地西他滨冻干制剂及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102106831A43申请公布日20110629CN102106831ACN102106831A21申请号201110033754322申请日20110131A61K9/19200601A61K31/706200601A61K47/10200601A61P7/00200601A61P19/0820060171申请人南京卡文迪许生物工程技术有限公司地址210028江苏省南京市栖霞区迈皋桥创业园迈越路6号办公楼4楼申请人严荣72发明人严荣程浩陆洁许永翔54发明名称地西他滨冻干制剂及其制备方法57摘要本发明公开了一种具有特定晶型的、稳定的、高纯度的、水溶性好的地西他滨冻干制剂，是。

2、由下列配比的组分经配制和冻干制备而成的地西他滨50G，磷酸二氢钾68G，氢氧化钠116G，有机溶剂10008000ML，注射用水，加至10000ML。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书10页附图2页CN102106834A1/3页21一种的地西他滨冻干制剂，是由下列配比的组分经配制和冻干制备而成的地西他滨，50G磷酸二氢钾，68G氢氧化钠，116G有机溶剂，10008000ML注射用水，加至10000ML；2根据权利要求1所述的冻干制剂，其中，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或丙酮。3一种的地西他滨冻干制剂，是由下列。

3、配比的组分经配制和冻干制备而成的地西他滨，50G磷酸二氢钾，68G氢氧化钠，116G有机溶剂，5000ML注射用水，加至10000ML；其中，所述的有机溶剂选自乙醇或甲醇。4根据权利要求1或2所述的冻干制剂，使用CUKA辐射，其X射线衍射图中，以度表示的2在23302及31002处有衍射峰。5根据权利要求4所述的冻干制剂，使用CUKA辐射，其X射线衍射图中，以度表示的2在12902，13802，14202，16402，19302，21102，21802，23002，23702，24702，25402，27902，30502，31002及31702处有衍射峰。6根据权利要求5所述的冻干制剂，使用。

4、CUKA辐射，其X射线衍射图中，具有如下衍射峰2FLEX宽度D值强度I/IO65600141134628266176920025912763229318128600259687825183213820023564025354221418002126240734221147200306601302071316400021254006297181674001655291721513权利要求书CN102106831ACN102106834A2/3页31772002125001224015187600306472623752319300044745952537331996001884444721613。

5、206000282430802431521140023541992439272178003534077247929233000306381459445723720018837479914562422001653671737123247000376360145913625360021235092467292604001883419029018265000235336073081926820023533214351222794002353190761938290200259307443752329600018830154381233052002822926610866631000028228824。

6、166010031700040028203548333220001882777631219。7根据权利要求1所述的冻干制剂，其DSC扫描在165220之间有最大吸热峰。8根据权利要求7所述的冻干制剂，其DSC扫描在196左右有最大吸热峰。权利要求书CN102106831ACN102106834A3/3页49根据权利要求1至8所述的冻干制剂，其中，所述的配制和冻干包括如下步骤1称取磷酸二氢钾和氢氧化钠，加注射用水适量，搅拌使所述磷酸二氢钾和氢氧化钠溶解；2加入有机溶剂，补充注射用水至10000ML，搅拌均匀；3向步骤2所得到的混合溶液加入针用活性炭，室温搅拌1530分钟，过滤脱炭，得辅料溶液，置。

7、冰水浴中1560分钟，备用；4称取地西他滨，加入步骤3所得到的辅料溶液中，冰水浴条件下超声、搅拌使其快速溶解；5加入针用活性炭，冰水浴搅拌1530分钟，过滤脱炭，滤液通过022M微孔滤膜精滤，得精滤液；6精滤液快速送入冻干箱进行冷冻干燥，冷冻干燥后即得成品。10根据权利要求9所述的冻干制剂，其中，步骤3中针用活性炭的用量为约02重量；步骤5中针用活性炭的用量为约005重量。权利要求书CN102106831ACN102106834A1/10页5地西他滨冻干制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法，通过该方法制备的地西他滨冻干制剂具有特定晶型，且该制剂具有稳定性好。

