6.52(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.16(d， J＝ 2.4Hz， 1H)， 7.44(dd， J ＝ ～ 2， 9.2Hz， 1H)， 7.47(m， 1H)， 7.62(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.74(s， 1H)， 7.80(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 196-201℃、 MS(ESI+)m/z 404(M+1)， 426(M+Na).
     实施例 77 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU594) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 5- 苄基氧 基 -2- 硝基苯甲醛 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化 合物 18.4mg( 收率 46％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 1H)， 5.35(s， 2H)， 6.05(s， 1H)， 6.51(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.24(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.35 ～ 7.5(m， 4H)， 7.54(d， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 7.57(d， J＝ 8.7Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.09(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 9.2Hz， 1H).
     熔点 183-186℃、 MS(ESI+)m/z 474(M+1)， 496(M+Na).实施例 78 ：
     (1E， 6E)-1-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU596) 的合成
     将实施例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 替换成 5- 羟基 -2- 硝 基苯甲醛 18mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 4.6mg( 收率 14％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.15(s， 1H)， 6.53(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.06(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 7.23(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.46(dd， J ＝～ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.47(m， 1H)， 7.63(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.76(s， 1H)， 7.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.11(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 204-207℃、 MS(ESI+)m/z 377(M+1)， 399(M+Na).
     实施例 79 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU600) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 羟 基苯甲醛 17mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 10.4mg( 收率 33％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.90(s， 3H)， 5.97(s， 1H)， 6.51(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(dd， J＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.98(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.94(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.96(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 206-211℃、 MS(ESI+)m/z 373(M+1)， 395(M+Na).
     实施例 80 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU601) 的合成
     将实施例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 23mg(0.11mmol) 替换成 2- 氯 -4- 羟基苯 甲醛 17mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.8mg( 收 率 24％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.06(s， 1H)， 6.53(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 6.76(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.99(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.44(dd， J ＝～ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.47(m， 1H)， 7.62(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.75(br s， 1H)， 7.80(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 10.5(br s， NH).
     熔点 182-186℃、 MS(ESI+)m/z 366(M+1)， 388(M+Na).
     实施例 81 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 二甲基氨基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU603) 的合成
     将实施例 65(2) 的 4- 苄基氧基联苯 -2- 甲醛 33mg(0.11mmol) 替换成 4- 二甲基 氨基 -2- 硝基苯甲醛 21mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题 化合物 4.2mg( 收率 12％ ) 的固体。1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.13(s， 6H)， 3.89(s， 3H)， 5.96(s， 1H)， 6.51(d， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.55(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.05(d， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.16(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.79(d， J＝ 16Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.93(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 223-226℃、 MS(ESI+)m/z 411(M+1)， 433(M+Na).
     实施例 82 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基联苯 -2- 基 )-7-(1H- 吲哚 -6- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU604) 的合成
     将 实 施 例 67(2) 的 2- 溴 -5- 羟 基 苯 甲 醛 23mg(0.11mmol) 替 换 成 4- 羟 基 联 苯 -2- 甲醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 12.0mg( 收率 33％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.02(s， 1H)， 6.53(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.00(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.25(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.3 ～ 7.35(m， 3H)， 7.35 ～ 7.5(m， 5H)， 7.62(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.74(br s， 1H)， 7.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 10.5(brs， NH). 熔点 185-191℃、 MS(ESI+)m/z 408(M+1)， 430(M+Na).
     实施例 83 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU608) 的合成
     (1)6-(2- 溴 -5- 羟基苯基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮的合成
     在 具 有 冷 却 管 的 200mL 茄 形 瓶 中 加 入 乙 酸 乙 酯 3.1mL、 2， 4- 戊 二 酮 4.25mL(41.4mmol) 和氧化硼 2.6g(38mmol)， 在 85℃搅拌的同时， 滴加 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 1.26g(6.27mmol)、 原甲酸甲酯 0.7mL(6.4mmol) 的乙酸乙酯溶液 (6mL)。在 95℃搅拌 3 分 钟后， 滴加正丁基胺 3.1mL(31mmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 冷却至 50℃， 添加 3N 盐 酸 15mL。在 50℃搅拌 30 分钟后， 过滤固化物。将所获得的滤液用乙酸乙酯稀释后， 用饱和 食盐水洗涤 2 次， 用硫酸镁干燥。过滤后， 将溶剂减压蒸馏除去， 将所获得的残渣进行硅胶 柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15 → 75/25)2 次， 进而晶析 ( 乙酸乙酯 / 己烷系 )， 获 得标题化合物 0.12g( 收率 7％ ) 的黄色结晶。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.16(s， 3H)， 5.88(s， 1H)， 6.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.27(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.48(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.8(br s， OH).
     13C NMR( δ， acetone-d6) ： 26.4 ， 101.8 ， 114.1 ， 114.2 ， 119.0 ， 125.7 ， 134.1 ， 135.6， 137.0， 157.3， 175.5， 199.4.
     熔点 185-188℃、 MS(ESI+)m/z 283.1(M+1).
     (2)(1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU608) 的合成
     在 20mL 的 反 应 容 器 中 加 入 6-(2- 溴 -5- 羟 基 苯 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二 酮 15mg(53μmol) 和 氧 化 硼 11mg(0.16mmol)， 用 乙 酸 乙 酯 0.4mL 溶 解。 在 80 ℃ 下 搅 拌 的 该 混 合 液 中 依 次 添 加 5- 羟 基 -2- 甲 氧 基 苯 甲 醛 10mg(0.07mmol) 和 硼 酸 三 正 丁 酯
     25μL(93μmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而 搅拌 1 小时。在该反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机 相直接进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 2.2mg( 收率 10％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.86(s， 3H)， 6.12(s， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85 ～ 7.0(m， 3H)， 7.16(d， J ＝ ～ 2Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.50(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.1(br s， OH)， 8.8(br s， OH).
     熔点 90-96℃、 MS(ESI+)m/z 417(M+1)， 439(M+Na).
     实施例 84 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(2- 氯 -4- 二甲基氨基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU609) 的合成
     将实施例 83(2) 的 5- 羟基 -2- 甲氧基苯甲醛 10mg(0.07mmol) 替换成 2- 氯 -4- 二 甲基氨基苯甲醛 13mg(0.07mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 1.7mg( 收率 7％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.07(s， 6H)， 6.06(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75 ～ 6.8(m， 2H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.30(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.77(d， J ＝ 9.7Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.06(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.8(br s， OH).
     熔点 209-214℃、 MS(ESI+)m/z 448(M+1).
     实施例 85 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU611) 的合成
     (1)6-(2- 氯 -4- 羟基苯基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二酮的合成
     在 具 有 冷 却 管 的 30mL 茄 形 瓶 中 加 入 乙 酸 乙 酯 0.8mL、 2， 4- 戊 二 酮 1.03mL(10.0mmol) 和氧化硼 0.63g(9.1mmol)， 在 85℃搅拌的同时滴加 2- 氯 -4- 羟基苯甲 醛 238mg(1.52mmol)、 原甲酸甲酯 0.17mL(1.5mmol) 的乙酸乙酯溶液 (3.0mL)。在 95 ℃搅 拌 3 分钟后， 滴加正丁基胺 0.80mL(7.6mmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 冷却至 50℃， 添加 3N 盐酸 3.5mL。在 50℃搅拌 30 分钟后， 过滤固化物。将所获得的滤液用乙酸乙酯稀 释后， 用饱和食盐水洗涤 2 次， 用硫酸镁干燥。过滤后， 将溶剂减压蒸馏除去， 将所获得的残 渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15 → 75/25)， 进而晶析 ( 乙酸乙酯 / 己烷 系 )， 获得标题化合物 56mg( 收率 12％ ) 的黄色结晶。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.13(s， 3H)， 5.82(s， 1H)， 6.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.88(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.97(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 125-129℃、 MS(ESI+)m/z 239.3(M+1).
