稳定的眼药制剂 相关申请
本申请拥有意大利专利申请 No.RM2008A000182( 申请日期 ： 2008-04-07) 及美国 临时专利申请 No.61/110,395( 申请日期 ： 2008-11-31) 的一切权益， 通过完整引用将二者 均视为本申请的一部分。
技术领域
此处所述为用于治疗眼科问题的合剂和方法。 背景技术
青光眼是一种眼科疾病， 通常表现为眼内压持续性增高。未经治疗的青光眼会严 重损害眼部组织， 尤其是会损坏上端视神经， 并会致使视野缩小和视力下降。在某些实例 中， 其病理与眼内房水引流不充分有关。 其它因素， 诸如房水生成量和巩膜外静脉压均可能 会加剧青光眼的形成。 发明概要此处所提供的是可用于治疗眼科问题， 包括眼内压 (IOP) 高于 21mm Hg( “高眼压” ) 等问题的稳定的眼药制剂。此类合剂主要包括 ( 仅例举 ) ： 凝胶剂、 软膏、 溶剂、 固化溶剂、 滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中， 此类合剂不呈混悬液状态。此类稳定的眼 药制剂用于治疗青光眼、 高眼压症或二者并存的情况。 此外， 此类制剂还可用于治疗由外伤 性前房积血、 眶周水肿、 术后液体积聚、 眼内炎症、 使用皮质类固醇、 瞳孔闭塞和特发性因素 所导致的高眼压问题。在一些实施例中， 此类制剂至少保持一种稳定性， 即化学稳定性、 物 理稳定性或生理稳定性。在其它实施例中， 此类制剂至少保持上述的两种稳定性。在极个 别的实施例中， 此类制剂保持上述三种稳定性。
在某些实施例中， 此类制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.5 ； 可供选择的 pH 值分别为 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5 ； 此外还含有可溶性多佐胺 ( 或其药物相容性盐 )， 例如 采用环糊精与多佐胺混合的方式。在一种实施例中， 此类制剂可以在 ( 包括 25℃、 28℃和 30℃及以上 ) 储藏温度下长期保持稳定， 即使长期治疗， 患者也可以较好的耐受。在某些实 施例中， 环糊精羟丙基 -β- 环糊精。此类制剂主要包括 ( 仅例举 ) ： 凝胶剂、 软膏、 溶剂、 固 化溶剂、 滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中， 此类稳定的眼药制剂不呈混悬液 状态。
在某些实施例中， 此类稳定的眼药制剂中包含有效浓度的多佐胺或其药物相容性 盐制剂和拉坦前列素。在一种实施例中， 此类制剂可以在 20 ℃及以上 ( 包括 25 ℃、 28 ℃ 和 30℃及以上 ) 储藏温度下长期保持化学、 物理和生理稳定性， 即使长期治疗， 患者也可 以较好的耐受。此类制剂的稳定性和高溶解性简化了活性剂的给药方法。环糊精和特定 pH 值范围可以保持活性剂的稳定性， 并使眼睛良好耐受。某些实施例中， 环糊精为羟丙 基 -β- 环糊精。在一些实施例中， 此类制剂的 pH 为 5.5 ～ 6.5， 可供选择的 pH 值为 5.8， 、
5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。此类制剂主要包括 ( 仅例举 ) ： 凝胶剂、 软膏、 溶剂、 固 化溶剂、 滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中， 此类稳定的眼药制剂不呈混悬液 状态。
在一些实施例中， 此处所述用于治疗高眼压 ( 包括青光眼、 高眼压症或二者并存 ) 的合剂中包含环糊精和有效剂量的一些治疗性成分， 如多佐胺或其药物相容性盐制剂和 拉坦前列素， 特定的 pH 值可使眼睛良好耐受， 并保持治疗性成分的稳定性。在一种实施例 中， 此类制剂可以在 20℃及以上 ( 包括 25℃、 28℃和 30℃及以上 ) 储藏温度中长期保持稳 定， 即使长期治疗， 患者也可以较好的耐受。在一些实施例中， 此类制剂在 25℃下贮存 6 个 月后， 多佐胺至少保持 97％的初始量， 拉坦前列素至少保持 98％的初始量。在一些实施例 中， 此类制剂在 40℃下贮存 6 个月后， 多佐胺至少保持 97％的初始量， 拉坦前列素至少保持 98％的初始量。此类稳定的眼药合剂主要包括 ( 仅例举 ) ： 凝胶剂、 软膏、 溶剂、 固化溶剂、 滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中， 此类稳定的眼药合剂不呈混悬液状态。
在某些实施例中， 此处所述用于治疗高眼压 ( 包括青光眼、 高眼压症或二者并存 ) 的合剂中包含环糊精和有效剂量的治疗性成分， 如多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前 列素， pH 值为 5.8 ～ 6.5。在一些实施例中， 此类制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.5， 可供选择的 pH 值为 5.8， 、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。在一些实施例中， 多佐胺的盐制剂为盐酸多 佐胺。在某些实施例中， 环糊精为羟丙基 -β- 环糊精。在一些具体实施例中， 此处所述合 剂中多佐胺、 拉坦前列素和羟丙基 -β- 环糊精的含量分别为 0.025-5wt％、 0.001-5wt％和 0.01-50wt％。在某些实施例中， 此处所述合剂中多佐胺、 拉坦前列素和羟丙基 -β- 环糊精 的含量分别为 1-3wt％、 0.003-0.01wt％和 2-10wt％。
