高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途.pdf

1、10申请公布号CN102099017A43申请公布日20110615CN102099017ACN102099017A21申请号200980128304322申请日2009071361/082,44520080721USA61K9/16200601A61K9/20200601A61K31/19220060171申请人雅宝公司地址美国路易斯安那州72发明人帕特里克C胡74专利代理机构北京银龙知识产权代理有限公司11243代理人钟晶钟海胜54发明名称高含量布洛芬钠颗粒、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途57摘要由本文中指定的组分形成的外消旋布洛芬钠二水合物的颗粒具有非常理想的性质，可有效地用于常

2、规的旋转式压片机压片设备，在实际应用中不会有经常遇到的操作困难。还描述了它们的湿粒化制备方法、湿颗粒组合物、适合利用旋转式压片机制备固体剂型的制剂、固体剂型以及在旋转式压片机中制备固体剂型的方法。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011011986PCT申请的申请数据PCT/US2009/0504052009071387PCT申请的公布数据WO2010/011522EN2010012851INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书20页附图17页CN102099029A1/2页21一种制备布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒的方法，所述方法包括在

3、高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分I按折干计至少80重量份的布洛芬钠二水合物，II按折干计1至4重量份的碳酸钠，III按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮，和IV8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于I、II、III和IV的总重量；在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒；对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在110时测量失重可确定所述干颗粒的水分含量范围在约125至15重量；以及通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。2根据权利要求1所述的方法，其中在所述高剪切制粒机中对所述湿混合物进行一段时间的粒化，使得在干燥所述湿混合物之后，所述干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约

4、100至约102范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。3根据权利要求2所述的方法，其中预混合所述组分III和IV以形成溶液，且其中在所述高剪切制粒机中合并所述溶液以及I和II，且任选其中将所述溶液引入包含组分I的所述高剪切制粒机，在所述制粒机中对所得到的混合物进行混合之后，将组分II引入所述制粒机，然后粒化所得到的混合物。4根据权利要求13中任一项所述的方法，其中在约15至约35的温度范围内进行所述的粒化，如有必要，利用冷却消除在粒化过程中产生的过热。5根据权利要求12中任一项所述的方法，其中将所述湿颗粒干燥到通过在110时测量失重可确定的水分含量在约1

5、2至约15重量范围内。6根据权利要求13中任一项所述的方法，其中在完成湿法粒化后将所述颗粒气动转移至流化床干燥器并立即在其中进行干燥。7根据权利要求13中任一项所述的方法，其中所述干燥是在以入口空气温度范围在60至约70下操作的流化床干燥器中进行的，且其中当出口空气的温度达到约40时停止操作所述干燥器。8其中在约15至约35的温度范围内进行所述粒化，如果必要的话，利用冷却消除粒化过程中产生的过热；其中在完成湿法粒化后将所述颗粒气动转移至流化床干燥器，并立即在其中通过操作所述干燥器进行干燥，入口空气温度范围在60至约70，且其中当出口空气的温度达到约40时停止操作所述干燥器。9一种具有高含量布洛

6、芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒组合物，所述组合物由粉状组分形成，所述组分包含I按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、II按折干计1至4重量份的无水碳酸钠和III按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮。10根据权利要求9所述的颗粒组合物，其中所述组合物由包含以下物质的组分形成I按折干计约95重量份的布洛芬钠二水合物、II按折干计约2至3重量份的无水碳酸钠和III按折干计约2至3重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮。11根据权利要求9或10任一项所述的颗粒组合物，其中所述干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约100至约102范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固固相变的峰的权利要求书CN102

7、099017ACN102099029A2/2页3大小为至少约150焦耳/克。12根据权利要求911中任一项所述的颗粒组合物，其中通过在110时测量失重可确定所述颗粒的水分含量范围在约11至约15重量。13具有高含量布洛芬钠二水合物的湿颗粒组合物，所述组合物由粉状组分形成，所述组分包含I按折干计的量为至少80重量的布洛芬钠二水合物、II按折干计的量为1至4重量的无水碳酸钠、III按折干计的量为1至15重量的非交联聚乙烯吡咯烷酮和IV量为8至12重量的水，上述量均基于I、II、III和IV的总重量。14根据权利要求13所述的湿颗粒组合物，其中所述组合物由包含以下物质的组分形成I按折干计的量为约95