     (2)(1E， 6E)-1-(2- 氯 -4- 羟基苯基 )-7-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU611) 的合成在 20mL 的 反 应 容 器 中 加 入 6-(2- 氯 -4- 羟 基 苯 基 ) 己 -5- 烯 -2， 4- 二 酮 20.3mg(85μmol) 和 氧 化 硼 11mg(0.16mmol)， 用 乙 酸 乙 酯 0.4mL 溶 解。 在 80 ℃ 下 搅 拌 的 该 混 合 液 中 依 次 添 加 5- 羟 基 -2- 硝 基 苯 甲 醛 18mg(0.11mmol) 和 硼 酸 三 正 丁 酯 25μL(93μmol)。在同一温度下搅拌 2 小时后， 进而添加正丁基胺 10μL(0.10mmol)， 进而 搅拌 1 小时。在该反应液中在室温下添加 1N 盐酸与饱和食盐水的 1 ∶ 1 溶液 (1mL)， 在 50℃搅拌 5 分钟～ 1 小时 ( 进而根据需要用饱和碳酸氢钠水溶液中和 )。对所获得的有机 相直接进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯系或氯仿 / 甲醇系 )， 由此获得标题化合物 3.5mg( 收率 7％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.15(s， 1H)， 6.76(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(dd， J ＝～ 2， 8.7Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.07(dd， J ＝～ 2， 9.2Hz， 1H)， 7.24(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 8.04(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 132-136℃、 MS(ESI+)m/z 388(M+1)， 410(M+Na).
     实施例 86 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基 -3- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU612) 的合成
     将实施例 2 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基苯甲 醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 2.4mg( 收率 7％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.93(s， 3H)， 6.08(s， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.77(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.21(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.29(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.37(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.8(br s， OH).
     熔点 210-215℃、 MS(ESI+)m/z 417(M+1).
     实施例 87 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(3- 羟基 -4- 甲氧基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU613) 的合成
     将实施例 3 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基苯甲 醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.6mg( 收率 19％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.91(s， 3H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.86(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.01(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.17(dd， J ＝ 1.9， 8.2Hz， 1H)， 7.22(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 7.31(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.8(br s， OH)， 7.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.8(br s， OH).
     熔点 90-94℃、 MS(ESI+)m/z 417(M+1).
     实施例 88 ：
     (1E， 6E)-1， 7- 双 (2- 溴 -5- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU614) 的合成
     将实施例 19 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 39mg(0.25mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟基苯甲 醛 50mg(0.25mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 8.0mg( 收率17％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.18(s， 1H)， 6.83(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 6.88(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 2H)， 7.32(d， J ＝ 2.9Hz， 2H)， 7.50(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.96(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 8.8(br s， OH).
     熔点 239-243℃、 MS(ESI+)m/z 465(M+1).
     实施例 89 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(2- 三氟甲基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU615) 的合成
     将实施例 83(2) 的 5- 羟基 -2- 甲氧基苯甲醛 10mg(0.07mmol) 替换成 2- 三氟 甲基苯甲醛 9μL(0.07mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 1.1mg( 收率 5％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.20(s， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.88(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.00(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.64(dd， J ＝ 7.7， 7.7Hz， 1H)， 7.75(dd， J ＝ 7.7， 7.7Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.05(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.8(br s， OH).
     熔点 66-70℃、 MS(ESI+)m/z 439(M+1).
     实施例 90 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基联苯 -2- 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU616) 的合成
     将实施例 83(2) 的 5- 羟基 -2- 甲氧基苯甲醛 10mg(0.07mmol) 替换成 4- 羟基 联苯 -2- 甲醛 14mg(0.07mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 3.1mg( 收率 13％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.08(s， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 7.01(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.26(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.2 ～ 7.5(m， 7H)， 7.49(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.6(br s， OH)， 8.8(br s， OH).
     熔点 101-104℃、 MS(ESI+)m/z 463(M+1)， 485(M+Na).
     实施例 91 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 苯甲酰基氧基 -4- 二乙基氨基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU425) 的合成
     (1)2- 苯甲酰基氧基 -4- 二乙基氨基苯甲醛的合成
     在 4- 二乙基氨基 -2- 羟基苯甲醛 300mg(1.55mmol)、 吡啶 0.19mL(2.3mmol) 的干 燥二氯甲烷溶液 (1.6mL) 中， 在 0℃添加苯甲酰氯 216μL(1.84mmol)。在室温搅拌一整夜 后， 用乙酸乙酯稀释。将该溶液用 1N 盐酸、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸 镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ＝ 90/10 → 80/20)， 获得标题化合物 432mg( 收率 94％ ) 的白色固体。
     (2)(1E， 6E)-1-(2- 苯甲酰基氧基 -4- 二乙基氨基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU425) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 苯 甲 酰 基 氧基 -4- 二乙基氨基苯甲醛 34mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的 标题化合物 13.8mg( 收率 32％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.20(t， J ＝ 7Hz， 6H)， 3.49(q， J ＝ 7Hz， 4H)， 5.81(s， 1H)， 6.58(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.65(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 6.73(dd， J＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.52(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.53(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.66(dd， J ＝ 7， 8Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.72(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.78(m， 1H)， 8.25(dd， J ＝ 1.5， 8.2Hz， 2H).
     熔点 212-215℃、 MS(ESI+)m/z 484.4(M+1)， 506.3(M+Na).
     实施例 92 ：
     (1E， 6E)-1， 7- 双 (2- 苯甲酰基氧基 -4- 二乙基氨基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU427) 的合成
     将 实 施 例 19 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 39mg(0.25mmol) 替 换 成 2- 苯 甲 酰 基 氧 基 -4- 二乙基氨基苯甲醛 74mg(0.25mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的 标题化合物 12.2mg( 收率 19％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.19(t， J ＝ 7Hz， 12H)， 3.48(q， J ＝ 7Hz， 8H)， 5.66(s， 1H)， 6.53(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 6.63(d， J ＝ 2.4Hz， 2H)， 6.71(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 2H)， 7.63(dd， J ＝ 7， 8Hz， 4H)， 7.68(d， J ＝ 9.2Hz， 2H)， 7.76(t， J ＝ 7Hz， 2H)， 8.22(dd， J ＝ 1.5， 8Hz， 4H).
     熔点 192-196℃、 MS(ESI+)m/z 659.5(M+1).
     实施例 93 ：
     (1E， 6E)-1-[2-( 羟基羰基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU476) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 甲酰基苯甲酸 17mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 9.0mg( 收率 30％ ) 的固体。
     MS(ESI+)m/z 359.4(M+Na).
