高含量布洛芬钠颗粒、 其制备及其在制备非泡腾固体剂型 中的用途 技术领域 本发明涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒， 涉及制备这种 颗粒的方法技术， 以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。
背景技术 根据已发表的文献， 由布洛芬钠制得的固体剂型在药物动力学方面占有优势 ( 即， 它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达到峰值 )。然而， 尽管在该领 域有深入的研究， 但是使用常规方法由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。困难之一是布洛 芬钠二水合物的流动特性差， 因此甚至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也 往往容易结块。即使用流动改进剂进行配制， 布洛芬钠二水合物较差的流动特性也可能导 致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的固体剂型中产生不稳定的重量变化。 形成布洛芬钠片 剂和囊片剂的另一困难是布洛芬钠二水合物倾向于在旋转式压片机的冲头表面形成薄膜
敷层。 由于这种薄膜敷层降低所形成片剂或囊片剂的光亮度或光泽， 因此尽管在不过量时， 这种薄膜敷层也是不可取的。 如果在冲头表面上形成过多的敷层， 会遇到许多操作困难。 首 先， 会在所形成的片剂或囊片剂上出现缺陷。其次， 会导致冲头操作的不稳定。第三， 也可 能产生不可接受的片剂或囊片剂的重量变化。 任何的这些操作困难继而会导致需要关停设 备以清理冲头表面。
因此， 找到一种形成布洛芬钠组合物的方法， 由此可使用常规的旋转式压片设备 使该布洛芬组合物能更容易地转化为诸如片剂或囊片剂之类的固体剂型， 而不会遇到上面 提及的各种困难是相当必要的。同时， 找到一种由布洛芬钠二水合物制备高流动性颗粒的 方法， 从而可保持填充以颗粒的硬壳胶囊的剂量水平更均匀也是非常必要的。
本发明有效地解决上述所有问题。 发明内容 有关本发明， 已发现由外消旋布洛芬钠二水合物 ( 又名 2-(4- 异丁苯基 ) 丙酸钠 二水合物， 下文更简单地称为布洛芬钠二水合物 )、 碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮 ( 又名 2- 吡咯 烷酮， 1- 乙烯基 -， 均聚物 ) 通过湿粒化法形成的颗粒具有非常理想的特性， 并且当适当配 制时， 该颗粒可有效地用在常规的旋转式压片设备中， 而不会遇到上面提到的各种困难。 此 外， 已发现在粒化操作以及旋转式压片机的压片操作中， 即使颗粒中碳酸钠的量仅为 3 重 量％或更低， 仍可实现本发明所能达到的有利结果。 实际上， 已发现可由本发明的颗粒制备 优良的片剂， 其中颗粒仅含 2 重量％的碳酸钠。
这种极少量的碳酸钠在形成颗粒和由颗粒形成所得片剂中的有效性事实对于较 年长的人服用片剂也是有利的。众所周知， 随着个体年龄的增长， 消化道中的酸度往往降 低， 因此， 本发明片剂中的这种低水平碳酸钠不会过度地扰乱这类个体中的消化过程。
在其中一个方法实施例中， 本发明提供 ：
A) 制备布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒的方法， 该方法包括 ：
·在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分 ： (i) 按折干计至少 80 重量份的布 洛芬钠二水合物， (ii) 按折干计 1 至 4 重量份的碳酸钠， (iii) 按折干计 1 至 15 重量份的 非交联聚乙烯吡咯烷酮， 和 (iv)8 至 12 重量份的水， 从而形成湿混合物， 上述量均基于 (i)、 (ii)、 (iii) 和 (iv) 的总重量 ；
·在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒 ；
· 对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒， 通过在 110℃时测量失重可确定所述干颗粒的 水分含量范围在约 11 至 15 重量％， 优选为约 12 至约 15 重量％ ； 以及
·通过筛分除去粒度大于 16 目的干颗粒。
在本发明的方法实施例中， 优选的方法实施例如下 ：
B) 如上面 A) 中所述的方法， 其中在所述高剪切制粒机中对所述湿混合物进行 一段时间的粒化， 使得在干燥所述湿混合物之后， 干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约 100 ℃至约 102 ℃范围内的相变峰， 且其中 DSC 峰对应于固 - 固相变的峰的大小为至少约 150 焦耳 / 克。
在其组合物实施例中， 本发明提供 ：
C) 具有高含量布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒组合物， 所述组合物由 粉状组分形成， 所述组分包含 (i) 按折干计 80 至 98 重量份的布洛芬钠二水合物、 (ii) 按 折干计 1 至 4 重量份的无水碳酸钠和 (iii) 按折干计 1 至 15 重量份的非交联聚乙烯吡咯 烷酮。