8、重量的布洛芬钠二水合物、II按折干计的量为约2至3重量的无水碳酸钠、III按折干计的量为约3至2重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮和IV量为约8至12重量的水，上述量均基于I、II、III和IV的总重量。15一种布洛芬钠二水合物制剂，适合使用旋转式压片机制备固体剂型，所述制剂由包含以下物质的组分形成约40至约100重量的权利要求911中任一项所述的颗粒组合物；0至约25重量的微晶纤维素、磷酸氢钙或这两者；0至约8重量的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；0至约05重量的硅胶；0至约10重量的淀粉；和0至约2重量的硬脂酸、硬脂酸镁或这两者。16根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约70至约1

9、00重量，微晶纤维素的量为0至约20重量，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约8重量，硅胶的量为0至约02重量。17根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约90至约100重量，微晶纤维素的量为0至约10重量，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约6重量，硅胶的量为0至约02重量。18根据权利要求15所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约60至约90重量，微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物或这两者的量为约10至约30重量，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约6重量，淀粉的量为0至约6重量，硬脂酸、硬脂酸镁或这两者的量为0至约2重量，硅胶的量为0至约025重量。19根据权利要求1

10、5所述的制剂，其中所述颗粒组合物的量为约85至约100重量，微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物或这两者的量为0至约10重量，淀粉的量为0至约6，交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠的量为0至约5重量，硅胶的量为0至约025重量，硬脂酸、硬脂酸镁或这两者的量为0至约2重量。20由权利要求1519中任一项所述的制剂形成的固体剂型。21包括硬壳胶囊的剂型，所述硬壳胶囊包含权利要求911中任一项所述的颗粒组合物。22一种制备布洛芬钠二水合物的固体剂型的方法，所述方法包括在旋转式压片机中压紧权利要求911中任一项所述的颗粒组合物。权利要求书CN102099017ACN102099029A1/20页4高含量布洛芬钠颗粒

11、、其制备及其在制备非泡腾固体剂型中的用途技术领域0001本发明涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒，涉及制备这种颗粒的方法技术，以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用途。背景技术0002根据已发表的文献，由布洛芬钠制得的固体剂型在药物动力学方面占有优势即，它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达到峰值。然而，尽管在该领域有深入的研究，但是使用常规方法由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。困难之一是布洛芬钠二水合物的流动特性差，因此甚至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗结块剂共混时也往往容易结块。即使用流动改进剂进行配制，布洛芬钠二水合物较差的流动特性也可能导致在所制的诸如

12、片剂和囊片剂之类的固体剂型中产生不稳定的重量变化。形成布洛芬钠片剂和囊片剂的另一困难是布洛芬钠二水合物倾向于在旋转式压片机的冲头表面形成薄膜敷层。由于这种薄膜敷层降低所形成片剂或囊片剂的光亮度或光泽，因此尽管在不过量时，这种薄膜敷层也是不可取的。如果在冲头表面上形成过多的敷层，会遇到许多操作困难。首先，会在所形成的片剂或囊片剂上出现缺陷。其次，会导致冲头操作的不稳定。第三，也可能产生不可接受的片剂或囊片剂的重量变化。任何的这些操作困难继而会导致需要关停设备以清理冲头表面。0003因此，找到一种形成布洛芬钠组合物的方法，由此可使用常规的旋转式压片设备使该布洛芬组合物能更容易地转化为诸如片剂或囊片

13、剂之类的固体剂型，而不会遇到上面提及的各种困难是相当必要的。同时，找到一种由布洛芬钠二水合物制备高流动性颗粒的方法，从而可保持填充以颗粒的硬壳胶囊的剂量水平更均匀也是非常必要的。0004本发明有效地解决上述所有问题。发明内容0005有关本发明，已发现由外消旋布洛芬钠二水合物又名24异丁苯基丙酸钠二水合物，下文更简单地称为布洛芬钠二水合物、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮又名2吡咯烷酮，1乙烯基，均聚物通过湿粒化法形成的颗粒具有非常理想的特性，并且当适当配制时，该颗粒可有效地用在常规的旋转式压片设备中，而不会遇到上面提到的各种困难。此外，已发现在粒化操作以及旋转式压片机的压片操作中，即使颗粒中碳酸钠的量仅