     实施例 94 ：
     (1E， 6E)-1-[2-( 二甲基氨基羰基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU479) 的合成
     (1)2- 甲酰基 -N， N- 二甲基苯甲酰胺的合成
     在 2- 甲酰基苯甲酸 500mg(3.33mmol)、 N， N- 二异丙基乙基胺 0.58mL(3.3mmol)、 二甲基胺 / 乙醇溶液 1.2mL(5.6M， 6.7mmol) 的二氯甲烷溶液 (3.3mL) 中， 在 0℃添加 1- 乙 基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺一盐酸盐 1.28g(6.67mmol)。在室温搅拌一 整夜后， 将反应溶液用乙醚稀释。将该溶液依次用 1N 盐酸、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐 水洗涤后、 用硫酸镁干燥。过滤后， 将溶剂减压蒸馏除去， 从而获得标题化合物 113mg( 收率 19％ ) 的淡黄色液体。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-( 二甲基氨基羰基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU479) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 甲酰基 -N， N- 二甲基苯甲酰胺 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 15.0mg( 收率 47％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.81(s， 3H)， 3.11(s， 3H)， 6.03(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.31(m， 1H)， 7.47(m， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.87(m， 1H).
     熔点 210-218℃、 MS(ESI+)m/z 364.4(M+1).
     实施例 95 ：
     (1E， 6E)-1-[2-( 二甲基氨基磺酰基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU480) 的合成
     (1)2- 甲酰基 -N， N- 二甲基苯磺酰胺的合成
     在 2- 磺基苯甲醛钠 2.0g(9.6mmol) 的干燥 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (0.8mL) 中， 在氮气氛下、 在 0 ℃添加亚硫酰氯 7.0mL(96mmol)。在 100 ℃搅拌 3 分钟后， 在 0 ℃依次添 加乙醚、 水。将分离出的有机层用水、 饱和食盐水依次洗涤后， 用硫酸镁干燥。过滤后， 将 溶剂减压蒸馏除去， 从而获得 2- 甲酰基苯磺酰氯的粗纯化物 0.75g。在上述化合物、 吡啶 0.57mL(7.0mmol)、 N， N- 二甲基氨基吡啶 21mg(0.17mmol) 的干燥二氯甲烷溶液 (3.5mL) 中， 在 0℃添加二甲基胺 / 乙醇溶液 0.62mL(5.6M， 3.5mmol)。在室温搅拌一整夜后， 将反应溶 液用乙酸乙酯稀释。将该溶液用 1N 盐酸、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水依次洗涤后， 用 硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸 乙酯＝ 80/20 → 50/50)， 获得标题化合物 280mg(2 工序收率 14％ ) 的无色透明液体。 (2)(1E， 6E)-1-[2-( 二甲基氨基磺酰基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU480) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 甲酰基 -N， N- 二 甲基苯磺酰胺 24mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 12.4mg( 收率 35％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.77(s， 6H)， 6.09(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.62(m， 1H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.73(m， 1H)， 7.98(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 8Hz， 1H)， 8.57(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 86-90℃、 MS(ESI+)m/z 400.4(M+1)， 422.4(M+Na).
     实施例 96 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 甲基磺酰基氧基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU483) 的合成
     (1) 甲磺酸 2- 甲酰基苯基酯的合成
     在 2- 羟 基 苯 甲 醛 0.30mL(2.8mmol)、 吡 啶 0.91mL(11.2mmol) 的 二 氯 甲 烷 溶 液 (5.6mL) 中， 在 0℃添加甲基磺酰氯 0.65mL(8.4mmol)。 在室温搅拌一整夜后， 将反应溶液用 乙酸乙酯稀释。 将该溶液用水、 1N 盐酸、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水依次洗涤后， 用硫 酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙 酯＝ 75/25 → 50/50)， 获得标题化合物 553mg( 收率 98％ ) 的白色固体。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 甲基磺酰基氧基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3，5- 二酮 (CU483) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成甲磺酸 2- 甲酰基苯 基酯 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.2mg( 收 率 21％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.41(s， 3H)， 6.09(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.94(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.42 ～ 7.56(m， 3H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.94(dd， J ＝～ 2， 9Hz， 1H).
     熔点 163-167℃、 MS(ESI+)m/z 387.4(M+1)， 409.3(M+Na).
     实施例 97 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 甲基亚磺酰基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU485) 的合成
     (1)2-( 甲基亚磺酰基 ) 苯甲醛的合成
     在 2-( 甲基硫基 ) 苯甲醛 500mg(3.28mmol) 的二氯甲烷溶液 (6.6mL) 中， 在 0℃ 添加 m- 氯过苯甲酸 0.85g(4.9mmol)。在室温搅拌 1 小时后， 将反应溶液用乙酸乙酯稀释。 将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水依次洗涤后， 用硫酸镁干燥。 过滤后将溶剂减 压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 50/50 → 15/85)， 获得标 题化合物 493mg( 收率 89％ ) 的白色结晶。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-[2-( 甲基亚磺酰基 ) 苯基 ] 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU485) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2-( 甲基亚磺酰基 ) 苯 甲醛 19mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 5.6mg( 收 率 18％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.69(s， 3H)， 6.10(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(m， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.69(ddd， J ＝ 1.0， 7.7， 8Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.01(dd， J ＝ 1.0， 7.7Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 355.4(M+1)， 377.3(M+Na).
     实施例 98 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氟 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU621) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 氟 -5- 羟基苯甲 醛 16mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (J.Med.Chem.， (1986)， 29， 1982-1988) 来合成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 9.5mg( 收率 33％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.08(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.87-6.93(m， 1H)， 7.05(dd， J ＝ 9， 10.5Hz， 1H)， 7.17(dd， J＝ 2.9， 6.3Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.7(br s， OH).
     熔点 205-209℃、 MS(ESI+)m/z 327.4(M+1).
     实施例 99 ：(1E， 6E)-1-(2- 氟苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU622) 的合成 将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 氟 苯 甲 醛 14mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 9.1mg( 收率 33％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.09(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.93(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.22(dd， J ＝ 8.2， 11Hz， 1H)， 7.27(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.46(m， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.80(dt， J ＝～ 2， 7.7Hz， 1H)， 9.1(br s， OH).
     熔点 146-150℃、 MS(ESI+)m/z 311.5(M+1).
     实施例 100 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 ) 苯 基 ]-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU623) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 ) 苯 甲 醛 19mg(0.11mmol、 依 据 文 献 记 载 的 方 法 (Aust.J.Chem.， (1991)， 44， 1097-1114) 来合成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.0mg( 收 率 19％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.02(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.46(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.5-7.63(m， 3H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.02(m， 1H)， 8.19(s， 1H)， 8.70(s， 1H).
     熔点 186-192℃、 MS(ESI+)m/z 360(M+1).
     实施例 101 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氯苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU624) 的 合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 氯 苯 甲 醛 16mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 5.1mg( 收率 18％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.42(m， 2H)， 7.52(m， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.90(m， 1H)， 8.01(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 158-161℃、 MS(ESI+)m/z 327.3(M+1).