D) 一种布洛芬钠二水合物制剂， 适合使用旋转式压片机制备固体剂型， 所述制剂 由包含以下物质的组分形成 ：
·约 40 至约 100 重量％的上面 C) 中所述的颗粒组合物 ；
·0 至约 25 重量％的微晶纤维素、 磷酸氢钙或这两者 ；
·0 至约 8 重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠 ；
·0 至约 0.5 重量％的硅胶 ；
·0 至约 10 重量％的淀粉 ； 和
·0 至约 2 重量％的硬脂酸、 硬脂酸镁或这两者。
在本发明的组合物实施例中， 优选的组合物实施例如下 ：
E) 如上面 D) 中所述的制剂， 其中所述制剂在差示扫描量热期间显示出在约 100℃ 至约 102℃范围内的相变峰， 且其中 DSC 峰对应于固 - 固相变的峰的大小为至少约 150 焦耳 / 克。
从接下来的说明书、 附图及所附的权利要求书可更进一步显而易见本发明的其它 实施例、 特征及优点。 附图说明
图 1 是在实例 11 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。 图 2 是在实例 12 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。 图 3 是在实例 13 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。 图 4 是在实例 14 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。图 5 是以干燥器入口温度设为 70℃取样， 当颗粒的干燥温度达到 35℃时， 在实例 15 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 6 是以干燥器入口温度设为 70℃取样， 当颗粒的干燥温度达到 40℃时， 在实例 15 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 7 是以干燥器入口温度设为 70℃取样， 当颗粒的干燥温度达到 45℃时， 在实例 15 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 8 是以干燥器入口温度设为 70℃取样， 当颗粒的干燥温度达到 48℃时， 在实例 15 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 9 是以干燥器入口温度设为 70℃取样， 当颗粒的干燥温度达到 40℃时， 在实例 16 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 10 是干燥器入口温度设为 70℃， 取图 10 的样 10 分钟后取样， 在实例 16 中制备 的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 11 是干燥器入口温度设为 70℃， 取图 10 的样 30 分钟后取样， 在实例 16 中制备 的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 12 是干燥器入口温度设为 70℃， 当颗粒达到 60℃温度时取样， 在实例 17 中制 备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。 图 13 是通过将干燥器入口空气温度从 70℃降到 60℃， 当颗粒在 60℃温度下保持 20 分钟时取样， 在实例 17 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 14 是通过将干燥器入口空气温度从 70℃降到 60℃， 当颗粒在 60℃温度下保持 60 分钟时取样， 在实例 17 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 15 是在实例 18 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 16 是在实例 19 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
图 17 是在实例 20 中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。
具体实施方式
主要组分
如前所述， 在本发明的颗粒以及在本发明的固体剂型 ( 如片剂、 囊片剂和硬壳胶 囊 ) 中有三种主要组分。这些是布洛芬钠二水合物、 碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。这些组分 中的每一种都是本领域中熟知的， 这些相应材料的制备方法也是熟知的， 并且在文献中有 报道。所有这些组分应该是 NF、 USP 或官方规定等级的。换言之， 它们应该具有药学上可接 受的纯度、 等级和 / 或质量。
本发明颗粒的制备