14、为3重量或更低，仍可实现本发明所能达到的有利结果。实际上，已发现可由本发明的颗粒制备优良的片剂，其中颗粒仅含2重量的碳酸钠。0006这种极少量的碳酸钠在形成颗粒和由颗粒形成所得片剂中的有效性事实对于较年长的人服用片剂也是有利的。众所周知，随着个体年龄的增长，消化道中的酸度往往降低，因此，本发明片剂中的这种低水平碳酸钠不会过度地扰乱这类个体中的消化过程。0007在其中一个方法实施例中，本发明提供说明书CN102099017ACN102099029A2/20页50008A制备布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒的方法，该方法包括0009在高剪切制粒机中合并包含以下物质的组分I按折干计至少80重量

15、份的布洛芬钠二水合物，II按折干计1至4重量份的碳酸钠，III按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮，和IV8至12重量份的水，从而形成湿混合物，上述量均基于I、II、III和IV的总重量；0010在所述高剪切制粒机中粒化所述湿混合物以形成湿颗粒；0011对湿颗粒进行干燥以形成干颗粒，通过在110时测量失重可确定所述干颗粒的水分含量范围在约11至15重量，优选为约12至约15重量；以及0012通过筛分除去粒度大于16目的干颗粒。0013在本发明的方法实施例中，优选的方法实施例如下0014B如上面A中所述的方法，其中在所述高剪切制粒机中对所述湿混合物进行一段时间的粒化，使得在干燥所述湿混合

16、物之后，干颗粒在差示扫描量热期间显示出在约100至约102范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。0015在其组合物实施例中，本发明提供0016C具有高含量布洛芬钠二水合物的高分散型自由流动颗粒组合物，所述组合物由粉状组分形成，所述组分包含I按折干计80至98重量份的布洛芬钠二水合物、II按折干计1至4重量份的无水碳酸钠和III按折干计1至15重量份的非交联聚乙烯吡咯烷酮。0017D一种布洛芬钠二水合物制剂，适合使用旋转式压片机制备固体剂型，所述制剂由包含以下物质的组分形成0018约40至约100重量的上面C中所述的颗粒组合物；00190至约25重量的微晶

17、纤维素、磷酸氢钙或这两者；00200至约8重量的交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；00210至约05重量的硅胶；00220至约10重量的淀粉；和00230至约2重量的硬脂酸、硬脂酸镁或这两者。0024在本发明的组合物实施例中，优选的组合物实施例如下0025E如上面D中所述的制剂，其中所述制剂在差示扫描量热期间显示出在约100至约102范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。0026从接下来的说明书、附图及所附的权利要求书可更进一步显而易见本发明的其它实施例、特征及优点。附图说明0027图1是在实例11中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0028图2是在实例1

18、2中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0029图3是在实例13中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0030图4是在实例14中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。说明书CN102099017ACN102099029A3/20页60031图5是以干燥器入口温度设为70取样，当颗粒的干燥温度达到35时，在实例15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0032图6是以干燥器入口温度设为70取样，当颗粒的干燥温度达到40时，在实例15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0033图7是以干燥器入口温度设为70取样，当颗粒的干燥温度达到45时，在实例15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0034图

19、8是以干燥器入口温度设为70取样，当颗粒的干燥温度达到48时，在实例15中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0035图9是以干燥器入口温度设为70取样，当颗粒的干燥温度达到40时，在实例16中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0036图10是干燥器入口温度设为70，取图10的样10分钟后取样，在实例16中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0037图11是干燥器入口温度设为70，取图10的样30分钟后取样，在实例16中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0038图12是干燥器入口温度设为70，当颗粒达到60温度时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0039图13是通过将干