     实施例 102 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(4- 乙氧基羰基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU625) 的合成
     (1)1-(2- 甲 酰 基 苯 基 )-1H-1， 2， 3- 三 唑 -4- 甲 酸 乙 基 酯 和 1-(2- 甲 酰 基 苯 基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 甲酸乙基酯的合成
     在 2- 叠氮基苯甲醛 100mg(0.68mmol) 的 N， N- 二甲基乙酰胺溶液 (1.0mL) 中， 在室 温添加丙炔酸乙酯 0.14mL(1.4mmol)， 在 100℃搅拌 12 小时。 再次在该反应溶液中添加丙炔 酸乙酯 0.14mL(1.4mmol)， 进而在 100℃搅拌 12 小时。 将冷却了的反应液用乙酸乙酯 / 己烷
     混合溶剂 (5 ∶ 1、 12mL) 稀释后， 用水 (2 次 )、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸钠干燥。过滤后将溶 剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 90/10 → 75/25)， 获 得 1-(2- 甲酰基苯基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 甲酸乙基酯 111mg( 收率 66％ ) 结晶、 1-(2- 甲 酰基苯基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 甲酸乙基酯 28mg( 收率 17％ ) 液体。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-(4- 乙氧基羰基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU625) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 1-(2- 甲 酰 基 苯 基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 甲酸乙基酯 27mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下 述物性的标题化合物 8.1mg( 收率 21％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.38(t， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 4.41(q， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 6.03(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.30(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.6-7.8(m， 4H)， 8.09(d， J ＝ 6.9Hz， 1H)， 8.88(s， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 231-237℃、 MS(ESI+)m/z 432.4(M+1)， 454.4(M+Na).
     实施例 103 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(5- 乙氧基羰基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU626) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成实施例 102(1) 中合 成的 1-(2- 甲酰基苯基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 甲酸乙基酯 27mg(0.11mmol)， 同样进行合成 操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 2.7mg( 收率 7％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.15(t， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 4.20(q， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 5.98(s， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.5-7.75(m， 5H)， 8.06(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 8.41(s， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 93-96℃、 MS(ESI+)m/z 432.4(M+1)， 454.4(M+Na).
     实施例 104 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 氟 联 苯 -2- 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二 酮 (CU640) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 氟联苯 -2- 甲醛 22mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (J.Am.Chem.Soc， (2007)， 129， 5288-5295) 合成 )， 同 样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 14.5mg( 收率 43％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.00(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.26(dt， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.35(d， J ＝ 6.8Hz， 2H)， 7.4-7.6(m， 5H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.67(dd， J ＝ 2.4， 10.6Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 187-191℃、 MS(ESI+)m/z 387.5(M+1)， 409.4(M+Na).
     实施例 105 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 氯 联 苯 -2- 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二 酮 (CU641) 的合成(1)4- 氯联苯 -2- 甲醛的合成
     在 2- 溴 -5- 氯苯甲醛 438mg(2.00mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (20mL) 中， 在氩气氛下、 添加苯基硼酸 366mg(3.00mmol)、 三苯基膦 262mg(1.00mmol)、 2M 碳酸钠水溶 液 8.0mL(16mmol)、 乙酸钯 75mg(0.33mmol)。在室温搅拌一整夜， 然后过滤反应溶液。将所 获得的滤液用乙醚稀释、 用饱和食盐水洗涤后、 用硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将 所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 99/1 → 90/10)， 获得标题化合物 199mg( 收率 46％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 氯联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU641) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 氯联苯 -2- 甲醛 24mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 14.5mg( 收率 41％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.02(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.92(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.37(m， 2H)， 7.41(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.43-7.55(m， 4H)， 7.56(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.92(d， J ＝ 1.9Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 193-196℃、 MS(ESI+)m/z 403.4(M+1)， 425.3(M+Na).
     实施例 106 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基 -2’ - 甲基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU642) 的合成
     (1)4- 羟基 -2’ - 甲基联苯 -2- 甲醛的合成
     在 2- 溴 -5- 羟基苯甲醛 100mg(0.500mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (2.5mL) 中， 在氩气氛下、 添加 2- 甲基苯基硼酸 102mg(0.75mmol)、 三苯基膦 39mg(0.15mmol)、 2M 碳 酸钠水溶液 2.0mL(4.0mmol)、 乙酸钯 12mg(50μmol)。在 90℃搅拌一整夜后， 过滤反应溶 液。将所获得的滤液用乙醚稀释、 用饱和食盐水洗涤后、 用硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压 馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 95/5 → 70/30)， 由此获得 标题化合物 87.9mg( 收率 83％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基 -2’ - 甲基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU642) 的合成
     实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 羟基 -2’ - 甲基联 苯 -2- 甲醛 23mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 20.5mg( 收率 59％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 2.04(s， 3H)， 5.92(s， 1H)， 6.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.98(dd， J ＝ 2.4， 8.2Hz， 1H)， 7.07(d， J＝ 8.2Hz， 1H)， 7.10(br d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.23-7.4(m， 5H)， 7.56(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.8(br s， OH).
     熔点 173-177℃、 MS(ESI+)m/z 399.4(M+1)， 421.4(M+Na).
     实施例 107 ：
     (1E， 6E)-1-(2’ - 乙 氧 基 -4- 羟 基 联 苯 -2- 基 )-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU643) 的合成
     (1)2’ - 乙氧基 -4- 羟基联苯 -2- 甲醛的合成
     将实施例 106(1) 的 2- 甲基苯基硼酸 102mg(0.75mmol) 替换成 2- 乙氧基苯基硼酸 124mg(0.75mmol)， 使反应温度为室温， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 118mg( 收 率 97％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-(2’ - 乙氧基 -4- 羟基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU643) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2’ - 乙氧基 -4- 羟基 联苯 -2- 甲醛 27mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 6.8mg( 收率 18％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.17(t， J ＝ 6.8Hz， 3H)， 4.00(m， 2H)， 5.95(s， 1H)， 6.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.95(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.02(br t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.08(br d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 7.14(br d， J ＝ 8.2Hz， 2H)， 7.31(br d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.36(m， 1H)， 7.45(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.7(br s， OH).
     熔点 111-115℃、 MS(ESI+)m/z 429.4(M+1)， 451.4(M+Na).
     实施例 108 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU644) 的合成
     (1)2-(1- 苄 基 -1H-1， 2， 3- 三 唑 -4- 基 ) 苯 甲 醛 和 2-(1- 苄 基 -1H-1， 2， 3- 三 唑 -5- 基 ) 苯甲醛的合成
     将 2- 乙炔基苯甲醛 200mg(1.54mmol)、 苄基叠氮化合物 0.38mL(3.0mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (2.0mL) 在 80℃搅拌一整夜。将该反应溶液用水稀释后， 用乙酸乙酯 / 己烷混合溶剂 (5 ∶ 1、 12mL) 萃取。将所获得的萃取液用水、 用饱和食盐水洗涤后、 用硫 酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙 酯＝ 80/20 → 60/40)， 由此获得 2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯甲醛 259mg( 收率 65％ ) 和 2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 基 ) 苯甲醛 118mg( 收率 30％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU644) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯甲醛 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标 题化合物 13.8mg( 收率 35％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.75(s， 2H)， 6.04(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.31-7.50(m， 7H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.74(dd， J ＝～ 2， 7.2Hz， 1H)， 7.86(dd， J ＝～ 2， 7.7Hz， 1H)， 8.14(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.23(s， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 103-109℃、 MS(ESI+)m/z 450.5(M+1)， 472.4(M+Na).