在一些实施例中， 此处所述合剂中还包含其它成分 ( 至少包括以下成分之一 ) ： 粘 膜粘着剂、 防腐剂、 pH 调节剂、 张力调节剂、 缓冲剂、 抗氧化剂、 螯合剂、 抗菌防腐剂、 化学防 腐剂或上述成分之组合。在一些实施例中， 粘膜粘着剂为透明质酸或其药物相容性盐制剂 ( 如， 透明质酸钠 )、 聚乙烯乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素、 羟乙基纤 维素、 泊洛沙姆、 藻朊酸、 壳聚糖、 黄原胶、 角叉莱胶、 丙烯酸、 丙烯酸衍生物或上述成分之组 合。在一些实施例中， 防腐剂为氯化苯甲烃铵、 三氯叔丁醇、 醋酸苯汞、 硝酸苯汞、 聚盐酸己 双胍、 溴化十六烷基三甲铵、 氯化十六烷基吡啶、 乙二胺四乙酸或上述成分之组合。在一些 实施例中， pH 调节剂为盐酸、 硼酸、 乙酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾或上述成分之组合。在一些实 施例中， 张力调节剂为氯化钠、 氯化钾、 甘露醇、 丙三醇、 山梨醇、 木糖醇或上述成分之组合。 在一些实施例中， 缓冲剂为硼酸、 醋酸盐、 柠檬酸盐、 磷酸盐、 硼酸盐或上述成分之组合。在 一些实施例中， 抗氧化剂为焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 乙酰基半胱氨酸、 叔丁基对羟基茴香 醚、 二叔丁基对甲酚、 维生素 E、 抗坏血酸、 6- 羟基 -2， 5， 7， 8- 四甲基苯并二氢吡喃 -2- 羧酸 或上述成分之组合。此类合剂主要包括 ( 仅例举 ) ： 凝胶剂、 软膏、 溶剂、 固化溶剂、 滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中， 此类合剂不呈混悬液状态。在一些实施例中， 此处 所述合剂或制剂中不含有缓冲液。 在其它实施例中， 此处所述合剂或制剂中不含抗氧化剂。 在一些实施例中， 此处所述合剂中既不含缓冲剂， 也不含抗氧化剂。在一些实施例中， 此处 所述合剂或制剂内不含抗菌防腐剂。
在一些实施例中， 此处所述合剂中添加了适量的抗青光眼的有效成分。在某些实 施例中， 添加的抗青光眼药物为 β 受体阻滞剂。在某些具体的实施例中， 此 β 受体阻滞剂为噻吗洛尔。
接下来要介绍的是一种治疗高眼压的方法， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的 情况， 仅需对患者眼部局部给药。
此处所述的方法用于保持多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素合剂的稳 定性 ； 具体方法是， 向制剂中加入环糊精， 调节 pH 值范围， 使眼睛可以较好的耐受并保持活 性剂的稳定性。 在一些实施例中， 用此方法将制剂在 25℃下贮存 6 个月后， 多佐胺有效含量 至少为初始剂量的 97％， 拉坦前列素有效含量至少为初始剂量的 98％。在一些实施例中， 用此方法将制剂在 40℃下贮存 6 个月后， 多佐胺有效含量至少为初始剂量的 97％， 拉坦前 列素有效含量至少为初始剂量的 98％。在某些实施例中， 此方法中所使用的环糊精为羟丙 基 -β- 环糊精， 用于保持多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素的稳定性。
发明详细说明
此处所述合剂至少包含 2 种活性剂。换句话说， 此处所述合剂包含第一活性剂和 第二活性剂。在具体的实施例中， 第一活性剂为碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或其药物相 容性盐制剂， 比如， 盐酸多佐胺 )。在具体的实施例中， 第二活性剂为降压制剂 ( 例如， 眼内 降压剂 )。在更为具体的实施例中， 降压剂为前列腺素 ( 例如， PGF2α 前列腺素， 诸如拉坦前 列素 )。在其它实施例中， 此处所述制剂可选择性地添加一种或几种其它活性剂 ( 例如， 第 三活性剂， 第四活性剂， 以此类推 )。 在一些实施例中， 此处所述合剂为药物成分。 在某些实 施例中， 此处所述药物成分按局部给药方案配制。 在其它或替代实施例中， 此处所述合剂专 为眼内给药而配制 ( 例如， 洗眼液 )。在某些实施例中， 此处所述眼药合剂和制剂可使眼睛 良好耐受。在一些实施例中， 此处所述眼药制剂对于治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或 二者并存的情况十分有用。此类制剂主要包括 ( 仅例举 ) ： 凝胶剂、 软膏、 溶剂、 固化溶剂、 滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中， 此类眼药制剂不呈混悬液状态。 在某型实例中， 此处所述合剂和制剂包含可用于治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压 症或二者并存的情况的第一和第二活性剂。在某些实例中， 此处所述成分和制剂简化了至 少同时施用两种不同的活性剂， 治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的方 法。在一些实例中， 相对于单一和 / 或分开施用活性剂， 同时施用至少两种活性剂提高或增 加了治疗效果。在一些实例中， 施用含有多种活性剂的单一制剂可以减小因分开给药所致 的给药剂量错误或错误治疗的几率。 因此， 在某些实例中， 此处所述的单一制剂含有多种活 性剂的给药方案可以提高患者治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的顺 从性。
在某些实施例中， 此处所述合剂或制剂中的第一活性剂和 / 或第二活性剂可共同 溶解于一种液性介质中 ( 水性介质 )。 在一些实施例中， 至少一种可溶性活性剂与络合剂结 合， 此复合物是可溶解的。在一些实施例中， 活性剂可在非络合状态下溶解。在一些实施例 中， 络合剂为环糊精。在一些实施例中， 至少一种活性剂与环糊精形成包合络合物。
在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂包含第一活性剂和第二活性剂， 其采取的 配制方式可让药剂实现眼内和 / 或局部治疗效果 ( 例如， 配制成溶液剂、 凝胶剂等， 将第一 活性剂和第二活性剂作为溶液剂、 凝胶剂中的溶质 )。要说明的是 ： 此类合剂和制剂中所含 的基本成分、 治疗性成分以及大部分或所有的第一和第二活性剂必须能够溶解于液性介质 中 ( 例如， 水性介质 )。