为了制备本发明的颗粒， 在高剪切制粒机中以彼此间适当的比例将上述三种主要 组分进行混合， 同时用水润湿。在实际制备中， 理想的是， 在形成三种组分的整体混合物之 前形成聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液。这样会使聚乙烯吡咯烷酮在颗粒中的分布更均匀。 在高剪切制粒机中共混并粒化后， 通过诸如在烘箱中的盘式干燥或流化床干燥之类的常规 干燥程序从湿颗粒中除去水。 通常情况下， 在最高约 100℃的温度下实施干燥。 优选干燥颗 粒的烘箱温度在约 60 至约 70℃范围内。对于流化床干燥器的情况， 入口温度也优选在约 60 至约 70℃范围内。在特别优选的干燥操作中， 监测出口空气的温度， 以便当出口空气温度达到约 40℃时停止干燥。这样颗粒的总水分含量在约 12 至约 15 重量％的优选范围内， 更优选为大约 13.5 重量％， 这大约是布洛芬钠二水合物中的结合水量。然后对干燥产物进 行筛分以除去尺寸过大的材料 ( 例如大于 16 目 )。 这种尺寸过大的材料通常被磨细并回收 至粒化操作。
更详细地， 优选将布洛芬钠二水合物装入高剪切制粒机， 接着加入预制的聚乙烯 吡咯烷酮水溶液。 将这些组分彻底共混后， 然后加入所需量的碳酸钠， 再对混合物另外进行 高剪切粒化。粒化在约 15 至约 35℃的温度范围内进行， 如果必要， 利用冷却消除粒化过程 中产生的过热。在加入碳酸钠之前， 高剪切制粒机中切刀的剪切速率通常为约 1000 至约 2000rpm， 剪切时间约 3 至约 6 分钟。然后将切刀速率降到约 200 至约 500rpm 的低剪切速 率， 另外再剪切约 3 至约 6 分钟的时间。加入碳酸钠后， 重复切刀这相同的两个阶段的操作 ( 即， 在大约 1000 至大约 2000rpm 下大约 3 至大约 6 分钟， 然后在大约 200 至大约 500rpm 下大约 3 至大约 6 分钟 )。
根据高剪切制粒机的设计， 所述装置可包含用于实现制粒机中混合物移动的另一 机构， 已知该机构为叶片。叶片的运转速率不太重要， 因此可以变化。当使用 160 升 PX150 型号的 Fluid Air Pharmx 高剪切制粒机时发现， 可以方便地以两阶段的方式操作叶片， 其 中在第一阶段期间， 以 100rpm 操作叶片， 在第二阶段， 以 30rmp 操作叶片。这两个阶段与切 刀的两阶段操作一致。 用于形成颗粒的碳酸钠应该是 NF 或 USP 级的， 并且初始可以是水合的， 但优选是 无水粉末形式的。 可以按能用于实施本发明的多种形式得到药学上可接受级的聚乙烯吡咯 烷酮。然而， 优选使用 K 值在 30 至 120 范围内的聚乙烯吡咯烷酮， K 值为 90 是更优选的。 布洛芬钠二水合物是药学上可接受级的外消旋混合物， 优选使用粉状的。
用于形成颗粒的碳酸钠的量通常是总混合物的约 1 至 4 重量％。优选该量是总混 合物的约 2 至约 3 重量％。在形成颗粒时， 聚乙烯吡咯烷酮的量通常是总混合物的约 1 至 约 10 重量％。优选聚乙烯吡咯烷酮的量是总混合物的约 2 至约 4 重量％。优选的是， 100 重量％总混合物的余量由布洛芬钠二水合物组成。如果需要， 可使用其它常规的药学上可 接受的辅料， 前提是它们不与三种主要组分中的任何一种发生不良的相互作用或以另外的 方式干扰颗粒或固体剂型的制备。 然而， 在颗粒中包含这种辅料是不可取的， 因为这样会减 少颗粒中布洛芬钠二水合物的浓度， 导致增加生产成本和保管。
所用的水也具有足够的纯度以满足监管要求。 用于形成颗粒的水的用量通常是组 分的湿混合物总重量的约 5 至约 15 重量％。 优选用于形成颗粒的水的用量是组分的湿混合 物总重量的约 8 至 12 重量％。如果用水太少， 将出现粒化不充分。另一方面， 如果用水太 多， 混合物的稠度将会和面团一样。在任一种情况下， 产物都不会具有所需的平均 ( 均值 ) 粒度。就此而论， 干颗粒的平均粒度通常在约 150 至约 600 微米范围内， 优选在约 200 至约 300 微米范围内。
由以下组分按指定的量制备本发明特别优选的湿形式的颗粒 ： 布洛芬钠二水合 物， 85.95 重量％ ； 非交联聚乙烯吡咯烷酮 ( 特别是 K-90)， 2.25 重量％ ； 无水碳酸钠粉末， 1.80 重量％ ； 纯水， 10 重量％。本发明特别优选的干形式的颗粒具有以下组成 ： 95.50 重 量％的布洛芬钠二水合物 ； 2.50 重量％的聚乙烯吡咯烷酮 ( 特别是 K-90) ； 和 2.00 重量％ 的无水碳酸钠。
优选的颗粒和颗粒制剂
如上所述， 本发明在优选的实施例中提供颗粒及颗粒制剂， 其特征在于在差示扫 描量热期间显示出在约 100℃至约 102℃范围内的相变峰， 且其中 DSC 峰对应于固 - 固相变 的峰的大小为至少约 150 焦耳 / 克。此峰的存在确保如上面 E) 所指制剂中的那样， 适当配 制的颗粒将产生在旋转式压片机中具有优良加工特性的固体剂型， 从而可制备出高质量的 固体剂型， 并且符合目前的监管要求。有多种方式可确保颗粒和由此得到的制剂在差示扫 描量热 (DSC) 过程中具有前述的 DSC 热特性。例如， 如果颗粒样品不显示出这种 DSC 热特 性：
·可以在一定温度下对颗粒加热一段时间， 所述温度和时间足以获得前述的 DSC 热特性。建议的加热条件包括在约 30 至约 70℃下加热约 5 至约 50 分钟 ；
· 可以延长湿法粒化进行的时间。 在实验室规模的操作中， 发现湿法粒化的总时间 为至少约 12 至 16 分钟。当进行大规模操作时， 为获得所需的 DSC 热特性， 湿法粒化的总时 间可至少在某种程度上与 12 至 16 分钟有所不同， 因此如果必要， 应该进行一些中间试验以 便确定当进行大规模操作时湿法粒化的适当时间 ；