     实施例 109 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1，6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU645) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成在实施例 108(1) 中 合成的 2-(1- 苄基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 基 ) 苯甲醛 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.4mg( 收率 19％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 5.45(s， 2H)， 5.92(s， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.95(m， 2H)， 7.15(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.16-7.22(m， 3H)， 7.29(dd， J ＝ ～ 2， 7.7Hz， 1H)， 7.48(dt， J ＝ ～ 2， 7.7Hz， 1H)， 7.57(m， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.91(br d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 205-215℃、 MS(ESI+)m/z 450.5(M+1).
     实施例 110 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1- 乙氧基羰基甲基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基 苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU646) 的合成
     (1)[4-(2- 甲酰基苯基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯和 [5-(2- 甲酰基苯 基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯的合成
     将 实 施 例 108(1) 的 苄 基 叠 氮 化 合 物 0.38mL(3.0mmol) 替 换 成 叠 氮 乙 酸 乙 酯 0.35mL(3.0mmol)， 同 样 进 行 合 成 操 作， 从 而 获 得 [4-(2- 甲 酰 基 苯 基 )-1H-1， 2， 3- 三 唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯 226mg( 收率 56％ ) 和 [5-(2- 甲酰基苯基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯 83mg( 收率 21％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-(1- 乙氧基羰基甲基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟 基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU646) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 [4-(2- 甲酰基苯 基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯 28mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具 有下述物性的标题化合物 15.8mg( 收率 40％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.27(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.26(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.47(s， 2H)， 6.07(s， 1H)， 6.70(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.42-7.55(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.78(d， J＝ 7.2Hz， 1H)， 7.87(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.13(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.27(s， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 99-105℃、 MS(ESI+)m/z 446.4(M+1)， 468.4(M+Na).
     实施例 111 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1- 乙氧基羰基甲基 -1H-1， 2， 3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基 苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU647) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成实施例 110(1) 中合 成的 [5-(2- 甲酰基苯基 )-1H-1， 2， 3- 三唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯 28mg(0.11mmol)， 同样进行 合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 9.2mg( 收率 23％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.11(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.07(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 5.17(s， 2H)， 6.00(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.41(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.46(dd， J ＝～ 2， 8Hz， 1H)， 7.52-7.64(m， 2H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.64(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.77(s， 1H)， 7.98(br d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.9(br s，OH). 熔点 169-174℃、 MS(ESI+)m/z 446.5(M+1)， 468.4(M+Na).
     实施例 112 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU648) 的合成
     (1)2- 溴 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲醛的合成
     将实施例 113(1) 的 5- 羟基 -2- 硝基苯甲醛 3.00g(18.0mmol) 替换成 2- 溴 -5- 羟 基苯甲醛 3.62g(18.0mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 4.65g( 收率 90％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-(2- 溴 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU648) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -5-( 甲氧基甲 氧基 ) 苯甲醛 27mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 4.4mg( 收率 12％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.46(s， 3H)， 5.27(s， 2H)， 6.10(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.04(dd， J ＝ 2.9， 9.2Hz， 1H)， 7.51(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.61(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.91(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     MS(ESI+)m/z 431(M+1)， 453(M+Na).
     实施例 113 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(5-( 甲氧基甲氧基 )-2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU649) 的合成
     (1)5-( 甲氧基甲氧基 )-2- 硝基苯甲醛的合成
     在 5- 羟基 -2- 硝基苯甲醛 3.00g(18.0mmol) 的二氯甲烷溶液 (36mL) 中， 在室温依 次添加 N， N- 二异丙基乙基胺 9.2mL(54mmol)、 4- 二甲基氨基吡啶 0.22g(1.8mmol)、 氯甲基 甲基醚 2.7mL(36mmol)。在室温搅拌一整夜后， 用乙酸乙酯 / 己烷混合溶剂 (1 ∶ 1、 200mL) 稀释。 将所获得的溶液用 1M 盐酸 (4 次 )、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁 干燥。过滤后， 将溶剂减压馏去， 从而获得标题化合物 3.71g( 收率 98％ ) 的白色固体。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(5-( 甲氧基甲氧基 )-2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU649) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 5-( 甲 氧 基 甲 氧 基 )-2- 硝基苯甲醛 9.4mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题 化合物 9.4mg( 收率 27％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.49(s， 3H)， 5.41(s， 2H)， 6.12(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.25(br d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.45(br s， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.08(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.13(br d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 175-180℃、 MS(ESI+)m/z 398(M+1)， 420(M+Na).
     实施例 114 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 叠氮基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU651)
     的合成 将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 叠氮基苯甲醛 16mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (J.Org.Chem.， (1995)， 60， 2254-2256) 来合成 )， 同 样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 18.4mg( 收率 63％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.06(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.24(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.51(dt， J ＝～ 2， 8Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.81(br d， J ＝ 8Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 9.0(br s， OH).
     熔点 153-161℃、 MS(ESI+)m/z 356.3(M+Na).
     实施例 115 ：
     (1E， 6E)-1-(2， 3- 二溴 -4- 羟基 -5- 甲氧基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU652) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2， 3- 二溴 -4- 羟 基 -5- 甲氧基苯甲醛 34mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题 化合物 23.2mg( 收率 53％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 3.99(s， 3H)， 6.01(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.53(s， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.02(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 215-218℃、 MS(ESI+)m/z 495.4(M+1).
     实施例 116 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -3- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU655) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -3- 羟基苯甲 醛 22mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (Eur.J.Org.Chem.， (2007)， 5726-5733) 来合成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 15.0mg( 收率 44％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.08(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.05(dd， J ＝ 1.4， 7.7Hz， 1H)， 7.25(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.36(dd， J ＝ 1.4， 7.7Hz， 1H)， 7.60(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.04(d， J＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     MS(ESI+)m/z 387.2(M+1)， 409.2(M+Na).
     实施例 117 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU656) 的合成
     (1)2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲醛的合成
     在 5- 苯基 -1H- 四唑 500mg(3.42mmol) 的干燥四氢呋喃溶液 (10mL) 中、 在氮气氛 下、 在 -78℃滴加叔丁基锂 (1.04mol/L、 6,6mL、 6.9mmol)。在同一温度搅拌 30 分钟后， 滴加 N， N- 二甲基甲酰胺 2mL(30mmol)。在同一温度搅拌 10 分钟后， 添加 1M 盐酸 10mL。升温到 室温后， 用乙酸乙酯稀释， 萃取。将所获得的萃取液用饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。过 滤后， 将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行结晶化 ( 己烷 2.5mL、 乙酸乙酯 2.5mL)， 从而获
     得标题化合物 390mg( 收率 99％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU656) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯 甲 醛 19mg(0.11mmol)， 同 样 进 行 合 成 操 作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 3.5mg( 收率 11％ ) 的固体。
     MS(ESI+)m/z 361.5(M+1)， 383.3(M+Na).