20、燥器入口空气温度从70降到60，当颗粒在60温度下保持20分钟时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0040图14是通过将干燥器入口空气温度从70降到60，当颗粒在60温度下保持60分钟时取样，在实例17中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0041图15是在实例18中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0042图16是在实例19中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。0043图17是在实例20中制备的本发明颗粒的差示扫描量热曲线。具体实施方式0044主要组分0045如前所述，在本发明的颗粒以及在本发明的固体剂型如片剂、囊片剂和硬壳胶囊中有三种主要组分。这些是布洛芬钠二水合物、

21、碳酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。这些组分中的每一种都是本领域中熟知的，这些相应材料的制备方法也是熟知的，并且在文献中有报道。所有这些组分应该是NF、USP或官方规定等级的。换言之，它们应该具有药学上可接受的纯度、等级和/或质量。0046本发明颗粒的制备0047为了制备本发明的颗粒，在高剪切制粒机中以彼此间适当的比例将上述三种主要组分进行混合，同时用水润湿。在实际制备中，理想的是，在形成三种组分的整体混合物之前形成聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液。这样会使聚乙烯吡咯烷酮在颗粒中的分布更均匀。在高剪切制粒机中共混并粒化后，通过诸如在烘箱中的盘式干燥或流化床干燥之类的常规干燥程序从湿颗粒中除去水。通常情况下，在最

22、高约100的温度下实施干燥。优选干燥颗粒的烘箱温度在约60至约70范围内。对于流化床干燥器的情况，入口温度也优选在约60至约70范围内。在特别优选的干燥操作中，监测出口空气的温度，以便当出口空气温说明书CN102099017ACN102099029A4/20页7度达到约40时停止干燥。这样颗粒的总水分含量在约12至约15重量的优选范围内，更优选为大约135重量，这大约是布洛芬钠二水合物中的结合水量。然后对干燥产物进行筛分以除去尺寸过大的材料例如大于16目。这种尺寸过大的材料通常被磨细并回收至粒化操作。0048更详细地，优选将布洛芬钠二水合物装入高剪切制粒机，接着加入预制的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。

23、将这些组分彻底共混后，然后加入所需量的碳酸钠，再对混合物另外进行高剪切粒化。粒化在约15至约35的温度范围内进行，如果必要，利用冷却消除粒化过程中产生的过热。在加入碳酸钠之前，高剪切制粒机中切刀的剪切速率通常为约1000至约2000RPM，剪切时间约3至约6分钟。然后将切刀速率降到约200至约500RPM的低剪切速率，另外再剪切约3至约6分钟的时间。加入碳酸钠后，重复切刀这相同的两个阶段的操作即，在大约1000至大约2000RPM下大约3至大约6分钟，然后在大约200至大约500RPM下大约3至大约6分钟。0049根据高剪切制粒机的设计，所述装置可包含用于实现制粒机中混合物移动的另一机构，已知

24、该机构为叶片。叶片的运转速率不太重要，因此可以变化。当使用160升PX150型号的FLUIDAIRPHARMX高剪切制粒机时发现，可以方便地以两阶段的方式操作叶片，其中在第一阶段期间，以100RPM操作叶片，在第二阶段，以30RMP操作叶片。这两个阶段与切刀的两阶段操作一致。0050用于形成颗粒的碳酸钠应该是NF或USP级的，并且初始可以是水合的，但优选是无水粉末形式的。可以按能用于实施本发明的多种形式得到药学上可接受级的聚乙烯吡咯烷酮。然而，优选使用K值在30至120范围内的聚乙烯吡咯烷酮，K值为90是更优选的。布洛芬钠二水合物是药学上可接受级的外消旋混合物，优选使用粉状的。0051用于形成

25、颗粒的碳酸钠的量通常是总混合物的约1至4重量。优选该量是总混合物的约2至约3重量。在形成颗粒时，聚乙烯吡咯烷酮的量通常是总混合物的约1至约10重量。优选聚乙烯吡咯烷酮的量是总混合物的约2至约4重量。优选的是，100重量总混合物的余量由布洛芬钠二水合物组成。如果需要，可使用其它常规的药学上可接受的辅料，前提是它们不与三种主要组分中的任何一种发生不良的相互作用或以另外的方式干扰颗粒或固体剂型的制备。然而，在颗粒中包含这种辅料是不可取的，因为这样会减少颗粒中布洛芬钠二水合物的浓度，导致增加生产成本和保管。0052所用的水也具有足够的纯度以满足监管要求。用于形成颗粒的水的用量通常是组分的湿混合物总重量