·在粒化过程中避免包含当颗粒仍湿时会导致无法获得前述 DSC 热特性的组分。 在这方面发现的不利组分有淀粉、 羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。 从下文给出的实例可见， 一 旦颗粒已干燥， 微晶纤维素可以作为制剂中的组分用于制备固体剂型。 实际上， 微晶纤维素 是用在这种制剂中的优选组分。 为说明的目的给出以下实例。 这些实例不旨在将本发明仅限制于本文中陈述的细 节和材料。
实例 1
颗粒的制备
通过本发明的湿粒化法制备由 95.5 重量％的布洛芬钠水合物， 2 重量％的碳酸 钠和 2.5 重量％的聚乙烯吡咯烷酮 (Plasdone K-90， International SpecialtyProducts Inc.， Wayne， NJ) 组成的颗粒。所采用的方法包括在水中溶解 PlasdoneK-90， 添加该溶液 至配有高剪切增强器驱动装置的 V 型混合器 (MAXI-BLENDLAB V-BLENDER， 由 GlobePharma， Inc.， New Brunswick， NJ 制造 ) 中的布洛芬钠二水合物并通过利用高剪切操作混合器形 成颗粒， 添加筛过的碳酸钠粉末至混合器中的湿混合物， 利用增强器驱动装置再另外混合 5 分钟。 将混合器内的物质排入盘中后， 在保持为 50℃的烘箱中干燥颗粒， 直到除去所有添加 的水。然后通过不锈钢的 16 目美国标准筛筛分产物。
实例 2
片剂的制备
实例 2A
实例 1 中形成的颗粒用于制备全配制共混物， 全配制共混物用于通过使用旋转式 压片机制备片剂。在此操作中， 借助于干混将颗粒与微晶纤维素 (MCC) 和硅胶混合。制剂 在 10 工位旋转式压片机中加工良好， 所得片剂显示出良好的脆性、 溶解性和分解性。最终 的共混物由 75 重量％的布洛芬钠水合物、 2.37 重量％的聚乙烯吡咯烷酮、 1.58 重量％的碳 酸钠、 20.95 重量％的微晶纤维素和 0.1 重量％的硅胶组成。
表 1 中给出实例 1 中形成的高活性物含量颗粒和实例 2A 中形成的片制剂的特性。
流动性指数显示颗粒和全配制共混物都具有良好的流动特性。此外， 片剂符合全部所需的 性能标准。
表1
实例 2B
除了借助于干混将颗粒与交聚维酮混合外， 如实例 2A 中所述， 使用在实例 1 中形 成的颗粒制备全配制共混物， 用于利用旋转式压片机进行片剂制备。制剂在 10 工位旋转 式压片机中加工良好， 所得片剂显示出可接受的脆性和良好的溶解特性。最终的共混物由 93.6 重量％的布洛芬钠水合物、 2.45 重量％的聚乙烯吡咯烷酮、 1.96 重量％的碳酸钠和 2 重量％的交聚维酮组成。
实例 2C
除了借助于干混将颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合外， 如实例 2A 中所述， 使用在 实例 1 中形成的颗粒制备全配制共混物， 用于利用旋转式压片机进行片剂制备。制剂良好 地流入 10 工位旋转式压片机， 所得片剂显示出可接受的脆性和良好的分解特性。最终的共 混物由 93.6 重量％的布洛芬钠水合物、 2.45 重量％的聚乙烯吡咯烷酮、 1.96 重量％的碳酸 钠和 2 重量％的交联羧甲基纤维素钠组成。
实例 3-10
在这些实例中， 在实验室规模的高剪切制粒机 ( 型号 PX1 的 2 升液气高剪切制粒 机 ) 中采用湿法粒化技术进行操作。这种装置包括叶轮和设置在筒体中的切刀。叶轮在筒 体内的环路上旋转， 待粒化的共混物在筒体内， 在加工过程中， 切刀打破形成在共混物中的 大粒子。 通过压缩空气操作制粒机， 在操作中， 一些压缩空气进入筒体并有助于形成稠度类 似于棉花糖的共混物， 即， 共混物柔软且密度低。 经进一步共混， 部分截留的空气被释放。 共 混物外观湿润。所得颗粒的外观与使用相同的配方在双筒混合机中加工的颗粒显著不同。 双筒混合机中的颗粒看起来比本装置中产生的颗粒干得多。
在典型的操作中， 在向筒体中加入布洛芬钠二水合物后， 给筒体加盖， 将切刀和叶 轮的速率分别设为 2500RPM 和 300RPM。启动混合后立即通过盖上的孔向制粒机中倒入聚 维酮 K-90 水溶液。通过筒体盖上的小孔将液体转移到筒体中通常需要约 100 秒。转移聚
维酮溶液后， 继续进行预定时间的高剪切共混。然后将切刀和叶轮的混合速率降低到初始 设置值的约一半， 并且再继续进行另外几分钟的这种低剪切混合。然后将无水碳酸钠粉末 ( 预先通过 20 目筛进行筛分 ) 加入到筒体中， 继续进行另一高剪切 - 低剪切混合循环的混 合。将第一次运转中产生的湿颗粒在被加入至流化床干燥器之前排入烧杯当中。收集在塑 料袋中的干燥材料显示有大量的颗粒大于 16 目。
操作涉及两个阶段。在第一阶段， 向制粒机中加入布洛芬钠二水合物和聚乙烯吡 咯烷酮 (K-90 溶液 ) 并混合。在第二阶段， 将细碎的无水碳酸钠加入到第一阶段的制粒机 内所含的物质当中， 并将所得混合物加工成颗粒。
实例 3-10 的第一阶段的湿法粒化操作条件总结于表 2。 表 3 总结了用于第二阶段 的湿法粒化操作条件。在表 2 和 3 中， 符号 “CPR” 表示 “切刀” ， “IMP” 表示 “叶轮” ， “n/a” 表示 “不适用” 。
表 2- 阶段 1 中采用的操作条件
表 3- 阶段 2 中采用的操作条件