     实施例 118 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1- 苄基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU657) 的合成
     (1)2-(1- 苄基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲醛的合成
     在 实 施 例 117(1) 合 成 的 2-(1H- 四 唑 -5- 基 ) 苯 甲 醛 100mg(0.57mmol) 的 四 氢 呋 喃 /N， N- 二 甲 基 甲 酰 胺 混 合 溶 液 (3 ∶ 1、 4mL) 中、 在室温依次添加碳酸钾 0.12g(0.86mmol)、 苄基溴 82μL(0.69mmol)。 在室温搅拌一整夜后， 用乙酸乙酯 / 己烷混合 溶剂 (5 ∶ 2、 7mL) 稀释。将该溶液用水 (2 次 )、 饱和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。过滤后将 溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 100/0 → 80/20)， 从而获得标题化合物 126mg( 收率 83％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-(1- 苄基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU657) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2-(1- 苄基 -1H- 四 唑 -5- 基 ) 苯甲醛 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 8.1mg( 收率 20％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.03(s， 2H)， 6.07(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.85(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.92(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.35-7.63(m， 9H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.96(dd， J ＝～ 2， 7.2Hz， 1H)， 8.03(dd， J ＝～ 2， 7Hz， 1H)， 8.46(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     MS(ESI+)m/z 451.4(M+1)， 473.6(M+Na).
     实施例 119 ：
     (1E， 6E)-1-[2-(1- 乙氧基羰基甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU658) 的合成
     (1)[5-(2- 甲酰基苯基 )-1H- 四唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯的合成
     将 实 施 例 118(1) 的 苄 基 溴 82μL(0.69mmol) 替 换 成 溴 乙 酸 乙 酯 83μL(0.75mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 95mg( 收率 64％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2-(1- 乙氧基羰基甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU658) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 [5-(2- 甲酰基苯 基 )-1H- 四唑 -1- 基 ] 乙酸乙基酯 29mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述 物性的标题化合物 4.5mg( 收率 11％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.28(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)， 4.29(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)，5.81(s， 2H)， 6.10(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.87(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.6-7.65(m， 2H)， 7.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.00(br d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.04(br d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 8.42(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     MS(ESI+)m/z 447.4(M+1)， 469.4(M+Na).
     实施例 120 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 溴 -4- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU671) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -4- 羟基苯甲 醛 22mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (J.Organomet.Chem.， (2003)， 668， 101-122) 来合 成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.2mg( 收率 21％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.00(s， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 7.52-7.60(m， 4H)， 7.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.88(br s， 1H).
     熔点 196-205℃、 MS(ESI+)m/z 387.3(M+1).
     实施例 121 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟 基 苯 基 )-7-(2- 苯 乙 烯 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二 酮 (CU672) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 (E)-2- 苯乙烯基苯 甲醛 24mg(0.11mmol、 依据文献记载的方法 (Eur.J.Org.Chem.， (2004)， 3465-3476) 合成 )， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 7.6mg( 收率 22％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 6.09(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.14(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.28-7.47(m， 5H)， 7.59(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.65(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.64-7.69(m， 3H)， 7.74(t， J ＝ 8Hz， 2H)， 8.12(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 119-128℃、 MS(ESI+)m/z 395.4(M+1)， 417.4(M+Na).
     实施例 122 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基 -2’ - 异丁氧基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU1084) 的合成
     (1)4- 羟基 -2’ - 异丁氧基联苯 -2- 甲醛的合成
     将实施例 106(1) 的 2- 甲基苯基硼酸 102mg(0.75mmol) 替换成 2- 异丁氧基苯 基硼酸 146mg(0.75mmol)， 使反应温度为 50 ℃， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 136mg( 收率定量的 )。
     (2)(1E， 6E)-1-(4- 羟基 -2’ - 异丁氧基联苯 -2- 基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1084) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4- 羟基 -2’ - 异丁氧 基联苯 -2- 甲醛 30mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 3.6mg( 收率 9％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 0.82(d， J ＝ 6.8Hz， 6H)， 1.84(m， 1H)， 3.72(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)， 5.93(s， 1H)， 6.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz，2H)， 6.96(dd， J ＝ 2.5， 8.3Hz， 1H)， 7.02(br t， J ＝ 7.4Hz， 1H)， 7.09(br d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 7.10-7.15(m， 2H)， 7.33(br d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.37(m， 1H)， 7.46(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.60(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 457(M+1).
     实施例 123 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1090) 的合成
     (1)2- 溴 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲醛的合成
     在 2- 溴 -4- 氟苯甲醛 300mg(1.48mmol) 的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 (3.0mL) 中， 在室温添加碳酸钾 204mg(1.48mmol)、 哌啶 154μL(1.55mmol)。 将该反应溶液在 110℃搅拌 一整夜后， 用乙酸乙酯 / 己烷混合溶剂 (2 ∶ 1) 稀释。将该溶液用水、 饱和食盐水洗涤， 用 硫酸镁干燥。过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯化 ( 己烷 / 乙酸 乙酯＝ 100/0 → 75/25)， 从而获得标题化合物 355mg( 收率 90％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯 基 ]-7-(4- 羟 基 苯 基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU1090) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 2- 溴 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯甲醛 30mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 17.5mg( 收率 44％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， DMSO-d6) ： 1.58(m， 6H)， 3.4(m， 4H)， 6.02(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.82(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.00(dd， J ＝ 2， 9.1Hz， 1H)， 7.14(d， J ＝ 2Hz， 1H)， 7.55(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.76(br d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.79(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 238-248℃、 MS(ESI+)m/z 454(M+1).
     实施例 124 ：
     (1E， 6E)-1-[4-(4- 苄基哌啶 -1- 基 )-2- 溴苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU1091) 的合成
     (1)4-(4- 苄基哌啶 -1- 基 )-2- 溴苯甲醛的合成
     将 实 施 例 123(1) 的 哌 啶 154μL(1.55mmol) 替 换 成 4- 苄 基 哌 啶 275μL(1.55mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 302mg( 收率 57％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[4-(4- 苄基哌啶 -1- 基 )-2- 溴苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1091) 的合成
     将 实 施 例 1 的 2- 氯 -4- 羟 基 苯 甲 醛 17mg(0.11mmol) 替 换 成 4-(4- 苄 基 哌 啶 -1- 基 )-2- 溴苯甲醛 39mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标 题化合物 18.0mg( 收率 38％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.33(m， 2H)， 1.74(br d， J ＝ 12.6Hz， 2H)， 1.83(m， 1H)， 2.99(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 2.87(m， 2H)， 3.93(br d， J ＝ 12.6Hz， 2H)， 5.97(s， 1H)， 6.65(d， J＝ 16Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.99(dd， J ＝ 2.4， 9.2Hz， 1H)， 7.15(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.14-7.3(m， 5H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).熔点 155-161℃、 MS(ESI+)m/z 544(M+1).