在一些实施例中， 此处所述合剂和制剂含有稳定剂。在某些实施例中， 稳定剂可 以强化合剂或制剂的化学稳定性 ( 例如， 抑制一种或多种活性剂的降解 )、 生理稳定性 ( 即 给药后的降解 ) 和 / 或物理稳定性 ( 例如， 最大限度地保持液性介质中一种或多种活性剂 的浓度 )。在具体实施例中， 可以使用的稳定剂包括 ( 非限制性例举 ) ： 一个或多种环糊精 ( 例如， 羟丙基 -β- 环糊精 )。
在具体的实施例中， 此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或其药物相容性盐制剂， 如盐酸多佐胺 ) 和一种降压剂， 例如前列腺素， 包括 PGF2α 前列腺素， 如拉坦前列素 ( 非限制性例举 )。在更多具体的实施例中， 此处所述的稳定合剂 和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或其药物相容性盐制剂， 如盐酸多佐胺 )、 降 压剂 ( 非限制性例举， 例如， 前列腺素， 包括 PGF2α 前列腺素， 如拉坦前列素 ) 和水性介质。 在更为具体的实施例中， 此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐 胺或其药物相容性盐制剂， 如盐酸多佐胺 )、 降压剂 ( 非限制性例举， 例如， 前列腺素， 包括 PGF2α 前列腺素， 如拉坦前列素 )、 水性介质和稳定剂 ( 例如， 环糊精， 如羟丙基 -β- 环糊 精 )。在某些实施例中， 眼睛可以较好的耐受这种合剂。
在一些实施例中， 此处所述的任何一种合剂或制剂都是稳定的合剂或制剂。所谓 稳定性是指合剂或制剂的化学稳定性、 生理稳定性和 / 或物理稳定性。在一些实施例中， 可 以通过添加稳定剂和 / 或将 pH 值调整于 5.8 ～ 6.5 范围内实现稳定性。在一些实施例中， 稳定剂为环糊精。在一些实施例中， 稳定剂为一种活性成分提供一种形态的稳定性 ( 例如， 物理稳定性 )， 为另一种活性剂提供其它形态的稳定性 ( 例如， 化学稳定性 )。 在某些实例中， 化学稳定性是指防止一种或多种活性剂的降解。 在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂的化学稳定性至少包括一种活性剂， 即第一活性剂、 第二活性剂或所 有活性剂的化学稳定性。在某些实例中， 化学稳定性是指防止合剂、 制剂或药剂的降解。因 此， 在一些实例中， 通过初次 ( 例如， 在配制时 ) 和稍后再次测定药剂的含量， 计算药剂含量 在初次和再次测定这段时间内下降的数量或百分比来判定该药剂的化学稳定性。
在一些实例中， 物理稳定性是指大体上维持合剂或制剂的结构。 在某些实施例中， 此处所述合剂或制剂至少含有 2 种活性剂和一种液性介质 ( 例如， 水性介质 )， 物理稳定性 是指大体上维持溶解于液性介质中的活性剂的含量和 / 或治疗性成分的含量不变。因此， 在一些实例中， 需要添加稳定剂以维持合剂或制剂的稳定性。
在一些实例中， 生理稳定性是指眼内给药后大体上维持多佐胺和 / 或拉坦前列素 的治疗活性 ； 即活性剂生理降解的稳定性。
在一些实施例中， 稳定的合剂或制剂需要将 pH 值调节至 5.8 ～ 6.5， 可选 pH 值包 括 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。在某些实施例中， 稳定性包括化学稳定性、 生理 稳定性和 / 或物理稳定性。在某些实施例中， 合剂或制剂在 20 可长期保持稳定， 即使长期 施药， 眼睛也可以较好的耐受。
在某些实施例中， 此处所提供的治疗青光眼的方法是根据个体需求， 确定用药的 有效剂量。 在一些实施例中， 此处所提供的治疗高眼压症的方法是根据个体需求， 确定用药 的有效剂量。
活性物
在某些实施例中， 合剂和制剂至少包含 2 种活性剂。在一些实施例中， 至少有 2 种
可治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的活性剂。在某些实施例中， 至少 有 2 种活性剂是从碳酸酐酶抑制剂、 前列腺素和 β 受体阻滞剂中选取的。
在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂中至少包含 2 种活性剂 ( 即第一活性剂和 第二活性剂 )。 在一些实例中， 至少有 2 种可治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存 的情况的活性剂。在一些实施例中， 第一活性剂 ( 即两种以上活性剂中的一种 ) 为碳酸酐 酶抑制剂。在某些实施例中， 碳酸酐酶抑制剂为多佐胺或其药物相容性盐制剂。在具体实 施例中， 药物相容性盐制剂为盐酸多佐胺。
盐酸多佐胺
在某些实施例中， 此处所述合剂或制剂中碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸 多佐胺 ) 的含量为 0.025-5wt％或 1-3wt％、 2wt％或 2.2wt％。
在某些实施例中， 第二活性剂 ( 即两种以上活性剂中的一种 ) 是降压剂 ( 例如， 眼 内降压剂 )。在一些实施例中， 降压剂为前列腺素。在一些实施例中， 前列腺素为 PGF2α 前 列腺素。在一些实施例中， PGF2α 前列腺素为拉坦前列素。
拉坦前列素
在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂中降压剂 ( 例如， 前列腺素， 比如 PGF2α 前 列腺素， 如拉坦前列素 ) 的含量约为 0.001-5wt％、 0.003-0.01wt％或 0.005wt％。
在一些实施例中， 用于治疗青光眼的至少两种活性剂中包含 β 受体阻滞剂。
在某些实施例中， 此处所述合剂或制剂中还含有第三种活性剂。 在一些实施例中， 第三种活性剂为 β 受体阻滞剂。在一些实施例中， β 受体阻滞剂为噻吗洛尔或其药物相 容性盐制剂在一些实施例中， 噻吗洛尔的药物相容性盐制剂为马来酸噻吗洛尔。
在一些实例中， 用于治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的两种 以上的活性剂中包含碳酸酐酶抑制剂和前列腺素。 在一些实施例中， 用于治疗高眼压， 包括 青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的两种以上的活性剂中包含多佐胺或其药物相容性盐 制剂 ( 如碳酸酐酶抑制剂 ) 和拉坦前列素 ( 如前列腺素 )。多佐胺和拉坦前列素对高眼压 症和青光眼的治疗很有效 ； 这些制剂分别通过增加葡萄膜巩膜的流量和降低房水生成量发 挥作用。