8、，纯度高，水溶性好的特点。背景技术0002地西他滨，商品名DACOGENTM，是由SUPERGEN公司研发的一种DNA甲基化特异性抑制剂。地西他滨经磷酸化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA甲基化，导致细胞分化或凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。临床用于治疗骨髓发育不良综合症，包括所有符合法美英分类各型及国际预后评分系统为中1、中2和高风险组的已经治疗、未经治疗、复发性和继发型脊髓发育不良综合症的患者。其化学名称为4氨基12脱氧赤式顺呋喃核糖1，3，5三嗪2氢1酮，化学结构如下00030004地西他滨在水溶液中极不稳定，水分子对其5杂氮胞嘧啶环进行亲核进攻，使5杂氮胞嘧啶环发生断裂，形成N甲酰脒。

9、基ND2脱氧呋喃核糖基脲JPHARMPHARMACOL，1981，70，1112281232，及胍化合物JCHROMAT1986353309318及向无活性的端基异构体的转变JCHROMAT，1987，388113122。0005为解决上述问题，在美国专利申请US20060128653中公开了一种使用环糊精包合的方式，避免地西他滨与水接触发生降解。0006中国专利申请CN101361718A中公开了一种地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤将地西他滨均匀分散于有机溶剂叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有机溶剂二甲基亚砜中的至少一种；再与注射用水或溶解了冻干支撑剂和/或PH调节剂的注射用水混溶，所述有机。

10、溶剂占该混合溶液体积的580；过滤，冷冻干燥除去有机溶剂。此方法制备得到的冻干制剂中有机溶剂残留量1，有关物质3。0007中国专利申请CN101584670A中公开了一种地西他滨冻干粉针剂，含有地西他滨，并在配制过程中使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂，其中地西他滨在混合溶剂的浓度为255MG/ML，溶剂的体积配比为叔丁醇550，注射用水余量，总量100；还可以加入磷酸二氢钾和氢氧化钠作为PH调节剂。其制备过程为量取叔丁醇，加入注射用水、磷酸二氢钾和氢氧化钠，搅拌并混匀，冷却至215并保温，再加入地西他滨，搅拌使溶解，过滤，灌装。说明书CN102106831ACN102106834A2/10页。

11、60008中国专利申请CN101637458A中公开了一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法，其制备方法包括向水中加入一种或多种PH调节剂并控制该溶液的温度在1020；将地西他滨或地西他滨与冻干支撑剂的混合物加入溶液中，保持溶液温度控制在1020；过滤、分装、冷冻干燥后制得稳定的地西他滨冻干制剂。0009现有公开的方法虽然意识到制剂过程中地西他滨遇水降解问题，但总体来说发明所采用的工艺制备得到的冻干制剂产品的纯度不高。同时，由于地西他滨在水中溶解性差，对于冻干制剂的溶解性也有着较高的要求。因此，本领域仍然存在这样的需要得到一种稳定性好、纯度高避免不良反应且溶解性好的地西他滨冻干制剂。发明内容00。

12、10本发明提供的地西他滨冻干制剂不仅纯度高，而且具有稳定的特定晶型。该晶型的制剂稳定性好，水溶性好，批重现性好，安全性高。0011本发明的目的是提供一种具有特定晶型的地西他滨冻干制剂。0012具体地说，本发明提供了一种地西他滨冻干制剂，是由下列配比的组分经配制和冻干制备而成的0013地西他滨，50G0014磷酸二氢钾，68G0015氢氧化钠，116G0016有机溶剂，适量0017注射用水，加至10000ML。0018本发明所提供的地西他滨的冻干制剂，其中，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、或丙酮等，优选地，选自乙醇或甲醇。0019其中，所述的有机溶剂用量为10008。

13、000ML，优选的是20006000ML，特别优选的是40005000ML。0020本发明所提供的地西他滨的冻干制剂，所述的地西他滨冻干制剂，使用CUKA辐射，其X射线衍射图XRPD中，以度表示的2在23302及31002处有衍射峰；特别是，以度表示的2在12902，13802，14202，16402，19302，21102，21802，23002，23702，24702，25402，27902，30502，31002及31702处有衍射峰；如图1所示；0021地西他滨冻干制剂的XRPD图数据如下0022峰编号2FLEX宽度D值强度I/IO165600141134628266172692002。

14、59127632293183128600259687825183241382002356402535422说明书CN102106831ACN102106834A3/10页75141800212624073422161472003066013020713716400021254006297188167400165529172151391772002125001224015101876003064726237523111930004474595253733121996001884444721613132060002824308024315142114002354199243927152178003。