在实例 4 中， 通过检查在各共混间隔时制粒机中团块的存在而测量高剪切切刀的 消块效率 (de-lumping efficiency)。 得出的结论是， 最初颗粒形式的布洛芬钠二水合物的 消块效率不高， 而在加入聚维酮溶液后， 消块明显变得更有效。 在高剪切混合循环， 在约 120 秒后， 我们没有发现可检测到的团块。在制粒机操作之后， 利用施加于盖上的孔的真空管， 借助于流化床干燥器产生的吸力将制粒机筒体内所含物质气动转移至流化床干燥器。 收集 到的干材料显示， 粒度大于 16 目的颗粒含量极少。由于实例 5-10 中的这些发现， 省去消块 步骤， 采用向流化床干燥器的真空转移。
实例 5 进行顺利， 所制备的颗粒看起来很不错。然后我们决定应该检查方法的稳 定性。方法的稳定性有两个方面。第一方面是所述方法在一致的基础上制备同样质量的颗 粒的能力。方法稳定性的第二方面是技术人员是否能够独立地实施所述方法。因此， 技术 人员进行实例 6-10 的操作。
在实例 6 中， 除了表 1 和 2 中总结的条件外， 还记录了干燥器参数。与干燥器操作 相关的数据总结于表 4。在所有情况下， 采用向流化床干燥器的真空转移。
表 4- 实例 6 中的干燥器操作总结
时间， 分钟 0 1 8 12 空气流速， SCFM 8 9 8 8 入口温度，℃ -24 58.3 74.2 出口温度，℃ -37.8 39.7 45.7 产物温度，℃ 14 14 20 32.811102099017 A CN 102099029 15
8说68.9明书40.7 40.79/20 页对实例 4-10 中所制备的颗粒的特性进行评价。在进行这些评价时， 逐一地筛分每 次运行产生的所有颗粒， 并记录保留在 16 目筛上的材料量。然后利用光散射法测量筛过的 材料的粒度分布。 在两个彼此独立的分开的实验室中， 在设定的 110℃温度下使用水分天平 测定颗粒的水分含量。这些评价的结果总结在表 5 中， 其中 “STDEV” 表示标准偏差， “RSTD” 表示相对标准偏差。
表 5- 颗粒评价
还评价了颗粒的级分中的活性物含量分布。 这种评价涉及通过堆叠的不锈钢筛分 别对由第 2 和第 8 次运转得到的颗粒约 100 克进行筛分。通过 HPLC 测定， 以 (a) 重量％单 位和 (b) 级分的活性物含量表示的粒级记录为理论值的百分比， 并在表 6 中给出， 其中 “μ” 表示微米。从表 6 中的结果可以看出， 较高活性物含量倾向于出现在较小尺寸的粒子中。
表 6- 不同粒度的筛级的重量和活性物含量
颗粒的评价表明， 从粒度分布、 不同粒级中的活性物含量以及粒子脆性的角度来 看， 所述方法相当稳定。
为了评价一些上述实例中制备的颗粒在片剂形成中的性能而进行实验。 将起初在 密封袋中的实例 9 和 10 的颗粒在 50℃烘箱中放置 20 小时， 使其冷却到室温后， 将这些颗粒 合并在一起形成较大的共混物。然后将合并的颗粒与辅料共混以制备含 75 重量％的布洛 芬钠二水合物的制剂。然后用旋转式压片机将该制剂转化成片剂形式。据观察， 当共混物 在旋转式压片机上被压成片剂时， 没有产生冲头敷层。还观察到当配制实例 5 中的颗粒并 将其在旋转式压片机上压成片剂时， 没有产生冲头敷层。
用于制备片剂的制剂 ( 下文中有时称制剂 DTH) 的组成为 75％的布洛芬钠二水合 物、 21.37％的微晶纤维素 (MC CPH102 ； FMC Corporation)、 1.96％的 PVP K-90(Plasdone K-90， International Specialty Products Inc.， Wayne， NJ)、 1.57 ％ 的 无 水 碳 酸 钠 和 0.10％的硅胶 (Aerosil 200 ； Evonik Industries， DegussaCorporation 的前身 )。通过将 颗粒与微晶纤维素和硅胶共混制备片制剂。对用于 DTH 制备的每 100 重量份颗粒， 要结合 21.21 重量份的微晶纤维素和 0.127 重量份的硅胶。
为制备制剂 DTH， 建议采用以下程序 ： 通过用 16 目筛分别对颗粒和微晶纤维素进 行筛分以对它们进行消块。分别称量所有的三种成分， 通过混合硅胶和一部分微晶纤维素 来制备硅胶与微晶纤维素的预混料， 使该混合物通过 20 目筛。将颗粒、 剩余的微晶纤维素 和预混料排入低剪切混合器中共混 10 分钟。
应该理解的是， 虽然制剂 DTH 是构成本发明的优选制剂， 但不应对此理解成将本 发明限定于这一具体的制剂。例如， 通过从制剂 DTH 中剔除交联羧甲基纤维素钠组分可以 得到良好的结果。根据本文的公开内容， 本领域普通技术人员可以设想利用本发明颗粒的 其它制剂。
大多数实例 3-10 中制备的颗粒样品的差示扫描量热 (DSC) 扫描图表明， 就在
100℃左右的主固态转变峰之前发生了放热反应。 在将颗粒在高温 (50℃ ) 条件下保持短时 间段后， 放热转变消失。 转变的位置以及在高温条件下保持颗粒之后不规则的消失表明， 放 热峰与颗粒中的应力有关。
实例 11-20 涉及为确定引起应力的原因和消除应力的方式而进行的实验工作， 这 似乎与干燥条件有关。除了研究干燥条件外， 通常将湿法粒化过程中的共混时间从 10 分钟 延长到 16 分钟。实验以 0.5kg 的批量大小进行。
实例 11-20