在一些实例中， 用于治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的两种 以上的活性剂中含有碳酸酐酶抑制剂、 前列腺素和 β 受体阻滞剂。在某些实施例中， 用于 治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并存的情况的两种以上的活性剂中含有多佐胺
或其药物相容性盐制剂、 拉坦前列素和噻吗洛尔。
在某些实施例中， 此处所述合剂或制剂中含有有效剂量的活性物。 要说明的是 ： 在 一些实例中， 一种活性物与另一种活性物联合使用时的有效剂量小于该活性物在分开或单 独给药时的有效剂量。
稳定性
在某些实施例中， 此处所述制剂保持至少两种活性剂的化学稳定性。 换句话说， 在 某些实施例中， 此处所述合剂和制剂中所包含的两种以上的活性剂会保持稳定和 / 或被禁 止降解。在某种实例中， 此处所述合剂和制剂的化学稳定性包括第一活性剂和第二活性剂 的化学稳定性。在一些实例中， 化学稳定性包括热稳定性。因此， 在一些实施例中， 此处所 述合剂、 制剂和活性剂 ( 例如， 按配制的 ) 为热稳定性。在某些实施例中， 此处所述合剂、 制 剂和活性剂 ( 例如， 按配制的 ) 在低温状态、 室温状态、 环境温度状态、 25℃、 温度升高状态、 40℃或类似状态下保持热稳定性。
在一些实施例中， 此处所述合剂和制剂保持物理稳定性。 在某些实施例中， 物理稳 定性包括维持所述合剂或制剂中一种或两种以上活性剂的物理形态。在某些实施例中， 此 处所述的眼内和 / 或局部活性制剂包括第一活性剂、 第二活性剂和一种液性介质 ( 例如， 水性介质 ) 具有物理稳定性， 可在储藏后大体保持它们的眼内和 / 或局部活性。在一些实 例中， 此种合剂是否能够在储藏保持它们的眼内或局部活性， 取决于能否大体保持第一和 / 或第二活性剂在液性介质中最初配制或测定的溶解度。在某些实施例中， 此处所述的眼内 和 / 或局部活性制剂包括第一活性剂、 第二活性剂和一种液性介质 ( 例如， 水性介质 ) 具有 物理稳定性， 可保持它们在液性介质中最初配制或测定的溶解度。 在一些实例中， 此处所述 合剂的物理稳定性和 / 或药剂溶解度可通过测定一定时间内的渗透压摩尔浓度来衡量。
拉坦前列素在 pH 值为 6.8 的含有氯化苯甲烃铵 ( 作为防腐剂 ) 的等张溶液中由 于降解作用很难保持稳定性。此种制剂必须用 2.5ml 的塑料容器储藏于 2℃～ 8℃的温度 下， 以防止降解。拉坦前列素在 4℃和 25℃时以直线型方式缓慢降解， 但是在 50℃和 75℃ 时以二次多项式的形式降解 ； 尽管在 4℃和 25℃时降解速度比较低， 其降解速率随温度的 升高而递增。例如， 在 50℃和 75℃时拉坦前列素浓度下降为初始浓度 90％的时间分别为 198 小时和 32 小时。 因此， 现有技术中的拉坦前列素制剂需冷藏储存， 且不能长时间储存于 20℃及以上 ( 包括 25℃、 28℃、 30℃及以上 ) 的温度下。
此处所述的稳定合剂和制剂包含前列腺素 ( 例如， 拉坦前列素 )， 其中前列腺素 ( 例如， 拉坦前列素 ) 保持稳定状态 ( 例如， 储存状态下 )。在具体实施例中， 合剂或制剂中 的前列腺素 ( 例如， 拉坦前列素 ) 具有热稳定性 ( 例如， 储存状态下 )。在一些实施例中， 前 列腺素 ( 例如， 拉坦前列素 ) 与稳定剂一起配制 ( 例如， 环糊精 ： 羟丙基 -β- 环糊精 )。在 更为具体的实施例中， 在 25℃下贮存 6 个月后， 此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量 大约为初始量的 97％、 98％、 99％或更多一些。在某些实例中， 合剂或制剂中拉坦前列素的 初始量指的是任意时间 (t0) 的含量， 其含量通过前后对比测定 ( 例如， 合剂或制剂为首次 配制的或是首次配制后一个月的 )。在一些实施例中， 在 25℃下贮存 6 个月后， 此处所述合 剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的 97％、 98％、 99％或更多一些。在某些实施 例中， 在 25℃下贮存 4 个月后， 此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的 99％或更多一些。 在一些实施例中， 在 40℃下贮存 6 个月后， 此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的 97％、 98％、 99％或更多一些。在某些实施例中， 在 40℃下贮存 5 个月后， 此处所述合剂或制剂中拉坦前列素的含量大约为初始量的 99％或更多一些。在 具体实施例中， 制剂的 pH 值保持在 5.8 ～ 6.5 的范围内， 可供选择的 pH 值包括 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。 在其它或替代实施例中， 合剂还包含碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 ) 和一种环糊精 ( 例如， 羟丙基 -β- 环糊精 )。在更为具体的实施例 中， 合剂包含碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 )、 一种前列腺素 ( 例如， 前列腺 素， 如 )、 一种稳定剂 ( 例如， 环糊精， 如羟丙基 -β- 环糊精 ) 和一种液性介质 ( 例如， 水性 介质 )。