15、5340772479291623300030638145944571723720018837479914561824220016536717371231924700037636014591362025360021235092467292126040018834190290182226500023533607308192326820023533214351222427940023531907619382529020025930744375232629600018830154381232730520028229266108666说明书CN102106831ACN102106834A4/10页828。

16、31000028228824166010029317000400282035483330322000188277763121900230024本发明所提供的地西他滨的冻干制剂，其DSC扫描在165220之间，特别是在196左右有最大吸热峰。本发明的地西他滨冻干制剂的典型的DSC图谱，如图2所示。0025在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种地西他滨冻干制剂，是由下列配比的组分经配制和冻干制备而成的0026地西他滨，50G0027磷酸二氢钾，68G0028氢氧化钠，116G0029乙醇，5000ML0030注射用水，加至10000ML。0031在本发明的上述实施方案中，所述的配制和冻干包括如。

17、下步骤00321称取磷酸二氢钾和氢氧化钠，加注射用水适量500至1000ML，搅拌使所述磷酸二氢钾和氢氧化钠溶解；00332加入有机溶剂例如，乙醇，甲醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，或丙酮等，并补充注射用水至总体积是指步骤1所得的水溶液以及步骤2加入的有机溶剂和注射用水所得到的溶液的体积10000ML，搅拌均匀；00343向步骤2所得到的混合溶液加入针用活性炭优选地，约02重量，室温搅拌1530分钟，过滤脱炭，得辅料溶液，置冰水浴中1560分钟该辅料溶液的温度为5左右，备用；00354称取地西他滨，加入步骤3所得到的辅料溶液中，冰水浴条件下超声、搅拌使其快速溶解；00365加入针用活性炭优。

18、选地，约005重量，冰水浴搅拌1530分钟，过滤脱炭，滤液通过022M微孔滤膜精滤，得精滤液；00376精滤液快速送入冻干箱进行冷冻干燥。冷冻干燥后即得成品。0038在本发明的上述实施方案中，冻干即冷冻干燥包括如下步骤和条件00391预冻阶段0040温度室温50以下，当制品温度为50以下时维持35小时；00412升华阶段0042温度30时间812小时0043温度2010时间812小时0044温度0时间35小时0045温度025时间35小时00463保温阶段0047温度25时间24小时说明书CN102106831ACN102106834A5/10页900484当干燥箱内真空度与泵端真空度接近，此。

19、时制品温度和搁板温度接近重合，表明已达到冻干终点。0049本发明的技术效果体现在00501、本发明冻干制剂工艺更科学充分考虑地西他滨水中不稳定的特点，辅料溶液由含一定比例有机溶剂的水溶液构成，该辅料溶液可以有效的减缓地西他滨水解。00512、本发明冻干制剂工艺更科学充分考虑地西他滨水中不稳定的特点，在将辅料溶液配置好并在冰水浴中降至规定温度后再加入地西他滨，减少了地西他滨与水接触的时间，有效地减缓了地西他滨水解。00523、本发明冻干制剂工艺更科学充分考虑地西他滨水不稳定的特点，在将地西他滨加入辅料溶液后，采用超声的方式促进溶解，减少了地西他滨与水接触的时间，有效的减缓了地西他滨水解。0053。

20、4、本发明提供的冻干制剂的有机溶媒残留可达到001水平以内，若工艺过程中采用适当的三类有机溶媒可确保冻干制剂中有机溶媒残留符合药品安全使用的要求。00545、本发明提供的冻干制剂水分可确保小于3以下，该水分下控制条件下的冻干制剂产品稳定性更好。00556、本发明提供的冻干制剂的纯度更高，可达到999以上。00567、本发明提供的冻干制剂具有特定的晶型，该晶型的冻干制剂具有溶解迅速；产品纯度高；长期留样考察稳定性好的优势。0057在本发明所涉及的X粉末衍射测试仪器及测试条件为阳极转靶X射线衍射仪D/MAX2500/PC型日本理学；铜靶、石墨单色器、管电压40KV、管电流100MA、发散狭缝与防散。

21、射狭缝均为1、接收狭缝为03MM、扫描速度5/MIN、扫描范围340。0058本发明所涉及的DSC测试仪器及测试条件为美国PERKINELMERDIAMONDDSC；以10/MIN速度加热，从25至300。0059本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为照高效液相色谱法中国药典2005年版二部附录VD测定；0060高效液相色谱法的条件0061色谱柱用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂0062洗脱剂005MOL/L磷酸二氢钾PH68为流动相0063检测波长220NM0064测定法取样品，加流动相溶解并制成每1ML中含05MG的溶液，量取5L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。。