实例 11-20 中采用的程序涉及组分的湿法粒化、 颗粒的干燥以及颗粒的分析。在 粒化时， 对于除了实例 20 的所有实例的操作， 都使用来自相同具体批次的布洛芬钠二水合 物的样品。在实例 20 中， 布洛芬钠二水合物是来自从布洛芬产物钠流中回收的布洛芬钠二 水合物的小实验室规模结晶产物的复合混合物。这后一种实验室规模的布洛芬钠二水合 物的粒度比用在实例 11-19 中的布洛芬钠二水合物批次的粒度大数倍。采用的粒化处理 步骤涉及 (i) 将布洛芬钠二水合物 (Na IBU) 排入高剪切制粒机的制粒机转鼓中， (ii) 对 Na IBU 进行消块， (iii) 在高剪切下加入聚维酮溶液以促进粒化， (iv) 向共混物中加入无 水碳酸钠粉末并重新共混， 以及 (v) 将颗粒转移至流化床干燥器中进行干燥。仅在实例 12 中采用消块步骤。在实例 12 中， 在加入 PVP 溶液之前， 通过在叶轮速度为 300RPM 的条件下 以 2500RPM 操作切刀对布洛芬钠二水合物进行 90 秒的消块。消块结束后， 将 PVP 溶液倒入 制粒机， 并在设定的时间段内保持相同的切刀和叶轮速度。 然后进行减速， 使粒化在剪切降 低的情况下进行。尔后停止制粒机并取下盖。然后把碳酸钠 ( 小于 20 目 ) 撒在共混物上。 将盖放回， 在 2500RPM 的切刀速度和 300RPM 的叶轮速度下共混约 5 分钟， 并在 1000RPM 的 切刀速度和 150RPM 的叶轮速度下再共混 5 分钟。表 8 总结了高剪切粒化、 消块操作和添加 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 溶液的操作参数。在表 8 中， “CPR” 也表示 “切刀” ， “IMP” 表示 “叶 轮” 。
表 8- 湿法粒化过程 - 在添加 PVP 溶液期间和之后消块
表 9 总结了在向制粒机内所含物质中添加粉状无水碳酸钠后进行湿法粒化过程 所采用的操作条件。按此方式完成湿法粒化程序。在表 9 中， “CPR” 也表示 “切刀” ， “IMP” 表示 “叶轮” 。术语 “n/a” 表示 “不适用” 。 表 9- 添加碳酸钠之后的操作条件
在制粒机的操作结束时， 除了实例 14 外， 立即将所有的湿颗粒气动转移至流化床 干燥器。在实例 14 中， 湿颗粒在被气动转移至流化床干燥器中进行干燥之前在制粒机中保 持 30 分钟。这种保持时间的用途是为了确定是否可以通过使湿颗粒在干燥之前搁置一段 时间而把它们中的应力释放出来。
表 10 概述这项研究中采用的干燥参数。干燥的基础方案是采用 70℃的入口空气 温度与 40℃的产物温度控制水分含量， 水分含量通过 110℃时的失重确定。 实例 11、 12、 13、 14 和 20 在入口温度设为 70℃的情况下进行， 一旦产物温度达到 40℃就停止干燥操作。实 例 15 在入口温度设为 70℃的情况下进行， 然而在产物温度达到 35、 40、 45 和 48℃时进行取 样。实例 16 和 17 利用干燥时间作为控制手段， 而不是利用产物温度作为控制手段。在实 例 16 中， 在 70℃入口温度的情况下， 当产物温度达到 40℃时收集用于分析的第一份样品， 在相同的入口温度下继续进行干燥， 分别再进行另外 10 分钟和 30 分钟的干燥后收集另外
的样品。 在实例 17 中， 在 70℃入口温度的情况下， 当产物温度达到 40℃时收集第一份样品。 此时将入口温度降低到 60℃， 分别再进行另外 20 分钟和 60 分钟时间的干燥后收集另外的 样品。实例 18 中采取 80℃的入口温度， 实例 19 中采用 60℃的入口温度。表 10 提供的是 这些操作的一览表。
表 10- 流化床干燥条件及取样点
然后对从这些操作中得到的样品进行以下的分析 ：
DSC 相变和水分含量
表 11 提供差示扫描量热数据和通过水分天平测定的在不同流化床干燥条件下收 集到的颗粒的水分含量。数据表明大约所有水分含量为 13.0％或更大的颗粒的转化热＞ 170 焦耳 / 克。同样清楚的是， 过度干燥可导致较低的相变热。然而， 当用在形成固体剂型 时， 这种过度干燥的样品可给出满意的结果， 由所述过度干燥的样品可得到峰值范围在约 100℃至约 102℃的 DSC 热处理曲线， 且 DSC 峰对应于固 - 固相变的峰的大小为至少约 150 焦耳 / 克。
表 11-110℃时的差示扫描量热和水分失重
* 此样品被认为是过度干燥的， 因此不是优选的样品 ； 然而， 它显示出理想的 DSC 热特性， 因此可用于制备固体剂型。
粒度分布
颗粒的粒度分布显示， 除了实例 20 外， 所有的颗粒具有窄粒度分布， 实例 20 是以 由布洛芬产物钠流 (PSS) 结晶的复合布洛芬钠二水合物制备的。由实例 11-19 中所用的布 洛芬钠二水合物批料生成的颗粒的粒度平均值为 172 微米， 标准偏差 12 微米。实例 20 中 所用的复合布洛芬钠二水合物的平均粒度为 324 微米， 制备的颗粒平均粒度为 232 微米。
实例 11 至 19 中的颗粒的平均粒度及粒度分布的相似性表明， 就粒度分布来说， 该 方法是非常稳定的。实例 11-19 与实例 20 之间的平均粒度及粒度分布差异表明， 颗粒的粒 度是由起始布洛芬钠二水合物的粒度决定的。
筛分析以及不同筛粒级的含量测定
把二十克实例 12 及 18 的颗粒放置在由 20、 30、 40、 60、 80、 100 和 200 目不锈钢筛 组成的一叠 12 英寸直径筛上。晃动 20 分钟后， 对保留在每个筛上的颗粒进行称重， 将保留 的选定粒级的颗粒提交 HPLC 分析测定。下表 12 中给出以理论的重量％表示的分析含量。 数据表明约 90 重量％的粒子在 40-200 目范围内， 且通常较大的粒度对应较高的分析含量。 还表明大多数粒子 (40-200 目范围内 ) 的分析含量的差别是微不足道的。
