一种硝苯地平控释微丸制剂及其制备方法 技术领域 本发明涉及医药领域， 尤其涉及一种控释制剂， 特别涉及一种硝苯地平控释微丸 制剂及其制备方法。
背景技术 硝苯地平， 化学名称为 1， 4- 二氢 -2， 6- 二甲基 -4-(2- 硝基苯基 )-3， 5- 吡啶二羧 酸二甲酯， 分子式 C17H18N2O6， 分子量 346.34。硝苯地平为一种钙离子内流阻滞剂或慢通道 阻滞剂， 为二氢吡啶类钙拮抗药。该类药物主要抑制心肌及血管平滑肌细胞膜钙贮存部位 的贮钙能力或与钙结合的能力， 使细胞膜动作电位相时钙离子经慢通道内流进入肌细胞的 量减少， 因而导致心肌及血管平滑肌细胞内缺钙， 不能有效收缩， 表现为心肌收缩力减弱、 耗氧量减少、 心率减慢、 血管平滑肌松弛、 外周小动脉扩张、 周围阻力降低、 血压下降及冠状 动脉扩张， 缓解冠状动脉痉挛， 增加冠脉流量及心肌供氧量。 本品对血管平滑肌具一定选择 性， 对心脏的直接负性变时性作用较弱， 故全身给药时不引起心率减慢， 而表现为心率反射 性增加。
硝苯地平口服胃肠道吸收良好， 达 90％左右， 舌下含服吸收也快。蛋白结合率约 90％， 口服 30 分钟血药浓度达高峰， 舌下或嚼碎服达峰时间提前。在 10 ～ 30mg 剂量范围 内随剂量而增高， 但不受剂型与给药途径的影响。口服 15 分钟起效， 1 ～ 2 小时作用达高 峰， 作用持续 4 ～ 8 小时 ； 舌下给药 2 ～ 3 分钟起效， 20 分钟达高峰。半衰期呈双相， 半衰 期 α2.5 ～ 3 小时， 半衰期 β 为 5 小时， 半衰期受剂量影响。在肝脏代谢， 产生无活性代谢 产物， 80％以肾排出， 20％随粪便排出。
硝苯地平主要用于治疗冠心病稳定性心绞痛、 治疗高血压病。
硝苯地平不良反应 ： 头痛， 头昏， 疲倦 ； 面部和皮肤潮红， 燥热 ； 心动过速， 心悸 ； 低 血压 ； 下肢肿胀 ； 极个别病例中有胃肠道紊乱， 如恶心、 腹泻 ； 皮肤反应如瘙痒、 荨麻疹、 皮 疹； 老年男性患者长期使用可见男性乳房发育 ； 长期用药还会出现牙龈增生 ； 可能损害驾 驶和操作机器的能力。
控释技术， 生产工艺、 疗效优于硝苯地平缓释技术， 硝苯地平控释片可在 24 小时 内恒速释放硝苯地平 ( 持续释放 )， 适用于每日服药一次。现在国内上市的控释制剂片 ： 生 产厂家有两家 ： 德国拜尔 ： 硝苯地平控释片 ( 商品名 ： 拜新同 )、 国内上海现代制药股份有 限公司的硝苯地平控释片 ( 商品名 ： 欣然 )。均采用激光制孔渗透泵型控释技术。
本发明采用骨架或膜控制技术来控制硝苯地平的释放， 为国内独立开发的处方技 术。
发明内容 本发明的目的在于提供一种持续时间长、 血药浓度稳定、 依从性好的硝苯地平控 释微丸压片制剂。
一种硝苯地平控释微丸制剂， 由硝苯地平控释微丸制备得到， 所述的硝苯地平控
释微丸包括 30％～ 70％硝苯地平、 10％～ 30％空白丸芯、 1％～ 5％粘合剂、 15％～ 40％控 释材料、 3％～ 10％抗粘剂。
所述的硝苯地平控释微丸包括 49.5％硝苯地平、 18.5％空白丸芯 1.8％粘合剂、 23.2％控释材料、 7％抗粘剂。