此处所述合剂和制剂含有碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 )， 其中碳 酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 ) 保持稳定状态 ( 例如， 储存状态下 )。在具体 实施例中， 合剂或制剂中的碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 ) 为热稳定性。在 更为具体的实施例中， 在 25℃下贮存 6 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐 胺的含量大约为初始量的 93％、 94％、 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。 在某些实施 例中， 合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的初始量指的是任意时间 (t0) 的含量， 其含量通 过前后对比测定 ( 例如， 合剂或制剂为首次配制的或首次配制后一个月的 )。在一些实施 例中， 在 25℃下贮存 6 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为 初始量的 94％、 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。在某些实施例中， 在 25℃下贮存 4 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。 在一些实施例中， 在 25℃下贮存 3 个月后， 此处所述合剂或制 剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的 97％、 98％、 99％或更多一些。 在某些实施 例中， 在 25℃下贮存 2 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为 初始量的 99％或更多一些。在一些实施例中， 在 40℃下贮存 6 个月后， 此处所述合剂或制 剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的 90％、 91％、 92％、 93％、 94％、 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。 在某些实施例中， 在 40℃下贮存 5 个月后， 此处所述合剂或制 剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的 94％、 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多 一些。 在一些实施例中， 在 40℃下贮存 4 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐 胺的含量大约为初始量的 91％、 92％、 93％、 94％、 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。 在某些实施例中， 在 40℃下贮存 3 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的 含量大约为初始量的 93％、 94％、 95％、 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。在一些实施例 中， 在 40℃下贮存 2 个月后， 此处所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初 始量的 96％、 97％、 98％、 99％或更多一些。在某些实施例中， 在 40℃下贮存 1 个月后， 此处 所述合剂或制剂中多佐胺或盐酸多佐胺的含量大约为初始量的 99％或更多一些。 在具体实 施例中， 制剂的在 5.8 ～ 6.5 的范围内， 可供选择的 pH 值包括 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。在其它或替代实施例中， 合剂还包含一种前列腺素 ( 例如， 前列腺素， 如 ) 和一 种环糊精 ( 例如， 羟丙基 -β- 环糊精 )。 在更为具体的实施例中， 合剂包含碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 )、 一种前列腺素 ( 例如， 前列腺素， 如 )、 一种稳定剂 ( 例如， 环 糊精如羟丙基 -β- 环糊精 ) 和一种液性介质 ( 例如， 水性介质 )。
此处所述合剂和制剂包含碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 )、 一种前 列腺素 ( 例如， 前列腺素， 如 )、 一种稳定剂 ( 例如， 环糊精， 如羟丙基 -β- 环糊精 ) 和一种液性介质 ( 例如， 水性介质 )。在某些实施例中， 此类合剂和制剂保持物理稳定性。在一些 实例中， 物理稳定性被视为合剂或制剂保持一定渗透压摩尔浓度的能力。 在一些实施例中， 此处所述合剂和制剂的物理稳定性取决于保持一定的渗透压摩尔浓度 ( 在 25℃下贮存 5 个 月， 其变化小于 2％ )。在某些实施例中， 此处所述合剂和制剂的物理稳定性取决于保持一 定的渗透压摩尔浓度和 / 或生理上可接受的 pH 值。在具体的实例中， 生理上可接受的渗透 压摩尔浓度为 280mOsm/L ～ 320mOsm/L ； 在一些实施例中， 在生理上可接受的渗透压摩尔浓 度和 / 或 pH 值下， 此处所述的合剂和制剂是稳定的 ( 物理稳定性和 / 或化学稳定性 )