     实施例 125 ：
     (1E， 6E)-1-[4-(4- 苄基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-2- 溴苯基 ]-7-(4- 羟基苯 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1092) 的合成
     (1)4-(4- 苄基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-2- 溴苯甲醛的合成
     将 实 施 例 123(1) 的 哌 啶 154μL(1.55mmol) 替 换 成 N- 苄 基 高 哌 嗪 305μL(1.55mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 498mg( 收率 90％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[4-(4- 苄基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-2- 溴苯基 ]-7-(4- 羟基 苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1092) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 4-(4- 苄基 -1， 4- 二 氮杂环庚烷 -1- 基 )-2- 溴苯甲醛 41mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述 物性的标题化合物 8.8mg( 收率 18％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.96(m， 2H)， 2.63(t， J ＝ 5.5Hz， 2H)， 2.78(t， J ＝ 5.0Hz， 2H)， 3.6-3.7(m， 6H)， 5.96(s， 1H)， 6.62(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(dd， J ＝ 2.5， 9.0Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.00(d， J ＝ 2.5Hz， 1H)， 7.2-7.35(m， 5H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 559(M+1).
     实施例 126 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 叔丁氧基羰基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1093) 的合成
     (1)2- 溴 -4-(4- 叔丁氧基羰基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醛的合成
     将 实 施 例 123(1) 的 哌 啶 154μL(1.55mmol) 替 换 成 N- 叔 丁 氧 基 羰 基 哌 嗪 289mg(1.55mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 392mg( 收率 72％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 叔丁氧基羰基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1093) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -4-(4- 叔丁氧 基羰基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醛 41mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的 标题化合物 16.2mg( 收率 33％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.47(s， 9H)， 3.36(m， 4H)， 3.56(m， 4H)， 5.99(s， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.70(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.04(br d， J＝ 9Hz， 1H)， 7.21(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.63(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.78(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)， 7.95(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     MS(ESI+)m/z 555(M+1).
     实施例 127 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 ) 苯 基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1094) 的合成
     (1)2- 溴 -4-(4- 叔丁氧基羰基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 苯甲醛的合成
     将 实 施 例 123(1) 的 哌 啶 154μL(1.55mmol) 替 换 成 N- 叔 丁 氧 基 羰 基 高 哌 嗪321μL(1.55mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 246mg( 收率 43％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 ) 苯 基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1094) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -4-(4- 叔丁氧 基羰基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 苯甲醛 42mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得 具有下述物性的标题化合物 17.6mg( 收率 35％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， acetone-d6) ： 1.29(s， 9H x 0.5)， 1.38(s， 9H x 0.5)， 1.89(m， 2H x 0.5)， 1.97(m， 2H x 0.5)， 3.32(m， 2H x 0.5)， 3.38(m， 2H x 0.5)， 3.6-3.8(m， 6H)， 5.958(s， 1H x 0.5)， 5.964(s， 1H x 0.5)， 6.622(d， J ＝ 16Hz， 1H x0.5)， 6.627(d， J ＝ 16Hz， 1H x 0.5)， 6.676(d， J ＝ 16Hz， 1H x 0.5)， 6.682(d， J ＝ 16Hz， 1H x 0.5)， 6.88(br d， J ＝ 9Hz， 1H)， 6.906(d， J ＝ 8.7Hz， 2H x 0.5)， 6.913(d， J ＝ 8.7Hz， 2H x 0.5)， 7.05(br s， 1H)， 7.55-7.65(m， 3H)， 7.73(br d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.97(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     MS(ESI+)m/z 569(M+1).
     实施例 128 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二 烯 -3， 5- 二酮 (CU1095) 的合成
     (1)2- 溴 -4-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醛的合成
     将 实 施 例 123(1) 的 哌 啶 154μL(1.55mmol) 替 换 成 4- 苯 基 哌 嗪 235μL(1.55mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得标题化合物 393mg( 收率 77％ )。
     (2)(1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU1095) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 2- 溴 -4-(4- 苯基哌 嗪 -1- 基 ) 苯甲醛 38mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合 物 11.2mg( 收率 24％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， DMSO-d6) ： 3.27(m， 4H)， 3.49(m， 4H)， 6.04(s， 1H)， 6.73(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.75-6.9(m， 2H)， 6.83(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.00(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.10(br d， J ＝ 9Hz， 1H)， 7.22-7.30(m， 3H)， 7.57(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.81(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.83(d， J ＝ 8.8Hz， 1H).
     熔点 195-204℃、 MS(ESI+)m/z 531(M+1).
     实施例 129 ：
     (1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-( 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮二盐酸盐 (CU1095) 的合成
     在实施例 126 中合成的 (1E， 6E)-1-[2- 溴 -4-(4- 叔丁氧基羰基哌嗪 -1- 基 ) 苯 基 ]-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 35mg(0.063mmol) 的乙酸乙酯溶液 (1.0mL) 中， 在室温添加 3M 盐酸 1.0mL。在室温搅拌一整夜后， 将溶液进行减压浓缩。将所获得的残 渣用乙醚稀释， 过滤出所获得的固体。将该固体用乙醚洗涤后， 进行减压干燥， 从获得具有 下述物性的标题化合物 28.0mg( 收率 84％ ) 的固体。
     1H NMR(δ， DMSO-d6) ： 3.19(m， 4H)， 3.55(m， 4H)， 6.05(s， 1H)， 6.74(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.83(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.84(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.09(brd， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 7.27(d， J＝2.4Hz， 1H)， 7.58(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.59(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.79(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)， 9.2(br s， 2H).
     MS(ESI+)m/z 455(M+1).
     比较例 1 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氨基 -5- 羟基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 (CU488) 的合成
     在实施例 4 中获得的 (1E， 6E)-1-(5- 羟基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 26mg(73μmol) 的乙酸乙酯溶液 (3.0mL) 中， 在室温添加氯化锡 (II 无 水 )57mg(0.30mmol)。在 60℃搅拌 1.5 小时后， 冷却至室温， 依次用 10％甲醇 / 氯仿溶液、 饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将振动获得的溶液中的无机盐过滤后， 将所获得的有机层用饱 和食盐水洗涤， 用硫酸镁干燥。 过滤后将溶剂减压馏去， 将所获得的残渣进行硅胶柱色谱纯 化 ( 硅胶柱色谱纯化 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 60/40 → 30/70)， 获得具有下述物性的标题化合 物 6.8mg( 收率 37％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 4.7(br s， 2H， NH)， 6.01(s， 1H)， 6.58(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.70(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.72(dd， J ＝ 2.4， 8.7Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 6.97(d， J ＝ 2.4Hz， 1H)， 7.57(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.85(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 186-192℃、 MS(ESI+)m/z 346.3(M+Na).
     比较例 2 ：
     (1E， 6E)-1-(2- 氨基 -5- 苄基氧基苯基 )-7-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU489) 的合成
     将比较例 1 的 (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(2- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮替换成实施例 30 中获得的 (1E， 6E)-1-(5- 苄基氧基 -2- 硝基苯基 )-7-(4- 羟基苯 基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二酮 10mg(22μmol)， 同样进行合成操作 ( 硅胶柱色谱纯化 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 75/25 → 60/40)， 从而获得具有下述物性的标题化合物 3.3mg( 收率 35％ ) 的 固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 4.8(br s， 2H， NH)， 5.07(s， 2H)， 6.01(s， 1H)， 6.67(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.69(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 6.89(dd， J ＝ 2.9， 8.7Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.19(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)， 7.32(t， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 7.39(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.48(d， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 7.56(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.61(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.86(d， J ＝ 16Hz， 1H).
     熔点 175-179℃、 MS(ESI+)m/z 436.7(M+Na).