所 述 的 控 释 材 料 为 乙 基 纤 维 素、 Eudragit RL100、 Eudragit RS100、 EudragitRL30D、 Eudragit RS30D、 Eudragit NE30D 中的一种或多种混合。
所述的空白丸芯为淀粉丸芯、 微晶纤维素丸芯、 蔗糖丸芯中的一种或多种混合。
所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、 甲基纤维素、 聚维酮中的一种或多种混合。
所述的制剂为硝苯地平微丸胶囊或硝苯地平微丸片剂。
本发明还公开了一种硝苯地平控释微丸制剂的制备方法， 包括硝苯地平控释微丸 的制备， 所述的硝苯地平控释微丸的制备包括如下步骤 ：
(1) 含药丸芯的制备 ： 将硝苯地平用粘合剂加载到空白丸芯上 ；
(2) 控释包衣 ： 对上药后的丸芯用控释材料包控释层。
将得到的硝苯地平控释微丸套胶囊壳得硝苯地平控释微丸胶囊。
将得到的硝苯地平控释微丸混合压片辅料压片得到硝苯地平控释微丸片剂。 本发明所述的一种硝苯地平控释微丸制剂， 一天服用一次就能维持 24 小时的有 效血药浓度。 本发明将要用活性成分包在空白丸芯表面再包控释衣制备得硝苯地平控释微 丸， 填充胶囊即得硝苯地平控释胶囊， 或将缓释微丸与填充剂混合压片， 制备硝苯地平控释 片。控释完全且效果稳定， 适合大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明， 但本发明并不为实施例所限制。
实施例 1 ：
(1) 含药丸芯的制备 ：
处方 ： 硝苯地平 800g
蔗糖空白丸芯 300g
聚维酮 30g
制备工艺 ： 将处方量的聚维酮溶于乙醇溶液中， 制得 3％的聚维酮乙醇溶液作为 粘合剂。将硝苯地平微粉化， 称取处方量加入加料斗中， 将空白丸芯置于包衣制粒机中， 喷 洒粘合剂开始上药， 直至硝苯地平全部加完， 取出置于托盘中， 于 40±5℃干燥。
(2) 控释包衣 ： 取 300g 含药丸芯， 采用如下包衣处方进行包衣 ：
包衣液处方 ：
Eudragit NE30D 100g
滑石粉 30g
水 170g
包衣液的配制 ： 取处方量的 Eudragit NE30D 水分散体、 滑石粉及水， 混合搅拌均 匀后作为包衣液。
包衣工艺 ： 将含药微丸置于包衣造粒机中， 进行包衣。
(3) 将上述含药微丸填充普通胶囊即得硝苯地平控释微丸胶囊。测定本实施例所得的硝苯地平控释微丸胶囊的释放度， 结果为 ： 1 小时释放度为 25％， 4 小时释放度为 45％， 8 小时释放度为 75％， 12 小时释放度为 82％。
本实施例所得的硝苯地平控释微丸胶囊， 释放稳定， 控释完全且效果稳定。
实施例 2 ：
(1) 含药丸芯的制备 ：
处方 ： 硝苯地平 800g
淀粉空白丸芯 300g
羟丙甲基纤维素 30g
制备工艺 ： 将处方量的羟丙基纤维素溶于乙醇溶液中， 制得 3％的羟丙基纤维素 乙醇溶液作为粘合剂。将硝苯地平微粉化， 称取处方量加入加料斗中， 将空白丸芯置于包 衣制粒机中， 喷洒粘合剂开始上药， 直至硝苯地平全部加完， 取出置于托盘中， 于 40±5℃干 燥。
(2) 控释包衣 ： 300g 含药丸芯， 采用如下包衣处方进行包衣 ：