在一些实施例中， 此处所述制剂可使前列腺素 ( 例如， 前列腺素， 如 ) 保持稳定性。 在某些实施例中， 在 pH 值低于 6.7 ～ 6.8 时， 稳定剂 ( 例如， 一种环糊精， 如羟丙基 -β- 环 糊精 ) 可使拉坦前列素保持稳定状态。令人惊讶的是， 在一些实施例中， 在 pH 值为 5.8 ～ 6.5 时， 可供选择的 pH 值包括 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5， 稳定剂 ( 例如， 一种 环糊精 ： 如羟丙基 -β- 环糊精 ) 和一种碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 ) 可 使前列腺素保持稳定状态。因此， 在具体实施例中， 此处所述合剂和制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.5。因此， 在具体实施例中， 此处所述合剂和制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.4。因此， 在具体实施 例中， 此处所述合剂和制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.3。因此， 在具体实施例中， 此处所述合剂和 制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.5， 可供选择的 pH 值包括 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。 此处所述合剂和制剂包含碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或盐酸多佐胺 )、 一种前 列腺素 ( 例如， 前列腺素， 如 )、 一种稳定剂 ( 例如， 一种环糊精， 如羟丙基 -β- 环糊精 ) 和 一种液性介质 ( 例如， 水性介质 )， 其中， 合剂或制剂的 pH 值为 5.8 ～ 6.5， 可供选择的 pH 包括 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。
耐受性
在其它或替代实施例中， 此处所述制剂的 pH 值可被眼睛良好耐受。在一些实施例 中， 眼睛可良好耐受的 pH 值不会在给药时对眼睛产生刺激性。在某些实施例中， 眼睛刺激 症状包括结膜灼痛和 / 或眼睛表面发红。在一些实施例中， 适宜的 pH 值可被眼睛较好的耐 受， 此处所述制剂中含有至少两种活性剂用于治疗高眼压， 包括青光眼、 高眼压症或二者并 存的情况， 这种给药方法可以提高患者的依从性。
含盐酸多佐胺 ( 例如， 含量 2.2％， 自由基含量 2％ ) 的药物合剂， 在 pH 值为 5.6 时溶解度最大 ( 约。因为盐酸多佐胺的结构特性， 其在中性 pH 液体中不能够充分溶解。事 实上， 盐酸多佐胺在 pH ＞ 5.6 时， 其溶解度就明显下降 ； 如果不采用其它溶解技术， 含有盐 酸多佐胺的眼药合剂在 pH ＞ 5.65 时通常就不能使用。种合剂的耐受性较差， 并会产生烧 灼感和 / 或眼睛表面发红， 从而降低患者的依从性。而且， 含有盐酸多佐胺的制剂每天需要 多次使用 ( 例如， 每天三次 )， 制剂所致的眼部刺痛 / 烧灼感非常明显使得患者感觉不适。
在某些实例中， 眼睛在 pH ＞ 5.65 时耐受较好。在一些实例中， 与 pH ≤ 5.65 的合 剂或制剂相比， 眼睛耐受良好的 pH 值降低了烧灼感和 / 或眼睛表面发红症状的发生率。在 一些实例中， 眼睛耐受良好的 pH 值不会导致烧灼感和 / 或眼睛表面发红。在某些实例中， 与眼睛耐受较差的合剂相比 ( 例如， pH ≤ 5.65 的合剂 )， 眼睛耐受良好的 pH 值提高了患者 的依从性， 从而也提高了治疗效果。
出乎意料的是， 一系列试验表明 ( 下面将会详细说明 )， 多佐胺或其药物相容性盐 制剂可与例如 pH ＞ 5.65( 被视为不适用于可溶性多佐胺 ) 或 pH ＝ 6.7 ～ 6.8( 被视为不适
用于拉坦前列素制剂 ) 的拉坦前列素一起配制。而且， 适于多佐胺和拉坦前列素保持适当 稳定性和溶解性的 pH 值范围在用于局部治疗高眼压 ( 包括青光眼、 高眼压症或二者并存 ) 时可让眼睛良好耐受。由于眼睛可以较好的耐受， 所以此处所述含有两种活性物的制剂可 以提高患者的依从性。尤其是多佐胺， pH ＜ 5.65 时会导致一系列的副作用， 如结膜灼痛和 眼睛表面发红。
稳定剂
在一些实施例中， 此处所述合剂和制剂含有稳定剂。 在某些实施例中， 稳定剂加强 了合剂或制剂的化学稳定性、 生理稳定性和或 / 物理稳定性。在具体实施例中， 有效的稳定 剂包括 ( 但不限于 ) ： 一种或多种环糊精 ( 例如， 羟丙基 -β- 环糊精 )。
在一些实施例中， 此处所述制剂含有环糊精。在某些实施例中， 环糊精为羟丙 基 -β- 环糊精。其它可用的稳定剂包括 ( 但不限于 ) ： 聚乙烯乙醇的乳制剂。
在某些实施例中， 稳定剂的量 ( 例如， 一种环糊精， 如羟丙基 -β- 环糊精 ) 大约为 1％～ 8％或更多一些， pH 值分别为 6.0 ～ 6.8( 例如， 羟丙基 -β- 环糊精的平均取代度为 6.1 时 ( 根据 NMR 确定 )， 平均分子量为 1630g/mol)。其它羟丙基 -β- 环糊精 ( 例如， 其它 取代度 ) 在此处所述制剂中也可适用， 并且在某些实施例中被用于调节环糊精的浓度以获得相似的结果。
在一些实施例中， 稳定剂的含量为 2wt ％ -10wt ％ ( 例如， 一种环糊精， 如羟丙 基 -β- 环糊精 )。
配方
在某些实施例中， 此处所述合剂和制剂含碳酸酐酶抑制剂 ( 例如， 多佐胺或其药 物相容性盐制剂， 如盐酸多佐胺 )、 一种降压剂 ( 例如， PGF2a 前列腺素， 如拉坦前列素 ) 和 一种稳定剂 ( 例如， 一种环糊精， 如环糊精 -β- 环糊精 )。在一些实施例中， 碳酸酐酶抑制 剂 ( 例如， 多佐胺或其药物相容性盐制剂， 如盐酸多佐胺 ) 和一种降压剂 ( 例如， PGF2a 前 列腺素， 如拉坦前列素 ) 的含量均为有效剂量。
在某些实施例中， 制剂 ( 例如， 水剂 ) 依据下表所述按重量百分比配制 ( 表 1)， pH 值为 5.8 ～ 6.5， 可供选择的 pH 值包括 ： 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4、 或 6.5。
表1
成分 盐酸多佐胺 拉坦前列素 羟丙基 -β- 环糊精含量 0.025-5.0％ 0.001-5.0％ 0.010-50.0％依据某些具体的实施例， 此处所述合剂的成分重量百分比见表 2， pH 值为 5.8 ～ 6.5， 可供选择的 pH 值为 5.8 ～ 6.5， 可供选择的 pH 值包括 ： 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.2、 6.3、 6.4 或 6.5。
表2