     比较例 3 ：
     (1E， 6E)-1-(4- 羟基苯基 )-7-(3- 甲氧基 -4- 硝基苯基 ) 庚 -1， 6- 二烯 -3， 5- 二 酮 (CU050) 的合成
     将实施例 1 的 2- 氯 -4- 羟基苯甲醛 17mg(0.11mmol) 替换成 3- 甲氧基 -4- 硝基苯 甲醛 20mg(0.11mmol)， 同样进行合成操作， 从而获得具有下述物性的标题化合物 4.2mg( 收 率 13％ ) 的固体。 1
     H NMR(δ， acetone-d6) ： 4.05(s， 3H)， 6.10(s， 1H)， 6.72(d， J ＝ 16Hz， 1H)，6.91(d， J ＝ 8.7Hz， 2H)， 7.05(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.45(dd， J ＝～ 2， 8.2Hz， 1H)， 7.60(d， J＝ 8.7Hz， 2H)， 7.66(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.66(d， J ＝～ 2Hz， 1H)， 7.68(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 7.89(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)， 8.9(br s， OH).
     熔点 190-192℃、 MS(ESI+)m/z 368(M+1).
     〔试验例 1〕 对 β- 分泌酶的 50％抑制浓度 (IC50) 的测定
     按照使二甲亚砜 (DMSO) 溶液的最终浓度为 10％那样， 将试验化合物溶解到 0.1M 乙酸缓冲液 (pH 4.5、 加入 150mM 氯化钠 ) 中。 将该溶液 15μl( 试验化合物浓度 ： 0.3、 0.9、 3.0、 9.0、 30.0μM)、 0.1M 乙酸缓冲液中溶解的人基因重组 β- 分泌酶 1unit/ml(rhBACE-1、 invitrogen 社制 )15μl、 0.1M 乙酸缓冲液中溶解的 2.5nM 的荧光基质肽 15μl 添加到 384 孔微孔板 ( 黑色、 coaster 社 )， 在 37℃中， 静置反应 2.5 小时后， 用荧光分析仪 (Molecular Device 社 ) 测定荧光强度 ( 激发波长 545nm、 测定波长 590nm)。各化合物的测定时中的最 终浓度为 0.1、 0.3、 1.0、 3.0、 10.0μM。作为阴性对照， 仅加入 DMSO， 将其荧光强度记作抑制 作用 0％， 计算各化合物的抑制作用。荧光基质肽具有 Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Gl u-Lys-Arg 的氨基酸序列， 在第 1 个残基 Ser 以荧光供与体 (Cy3) 标识， 在第 9 个残基 Lys 以荧光消光体 (Cy5Q) 标识 (Invitrogen 社制 )。各化合物的 IC50 示于图 1。
     如图 1 所示， 通式 (I) 中的 R1 为卤原子、 硝基、 三氟甲基、 甲氧基羰基、 苯基、 萘基 的化合物在低浓度显示抑制作用。
     〔试验例 2〕 大鼠原代培养神经细胞中的 CU532 的 Aβ1-40、 Aβ1-42 产生抑制作用 的测定
     由妊娠 19-20 天的 WistarST 清洁级 (clean) 大鼠胎儿脑中取出大脑皮质神经细 胞， 在 Hank’ s 缓冲液下用解剖刀裁断， 进而用玻璃巴氏吸管 (pasteur pipette) 进行吸液 10 次左右。在 100rpm 下离心， 沉淀细胞后， 除去上清液， 将细胞液通过 100μm 孔的细胞过 滤网， 调整为单细胞。将该细胞与在 Eagle 培养基 ( 日水制药制 ) 中加入了 10％的牛胎儿 血清的物质混合， 在 48 孔板 ( ベクトンデイツキンソン社制 ) 中， 以 1.7×105 细胞 /cm2、 200μl/ 孔进行播种。将该板在 37℃、 5％ CO2、 95％空气中培养。培养第 3、 5、 7 天， 将培养 基进行半量交换， 共培养 9 天。按照使 CU532 的最终浓度为 0.3、 1、 3、 10μM、 最终 DMSO 浓 度为 0.1％那样溶解在培养基中， 将含有该化合物的培养基以 200μl 各浓度在细胞中处置 72 小时。在对照的孔中， 仅处置含有 0.1 ％ DMSO 的培养基 200μl。72 小时后， 回收培养 基， 使用 β 淀粉状蛋白 ELISA Kit( 和光纯药社制 )， 测定 Aβ1-40 和 Aβ1-42。将培养基 和标准曲线用的标准稀释系列液 100μl 加入至一次抗体固相化板中， 在 4℃静置一晚， 用 洗涤缓冲液洗涤 5 次。洗涤后加入 HRP 标识二次抗体溶液 100μl， 在 4℃静置 1 小时后， 再 次用洗涤缓冲液洗涤 5 次， 加入 TMB 溶液， 进行显色反应 30 分钟。30 分钟后加入反应停止 液 100μl， 停止显色反应， 用酶标仪 ( バイオラツド社制 ) 测定 450nm 的吸光度。培养基中 的 Aβ 浓度， 利用标准稀释系列的测定值制作标准曲线来算出。
     试验结果示于图 2。在姜黄色素 (cur) 的情况下， 即使 10μM 也看不到 Aβ 产生抑 制作用， 而在 CU532 的情况下， 发现在 Aβ1-40 中从 1μM 开始、 在 Aβ1-42 中从 0.3μM 开 始显著减少。
     〔比较试验例 1〕
     用与试验例 1 同样的方法测定比较例 1 中合成的化合物 (CU488) 的 IC50。CU488是实施例 4 中合成的化合物 (CU131) 的通式 (I) 中的 R1 的基由吸电子性的硝基变换成给 电子性的氨基的化合物。
     CU131 的 IC50 为 0.91μM， 与此相对， CU488 的 IC50 为 7.3μM。由此可知， 如果将 1 R 的基团由吸电子性基团变换成给电子性基团， 则 β- 分泌酶抑制活性显著低下。
     〔比较试验例 2〕
     用与试验例 1 同样的方法测定比较例 2 中合成的化合物 (CU489) 的 IC50。CU489 是实施例 30 中合成的化合物 (CU475) 的通式 (I) 中的 R1 的基由吸电子性的硝基变换成给 电子性的氨基的化合物。
     CU475 的 IC50 为 0.74μM， 与此相对， CU489 的 IC50 为 5.6μM。由此可知， 如果将 1 R 的基由吸电子性基团变换为给电子性基团， 则 β- 分泌酶抑制活性显著降低。
     〔比较试验例 3〕
     用与试验例 1 同样的方法测定比较例 3 中合成的化合物 (CU050) 的 IC50。CU050 是实施例 33 中合成的化合物 (CU481) 的硝基由通式 (I) 中的 R1 向 R3 移动了的化合物。
     CU481 的 IC50 为 1.2μM， 与此相对， CU050 的 IC50 为 16μM。由此可知， 如果将吸 1 电子性基团移动到 R 以外的位置， 则 β- 分泌酶抑制活性显著降低。
     本说明书包含作为本申请的优先权基础的日本专利申请 ( 特愿 2008-141996 号 ) 的说明书和 / 或附图记载的内容。另外， 本说明书中引用的全部文献、 专利和专利申请都作 为参考引入本说明书。