包衣液处方 ：
Eudragit RL100 100g
滑石粉 30g
水 170g
包衣液的配制 ： 取处方量的 Eudragit RL100 水分散体、 滑石粉及水， 混合搅拌均 匀后作为包衣液。
包衣工艺 ： 将含药微丸置于包衣造粒机中， 进行包衣即得硝苯地平控释微丸。
(3) 制备硝苯地平控释微丸片剂 ：
制备工艺 ：称取处方量的硝苯地平包衣控释微丸、 微晶纤维素、 交联聚维酮和硬脂酸镁， 过 24 目筛， 直至混合均匀， 即为总混粉。压片后， 即得硝苯地平控释微丸片剂。
测定本实施例所得的硝苯地平控释微丸片剂的释放度， 结果为 ： 1 小时释放度为 20％， 4 小时释放度为 42％， 8 小时释放度为 71％， 12 小时释放度为 88％。
实施例 3 ：
(1) 含药丸芯的制备 ：
处方 ： 硝苯地平控 650g
微晶纤维素空白丸芯 200g
甲基纤维素 30g
制备工艺 ： 将处方量的甲基纤维素溶于乙醇溶液中， 制得 3％的甲基纤维素乙醇溶液作为粘合剂。 将硝苯地平微粉化， 称取处方量加入加料斗中， 将空白丸芯置于包衣制粒 机中， 喷洒粘合剂开始上药， 直至硝苯地平全部加完， 取出置于托盘中， 于 40±5℃干燥。
(2) 缓释包衣 ： 去 300g 含药丸芯， 采用如下包衣处方进行包衣 ：
包衣液处方 ：
乙基纤维素 69g
滑石粉 20g
水 150g
包衣液的配制 ： 取处方量的乙基纤维素、 滑石粉及水， 混合搅拌均匀后作为包衣 液。
包衣工艺 ： 将含药微丸置于包衣造粒机中， 进行包衣即硝苯地平控释微丸。
(3) 制备硝苯地平控释微丸片剂 ：
制备工艺 ：
称取处方量的硝苯地平包衣控释微丸、 微晶纤维素、 交联聚维酮、 预胶化淀粉和硬 脂酸镁， 过 24 目筛， 直至混合均匀， 即为总混粉。压片后， 即得硝苯地平控释微丸片剂。
测定本实施例所得的硝苯地平控释微丸片剂的释放度， 结果为 ： 1 小时释放度为 18％， 4 小时释放度为 46％， 8 小时释放度为 69％， 12 小时释放度为 85％。
实施例 4 ：
(1) 含药丸芯的制备 ：
处方 ： 硝苯地平 700g
蔗糖空白丸芯 350g
羟丙甲基纤维素 30g
制备工艺 ： 将处方量的羟丙甲基纤维素溶于乙醇溶液中， 制得 3％的羟丙甲基纤 维素乙醇溶液作为粘合剂。 将硝苯地平微粉化， 称取处方量加入加料斗中， 将空白丸芯置于 包衣制粒机中， 喷洒粘合剂开始上药， 直至硝苯地平全部加完， 取出置于托盘中， 于 40±5℃ 干燥。
(2) 缓释包衣 ： 取 300g 含药丸芯， 采用如下包衣处方进行包衣 ：
包衣液处方 ：
Eudragit NE30D 110g
滑石粉 30g
水 170g
包衣液的配制 ： 取处方量的 Eudragit NE30D 水分散体、 滑石粉及水， 混合搅拌均 匀后作为包衣液。
包衣工艺 ： 将含药微丸置于包衣造粒机中， 进行包衣。
(3) 将上述含药微丸填充普通胶囊即得硝苯地平控释微丸胶囊。
测定本实施例所得的硝苯地平控释微丸胶囊的释放度， 结果为 ： 1 小时释放度为 26％， 4 小时释放度为 49％， 8 小时释放度为 65％， 12 小时释放度为 83％。7