表 12- 颗粒筛滞留和分析含量
为了显示使用根据本发明制备的颗粒的优点， 将在实例 11、 12、 13、 18、 19 和 20 中 制备的颗粒分别与其它辅料共混以产生用于形成片剂的制剂 ( 本例中制剂 DTH)。 然后顺序 地将单独的制剂 DTH 共混物送入 10 工位旋转式压片机 (MinipressII ； GlobePharma， Inc， NewBrunswick， NJ) 以制备含约 600mg 布洛芬钠盐当量物的片剂。主压缩保持在约 10 千牛 顿 (KN)， 预压缩保持在约 1.5KN， 生产速率保持在每分钟 100-120 片剂的范围内。在整个运 转中收集片剂样品。对每一共混物收集至少一组约 30 片剂的片剂样品。从通过片剂制备 过程中处理的七个制剂 DTH 共混物中共收集 12 个片剂样品组。
片剂的溶解显示， 在 10 分钟时平均理论溶解为 59％， 在 20 分钟时溶解 98％， 在 13.9 分钟时溶解 80％。测试的制剂 DTH 片剂的溶解速率显著高于规定的溶解速率。
对于所有 12 组收集的片剂， 100 次下落的平均脆性为 0.14 重量％。
现在参考附图， 附图 1-17 是本发明的颗粒的差示扫描量热曲线， 这些颗粒是在实 例 11 至 20 中制备的， 并参照表 11 进行讨论， 在附图说明中进行了总结。正如就该表所指 出的那样， 图 8、 11 和 14 的样品被认为是可用的， 但不是优选的， 因为在干燥步骤期间已过 度干燥。
本发明的一类优选颗粒的组成以及制备本发明片剂的一类优选制剂描述于表 13。 这种优选颗粒以及本发明的优选片制剂的批量大小和组成描述于表 14。
表 13- 颗粒及 DTH 其混物的配方
表 14- 颗粒及 DTH 共混物的批量大小和组成颗粒的配方 批量大小， 干， kg 布洛芬钠二水合物， kg 颗粒， kg 聚乙烯吡咯烷酮 K-90， kg 无水碳酸钠， kg 微晶纤维素， kg 交联羧甲基纤维素钠， kg 硅胶， kg 纯水， kg 40.00 38.20 1.00 0.80 4.44 DTH 共混物的配方 50.93 40.00 8.34 2.55 0.05 -
以 40kg 干批量大小的规模制备本发明的一类优选颗粒的典型程序如下 ：
1. 初始制备
a. 使用高剪切混合器在水中溶解聚乙烯吡咯烷酮 (PVPK-90)( 在 13.33kg 纯水中 3kg)， 由此制备足够多次运转的 PVP 储液 (18.37 重量％ )。
b. 通过手动的方式或者使用配有 20 目筛的磨机以 20 目筛对碳酸钠进行筛分。
2. 粒化a. 称量 38.20kg 的布洛芬钠二水合物并装入高剪切制粒机。
b. 称量 5.44kg 的 PVP 溶液并装入在高剪切下操作的制粒机中。4 分钟后， 切换到 低剪切操作并继续再操作另外 4 分钟。
c. 称量筛过的无水碳酸钠 (0.80kg)， 并用 4 分钟在高剪切下向制粒机中进行添 加， 接着再用另外 4 分钟在低剪切下向制粒机中进行添加。
d. 将颗粒气动运输至流化床干燥器， 保持颗粒平缓地流化， 并将入口温度设为 60℃开始干燥。
3. 干燥程序
a. 入口温度设为 60℃， 监测筒体和出口温度， 定时对干燥器取样， 当产物温度达 到约 40℃时停止干燥。
b. 测定收集的样品的水分含量 (Karl Fischer 法或 110℃下的水分天平 )， 以水分 含量为 13.4 重量％为目标。
4. 粒度调节
a. 使干颗粒通过 16 目筛以除去＞ 16 目的粒子。记录＞ 16 目的材料的重量。
b. 通过粒度缩减装置磨细＞ 16 目的颗粒， 并添加至＜ 16 目的部分。
c. 保留几百克用于质量控制， 称量剩余的＜ 16 目的产物。
d. 如果颗粒不用于制备片剂， 将其储存在带有聚乙烯衬的纤维筒中。
5. 分析
a. 粒子分布， 通过使用 16、 20、 40、 60、 80、 100 和 200 目筛进行筛分。
b. 测定水分含量 (Karl Fischer 法或 110℃下的水分天平 )。
由刚如上所述制造的优选颗粒形成本发明的一类优选制剂， 其组成示于下表。
组分 布洛芬钠 碳酸钠 Plasdone K-90 MCC 交聚维酮 淀粉 1500 二氧化硅 硬脂酸
量 70 重量％ 1.47 重量％ 1.83 重量％ 21.60 重量％ 2.0 重量％ 2.0 重量％ 0.1 重量％ 1.00 重量％还使用 10 工位旋转式压片机 (Minipress II ； GlobePharma， Inc.， NewBrunswick NJ) 将上述制剂制成高质量片剂， 从而制备含约 400mg 布洛芬当量钠盐的片剂。由此制剂制造的片剂的溶解显示， 在 20 分钟时平均理论溶解超过 80％。这远远好于在 60 分钟时的 80％的监管要求。对于这些片剂， 100 次降落的平均脆性为 0.23 重量％。
由本发明的优选片制剂 ( 制剂 75) 制备本发明的一类优选片剂的典型程序如下 ：
1. 通过用如上所述制备的可用于共混的颗粒量乘以适当的转换因子确定所 需 三 种 辅 料 的 量。 例 如， 如 果 要 共 混 40kg 的 颗 粒 制 备 制 剂 DTH， 则需要微晶纤维素 (MCC) 为 8.34kg(40kg x 0.2084， 后面的数是 MCC 的转换因子 )， 需要交联羧甲基纤维 素钠 2.56kg(40kg x 0.0637， 后面的数是交联羧甲基纤维素钠的转换因子 )， 需要硅胶 0.051kg(40kg x 0.00127， 后面的数是硅胶的转换因子 )。