12102046149 A CN 102046153
说明含量书10/17 页成分 盐酸多佐胺 拉坦前列素 羟丙基 -β- 环糊精1.0-3.0％ 0.003-0.010％ 2.00-10.0％此处所述制剂可以根据需要添加抗青光眼药剂。在一些实施例中， 添加的抗青光 眼药剂为 β 受体阻滞剂。 在某些实施例中， β 受体阻滞剂为噻吗洛尔或其药物相容性盐制 剂。在某些具体的实施例中， 噻吗洛尔以马来酸盐的形式存在， 含量按重量计为 0.1％ wt。
此处所述制剂可根据需要添加透明质酸或其药物相容性盐制剂， 例如， 透明质酸 钠。 处除了公认的作用之外， 透明质酸还是一种粘膜粘着剂， 合剂中含有透明质酸可以提高 多佐胺对眼睛的治疗效果。在一些实施例中， 制剂中透明质酸钠的含量为 0.01-0.10wt％。 在某些具体的实施例中， 制剂中透明质酸钠的含量大约为 0.05wt％。
此处所述制剂可根据需要添加一种或多种眼药赋形剂。眼药赋形剂包括 ( 但不 限于 ) ： 粘膜粘着剂、 防腐剂、 pH 调节剂、 张力调节剂、 缓冲剂、 抗氧化剂、 螯合剂、 抗菌防腐 剂、 化学防腐剂或上述成分之组合 ( 至少从中选择一种 )。在一些实施例中， 粘膜粘着剂 为透明质酸或其药物相容性盐制剂 ( 如， 透明质酸钠 )、 聚乙烯乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟 丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 泊洛沙姆、 藻朊酸、 壳聚糖、 黄原胶、 角叉莱 胶、 丙烯酸、 丙烯酸衍生物或上述成分之组合。在一些实施例中， 制剂中粘膜粘着剂的含量 为 0.01-10wt％。在一些实施例中， 防腐剂为氯化苯甲烃铵、 三氯叔丁醇、 醋酸苯汞、 硝酸苯 汞、 聚盐酸己双胍、 溴化十六烷基三甲铵、 氯化十六烷基吡啶、 乙二胺四乙酸或上述成分之 组合。在一些实施例中， pH 调节剂为盐酸、 硼酸、 乙酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾或上述成分之组 合。在一些实施例中， 张力调节剂为氯化钠、 氯化钾、 甘露醇、 丙三醇、 山梨醇、 木糖醇或上 述成分之组合。在一些实施例中， 缓冲剂为醋酸盐、 柠檬酸盐、 磷酸盐、 硼酸盐或上述成分 之组合。在一些实施例中， 抗氧化剂为焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 乙酰基半胱氨酸、 叔丁基 对羟基茴香醚、 二叔丁基对甲酚、 维生素 E、 抗坏血酸、 6- 羟基 -2， 5， 7， 8- 四甲基苯并二氢 吡喃 -2- 羧酸 (TROLOX ) 或上述成分之组合。在具体实施例中， 此处所述合剂中， 乙二胺 四乙酸的含量为 0.03wt％。在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂中含有一种张力调节剂 ( 例如， 氯化钠 )， 含量为 0.13wt％ ( 或者依据此含量配制 )。在某些实施例中， 防腐剂的含 量大约为 0.003wt％。
在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂中不含有缓冲剂。 在其它实施例中， 此处所 述合剂或制剂中不含有抗氧化剂。在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂中既不含有缓冲 剂也不含有抗氧化剂。在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂中不含有抗菌防腐剂。
而且， 此处所述为一种治疗高眼压 ( 包括青光眼、 高眼压症或二者并存 ) 的方法， 根据需要对患者眼部进行局部给药。 给药的剂量和次数视病症严重程度及患者的个人情况 而定。治疗高眼压 ( 包括青光眼、 高眼压症或二者并存 ) 通常是每日给药， 例如， 一天一次、 一天两次、 一天三次等等。此处所述制剂含有适用的载体、 赋形剂、 稀释剂或以上成分之组 合， 配制的制剂适于眼部局部给药。适用的制剂包括 ： 滴眼剂、 眼膏和洗眼剂。
在具体的实施例中， 此处所述合剂或制剂的配制成分见表 3。 在更为具体的实施例中， 合剂或制剂在水性介质 ( 例如 ： 水 ) 中配制而成， 例如配制成溶液。在极为具体的实施 例中， 合剂或制剂的渗透压摩尔浓度为 280mOsm/L 至 320mOsm/L。
表3
重量百分比 盐酸多佐胺 拉坦前列素 羟丙基 -β- 环糊精 氯化钠 聚盐酸己双胍 (PHMB) 依地酸二钠 氢氧化钠 (4N) 透明质酸钠 (HTL) 2.23％ 0.005％ 2.0％ -10％ 0.135％ 0.003％ 0.036％ q.b.pH ＝ 6.10 0.05％实例 示例 1- 代表性眼药制剂 ： 拉坦前列素 - 多佐胺 (pH 为 6.1) 在某些实例中， 洗眼剂由以下成分配制而成 ( 见表 4) ： 表4 成分 盐酸多佐胺 拉坦前列素 羟丙基 -β- 环糊精 氯化钠 聚盐酸己双胍 (PHMB) 依地酸二钠 氢氧化钠 (4N) 透明质酸钠 (HTL) 重量百分比 2.23％ 0.005％ 2.0％ -10％ 0.135％ 0.003％ 0.036％ q.b.pH ＝ 6.10 0.05％pH ＝ 6.10， 渗透压摩尔浓度＝ 280-320mOsm/L
示例 2- 拉坦前列素 - 多佐胺眼药制剂稳定性分析
将示例 1 中的制剂于两种不同温度 (25℃和 40℃ ) 下贮存 6 个月，
并在贮存开始后每月评估一次制剂中活性成分的剩余含量。示例 1 中制剂的稳定 性分析结果如下 ( 见表 5-6)。
表5
表6使用一种与示例 1 中所列举的产品相似但 pH 为 6.8 的制剂进行稳定性比较。制 剂的成分如下 ( 见表 7) ：
表7
成分 盐酸多佐胺 拉坦前列素 羟丙基 -β- 环糊精 氯化钠 聚盐酸己双胍 (PHMB)重量百分比 2.23％ 0.005％ 8.0％ 0.135％ 0.003％依地酸二钠 氢氧化钠 (4N) 透明质酸钠 (HTL)0.036％ q.b.pH ＝ 6.80 0.05％pH ＝ 6.80， 渗透压摩尔浓度＝ 310mOsm/L