22、附图说明0065图1是本发明地西他滨冻干制剂批次1的典型的XRPD图0066图2是本发明地西他滨冻干制剂批次2的典型的XRPD图0067图3是本发明地西他滨冻干制剂的典型的DSC扫描图0068图4是本发明地西他滨冻干制剂的有关物质HPLC用图说明书CN102106831ACN102106834A6/10页10具体实施方式0069实施例10070处方10071地西他滨50G磷酸二氢钾68G氢氧化钠116G乙醇5000ML注射用水加至10000ML制成1000瓶00720073配置和冻干步骤0074称取处方量的磷酸二氢钾和氢氧化钠，加注射用水适量，搅拌使溶解。加入处方量乙醇，补充注射用水至处方量，。

23、搅拌均匀。向上述混合溶液加入针用活性炭约02，室温搅拌1530分钟，过滤脱炭，得辅料溶液，置冰水浴中1560分钟5左右，备用。称取处方量的地西他滨，加入辅料溶液中，冰水浴条件下超声、搅拌使快速溶解。加入针用活性炭约005，冰水浴搅拌1530分钟，过滤脱炭，滤液通过022M微孔滤膜精滤，得精滤液。精滤液快速送入冻干箱进行冷冻干燥。0075其中，冻干的步骤和条件00761预冻阶段0077温度室温50以下，当制品温度为50以下时维持35小时。00782升华阶段0079温度30时间812小时0080温度2010时间812小时0081温度0时间35小时0082温度025时间35小时00833保温阶段00。

24、84温度25时间24小时00854当干燥箱内真空度与泵端真空度接近，此时制品温度和搁板温度接近重合，表明已达到冻干终点。0086冷冻干燥后即得成品。0087对实施例1所得产品批次1进行了如下检测XRPD检测见图1；DSC检测见图3；HPLC纯度9992见图4；乙醇残留001GC。0088另外，依据实施例1方法做的平行试验批次2所得产品的XRPD检测见图20089实施例2说明书CN102106831ACN102106834A7/10页110090处方20091地西他滨50G磷酸二氢钾68G氢氧化钠116G甲醇5000ML注射用水加至10000ML制成1000瓶0092称取处方量的磷酸二氢钾和氢氧。

25、化钠，加注射用水适量，搅拌使溶解。加入处方量甲醇，补充注射用水至处方量，搅拌均匀。向上述混合溶液加入针用活性炭约02，室温搅拌1530分钟，过滤脱炭，得辅料溶液，置冰水浴中1560分钟5左右，备用。称取处方量的地西他滨，加入辅料溶液中，冰水浴条件下超声、搅拌使快速溶解。加入针用活性炭约005，冰水浴搅拌1530分钟，过滤脱炭，滤液通过022M微孔滤膜精滤，得精滤液。精滤液快速送入冻干箱进行冷冻干燥冻干步骤同实施例1。冷冻干燥后即得成品。0093HPLC纯度9995。0094试验例00951、冻干制剂检验00960097说明书CN102106831ACN102106834A8/10页120098。

26、2、影响因素试验0099将上述实例1制备的冻干制剂按照中国药典影响因素试验。取本品，分别在4500500LX光照度下置于60恒温箱中放置10天，分别于第5天、10天取样测定，并于0天结果比较，分别考察本品的形状、晶型、澄明度、PH值、水分、有关物质、含量等指标010001013、加速试验0102将上述实例1制备的冻干制剂按照中国药典加速试验。将本品置于402，相对说明书CN102106831ACN102106834A9/10页13湿度为755的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照，分别考察本品的形状、晶型、澄明度、PH值、水分、有关物质、含量。

27、等指标010301044、长期试验0105将上述实例1制备的冻干制剂按照中国药典长期试验。将本品置于室温条件下，放置十二个月，分别于3，6，9，12个月末取样检测，并与0月的结果进行对照，分别考察本品的形状、晶型、澄明度、PH值、水分、有关物质、含量等指标01060107说明书CN102106831ACN102106834A10/10页140108上述的试验结果表明，本发明的地西他滨冻干制剂溶解性好、纯度高且稳定性好。说明书CN102106831ACN102106834A1/2页15图1图2说明书附图CN102106831ACN102106834A2/2页16图3图4说明书附图CN102106831A。