2. 通过 16 目筛分别地筛分 MCC 和交联羧甲基纤维素钠并各自留出所需称量好的 这两种分开的辅料。在塑料袋中放置约 500 克 MCC( 例如， 使用尺寸为 2-5 升的袋 )。
3. 称量硅胶并加入到容纳 MCC 的袋中， 混合袋内所含的物质， 以手动方式打破任 何团块， 通过 20 目筛对混合物进行过筛。
4. 把所述颗粒、 MCC、 交联羧甲基纤维素钠和预混料装入双筒混合机， 在低剪切下 共混 10 分钟。
5. 把共混物排入带聚乙烯衬的纤维筒中并保留 500 克样品。
6. 分析 a. 粒子分布， 通过使用由 16、 20、 40、 60、 80、 100 和 200 目筛构成的一叠筛进行筛分。 b. 水分含量 (Karl Fischer 法或 110℃下的水分天平 )。
c. 流动特性 (Flodex 指数和流动性指数 )。
7. 使用在常规条件下操作的旋转式压片机由制剂 DTH 制备片剂。
以下是适合制备固体剂型的本发明的示例制剂。
制剂 AA) 包含 ：
·约 40 至约 100 重量％的由这样的组分形成的制剂， 该组分包含由粉状组分形成 的颗粒组合物， 所述粉状组分包含 (i) 按折干计 80 至 98 重量份的布洛芬钠二水合物、 (ii) 按折干计 1 至 4 重量份的无水碳酸钠和 (iii) 按折干计 1 至 15 重量份的非交联聚乙烯吡 咯烷酮 ；
·0 至约 25 重量％的微晶纤维素、 磷酸氢钙或这两者 ；
·0 至约 8 重量％的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠 ；
·0 至约 0.5 重量％的硅胶 ；
·0 至约 10 重量％的淀粉 ； 和
·0 至约 2 重量％的硬脂酸、 硬脂酸镁或这两者。
制剂 BB) 中颗粒组合物量的范围是约 70 至约 100 重量％， 微晶纤维素的量为 0 至 约 20 重量％， 交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为 0 至约 8 重量％， 硅胶的量为约 0.05 至约 0.2 重量％。
制剂 CC) 中颗粒组合物量的范围是约 75 至约 100 重量％， 微晶纤维素的量为 0 至 约 20 重量％， 交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为 0 至约 6 重量％， 硅胶的量为 0 至约 0.2 重量％。
制剂 DD) 中颗粒组合物量的范围是约 60 至约 90 重量％， 微晶纤维素、 磷酸氢钙二
水合物或这两者的量为约 10 至约 30 重量％， 淀粉的量为 0 至约 6 重量％， 交聚维酮或交联 羧甲基纤维素钠的量为 0 至约 6 重量％， 硅胶的量为 0 至约 0.25 重量％， 硬脂酸、 硬脂酸镁 或这两者的量为 0 至约 2 重量％。
制剂 EE) 中颗粒组合物量的范围是约 85 至约 100 重量％， 微晶纤维素、 磷酸氢钙 二水合物或这两者的量为 0 至约 10 重量％， 淀粉的量为 0 至约 6 重量％， 交聚维酮或交联 羧甲基纤维素钠的量为 0 至约 5 重量％， 硅胶的量为 0 至约 0.25 重量％， 硬脂酸、 硬脂酸镁 或这两者的量为 0 至约 2 重量％。
本发明还提供由 AA)、 BB)、 CC)、 DD) 或 EE) 中的任何一种制剂形成的固体剂型。本 发明也提供包括硬壳胶囊的剂型， 所述硬壳胶囊包含由粉状组分形成的颗粒组合物， 所述 粉状组分包含 (i) 按折干计 80 至 98 重量份的布洛芬钠二水合物、 (ii) 按折干计 1 至 4 重 量份的无水碳酸钠和 (iii) 按折干计 1 至 15 重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮。此外， 本发 明提供制备布洛芬钠二水合物的固体剂型的方法， 所述方法包括在旋转式压片机中压紧前 文中刚刚述及的颗粒组合物。
在本文的说明书或权利要求书中以化学名称或化学式提到的组分， 无论是以单数 形式还是以复数形式提到， 均视为它们在与以化学名称或化学类型提到的别的物质 ( 例 如， 别的组分、 溶剂等 ) 接触之前就存在。重要的不是在所得到的混合物或溶液中发生了什 么化学变化、 转变和 / 或反应 ( 如果有的话 )， 因为这种变化、 转变和 / 或反应是在按照本 发明要求的条件下合并指定组分的自然结果。 因此将组分视为就实施所需操作或在形成所 需组合物中要进行合并的成分。另外， 即使下文的权利要求书中可能以现在时的形式 ( “包 含” “是” 、 等 ) 提到物质、 组分和 / 或成分， 提到的是当临与根据本发明的一种或多种其它物 质、 组分和 / 或成分首次接触、 共混或混合之时存在的物质、 组分或成分。
除可能明确指出不同的情况外， 如果在本文中使用冠词 “一个” 或 “一种” 的话， 用 在本文中的上述冠词不是为了限制也不应该被视为将权利要求限制于冠词所指的单个要 素。相反， 如果在本文中使用冠词 “一个” 或 “一种” 的话， 用在本文中的上述冠词旨在包括 一个或多个这种要素， 除非文中明确指出不同的情况。
本发明可以包含本文中叙述的材料和 / 或程序、 由或基本上由本文中叙述的材料 和 / 或程序组成。
本发明在实践中容许进行相当程度的变化。 因此前面的描述不是为了也不应该被 视为将本发明限制于上文给出的具体示例。