将此 pH ＝ 6.8 的制剂于两种不同温度 (25℃和 40℃ ) 下贮存 6 个月， 并在贮存开 始后每月评估一次制剂中活性成分的剩余含量。稳定性分析的结果如下 ( 见表 8、 9)。
表8
表9如上述表格所示， 包含拉坦前列素、 多佐胺、 羟丙基 -β- 环糊精和透明质酸钠且 pH ＝ 6.1 的制剂在室温和高温下长期贮存可保持稳定。 相反， 由相似成分配制而成的 pH ＝
6.8 的合剂在相同贮存条件下活性剂会快速分解。因此， 如此处所述， 在眼药合剂中加入拉 坦前列素和多佐胺可长期良好保持活性剂的稳定性， 治疗高眼压 ( 包括青光眼、 高眼压症 或二者并存 ) 可同时给药。
示例 3-25℃时， 制剂中多佐胺的稳定性， 按照示例 1 中羟丙基 -β- 环糊精的浓度 (8.0％ ) 及各 pH 值。
依据实例 1 配制多种制剂， 其中， 羟丙基 -β- 环糊精的浓度为 8.0％， pH 值的变化 范围为 6.1 ～ 6.8。将制剂于 25℃下贮存长达 6 个月， 并在贮存开始后每月测定一次多佐 胺的剩余量。结果如下 ( 见表 10-13)。
如表 10-13 所示， 在环境温度下， 制剂 pH ＞ 6.20 时， 多佐胺的降解速度超过或位 于保存多佐胺 - 拉坦前列素混合物可接受的上限。pH ＜ 6.2 时， 制剂中的多佐胺可以在长 期贮存中保持良好的稳定性， 并且利于活性剂同时给药。
表 10
表 11
表 12
表 13
示例 4- 多佐胺制剂的稳定性， 按照示例 1 中的温度 (40℃ )、 羟丙基 -β- 环糊精 浓度 (8.0％ ) 及各 pH 值。
根据示例 1 中的羟丙基 -β- 环糊精浓度 (8.0％ ) 和 pH 值范围配制制剂， 并在高 温 (40℃ ) 下评估其稳定性， 结果见表 14。初次贮存后 10 天、 15 天和 30 天分别测定的制 剂中多佐胺的剩余量。在环境温度下， 稳定性研究表明 ： Ph ＞ 6.2 时， 多佐胺快速分解。然 而， 根据此处所述条件配制的制剂可以保持适当的多佐胺浓度， 甚至， 在更加苛刻的条件下 也可以。
表 14
10 天 滴定法％多佐胺 pH ＝ 6.10(a) pH(a) 渗透压摩尔浓度 (a) 滴定法％多佐胺 pH ＝ 6.20(b) 101％ 6.10 289 100％15 天 99.5％ 6.12 285 98.1％30 天 101％ 6.12 290 97.2％18102046149 A CN 102046153说明书6.21 304 99％ 6.46 283 100％ 6.78 311 6.23 307 95.6％ 6.49 287 92.6％ 6.70 305 6.23 309 89.6％ 6.50 283 86.6％ 6.70 30916/17 页pH(b) 渗透压摩尔浓度 (b) 滴定法％多佐胺 pH ＝ 6.50(c) pH(c) 渗透压摩尔浓度 (c) 滴定法％多佐胺 pH ＝ 6.80(d) pH(d) 渗透压摩尔浓度 (d)
示例 5- 与同等制剂 (pH ＝ 6.8) 和安慰剂 (pH ＝ 6.8) 相比较， 拉坦前列素 - 多佐 胺制剂在 pH ＝ 6.1 时可被眼睛迅速耐受
在同一天， 将上述每种制剂每间隔 2 小时滴入每只动物的右眼中， 共滴 3 次， 每次 2 滴。每组有 8 只兔子 (4 只雄性和 4 只雌性 )。
依据德瑞兹试验观察眼组织的状况。分别于治疗当天及首次滴剂后 24、 48、 72 小 时后检查情况， 并就虹膜和角膜各个方面进行评分。在整个试验过程中， pH ＝ 6.1 制剂组、 pH ＝ 6.8 制剂组和安慰剂组的结膜都没有明显发红现象。角膜未见水肿或浑浊现象。除此 之外， 未观察到虹膜有何反应。物质引流表现正常。pH ＝ 6.1 组有三对眼睛出现轻度表皮 剥脱， pH ＝ 6.8 组有两对眼睛出现轻度表皮剥脱。
结果显示眼药制剂在 pH ＝ 6.1 时反复滴注 (6 小时 3 次 ) 可获得较好的耐受性， pH ＝ 6.8 组和安慰剂组无差异。
示例 6- 在青光眼动物上实验拉坦前列素 - 多佐胺眼药制剂。
通过烧灼术阻断小鼠 3/4 的巩膜外静脉后可以导致眼内压升高。随着眼内压的稳 定， 将具有持久性眼内高压 ( 通常为正常值的 1.5 ～ 1.8 倍 ) 的小鼠入选为实验对象。对 具有高眼压的小鼠每天施用此处所述的含拉坦前列素 - 多佐胺的眼药制剂或仅给予载体 制剂作为对照。为了评估稳定的拉坦前列素 - 多佐胺眼药制剂治疗青光眼和高眼压症的效 果， 将同时测定计算两组实验对象三个月内眼内压下降的绝对和相对百分比 ( 相对于基线 水平 )， 并计算实验组和对照组在不同时间点眼内压下降的平均值， 并进行比较。试验结束 后， 将小鼠处死， 观察视网膜神经死亡的程度。通过比较两组小鼠视网膜神经死亡的程度， 评估该制剂在阻止高眼压症所致青光发展或发作方面的效果。
示例 7- 拉坦前列素 - 多佐胺眼药制剂治疗高眼压症和原发性开角型青光眼的临 床试验。
纳入研究对象的眼内压高于＞ 20mmHg， 由高眼压症或原发性开角型青光眼所致。 纳入研究对象均为初次治疗 ( 之前未进行高眼压症的相关治疗 ) 或要求开始治疗的患者。 经过三个月的治疗后， 初步研究结果表明， 眼内压的绝对值和相对百分比 ( 相对于基线水 平 ) 均下降。并且， 评估了初始治疗后 1、 2 个月时眼内压的下降情况。试验组中的患者局部施用拉坦前列素 - 多佐胺制剂 ( 按照示例 1 中的配制 )。对 照组中的患者局部施用拉坦前列素 (0.005％拉坦前列素， XALATAN ) 或多佐胺制剂 (2％ 多佐胺， TRUSOPT )， 并依据推荐剂量每天给药， 疗程为 3 个月。眼内压通过标准眼压测量 法测定 ( 张力测量法、 电子压痕测量法或非接触式测量法 )。
比较试验组和对照组眼内压下降的绝对值和相对值。 比较联合给药和单独给药时 眼内压下降的绝对值、 相对值的平均值， 评估在单一稳定的眼药制剂中同时施用两种活性 剂的疗效。
此处所展示和说明的为本发明的首选实施例， 对所属技术领域的专业人士来说， 很明显， 此类实施例仅以例举的形式提供。所属技术领域的专业人士将在不背离此发明的 情况下， 做出许多变化、 更改和替换。必须说明的是， 此处所述本发明中的实施例有多种替 代选择， 可以在该发明的实践中采用。 以下权利要求用于明确该发明的范围、 权利要求范围 内的方法和结构及由此涵盖的其的等同物。20