26、的约5至约15重量。优选用于形成颗粒的水的用量是组分的湿混合物总重量的约8至12重量。如果用水太少，将出现粒化不充分。另一方面，如果用水太多，混合物的稠度将会和面团一样。在任一种情况下，产物都不会具有所需的平均均值粒度。就此而论，干颗粒的平均粒度通常在约150至约600微米范围内，优选在约200至约300微米范围内。0053由以下组分按指定的量制备本发明特别优选的湿形式的颗粒布洛芬钠二水合物，8595重量；非交联聚乙烯吡咯烷酮特别是K90，225重量；无水碳酸钠粉末，180重量；纯水，10重量。本发明特别优选的干形式的颗粒具有以下组成9550重量的布洛芬钠二水合物；250重量的聚乙烯吡咯烷酮特

27、别是K90；和200重量的无水碳酸钠。说明书CN102099017ACN102099029A5/20页80054优选的颗粒和颗粒制剂0055如上所述，本发明在优选的实施例中提供颗粒及颗粒制剂，其特征在于在差示扫描量热期间显示出在约100至约102范围内的相变峰，且其中DSC峰对应于固固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。此峰的存在确保如上面E所指制剂中的那样，适当配制的颗粒将产生在旋转式压片机中具有优良加工特性的固体剂型，从而可制备出高质量的固体剂型，并且符合目前的监管要求。有多种方式可确保颗粒和由此得到的制剂在差示扫描量热DSC过程中具有前述的DSC热特性。例如，如果颗粒样品不显示出这种D

28、SC热特性0056可以在一定温度下对颗粒加热一段时间，所述温度和时间足以获得前述的DSC热特性。建议的加热条件包括在约30至约70下加热约5至约50分钟；0057可以延长湿法粒化进行的时间。在实验室规模的操作中，发现湿法粒化的总时间为至少约12至16分钟。当进行大规模操作时，为获得所需的DSC热特性，湿法粒化的总时间可至少在某种程度上与12至16分钟有所不同，因此如果必要，应该进行一些中间试验以便确定当进行大规模操作时湿法粒化的适当时间；0058在粒化过程中避免包含当颗粒仍湿时会导致无法获得前述DSC热特性的组分。在这方面发现的不利组分有淀粉、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。从下文给出的实例可见，一

29、旦颗粒已干燥，微晶纤维素可以作为制剂中的组分用于制备固体剂型。实际上，微晶纤维素是用在这种制剂中的优选组分。0059为说明的目的给出以下实例。这些实例不旨在将本发明仅限制于本文中陈述的细节和材料。0060实例10061颗粒的制备0062通过本发明的湿粒化法制备由955重量的布洛芬钠水合物，2重量的碳酸钠和25重量的聚乙烯吡咯烷酮PLASDONEK90，INTERNATIONALSPECIALTYPRODUCTSINC，WAYNE，NJ组成的颗粒。所采用的方法包括在水中溶解PLASDONEK90，添加该溶液至配有高剪切增强器驱动装置的V型混合器MAXIBLENDLABVBLENDER，由GLOB

30、EPHARMA，INC，NEWBRUNSWICK，NJ制造中的布洛芬钠二水合物并通过利用高剪切操作混合器形成颗粒，添加筛过的碳酸钠粉末至混合器中的湿混合物，利用增强器驱动装置再另外混合5分钟。将混合器内的物质排入盘中后，在保持为50的烘箱中干燥颗粒，直到除去所有添加的水。然后通过不锈钢的16目美国标准筛筛分产物。0063实例20064片剂的制备0065实例2A0066实例1中形成的颗粒用于制备全配制共混物，全配制共混物用于通过使用旋转式压片机制备片剂。在此操作中，借助于干混将颗粒与微晶纤维素MCC和硅胶混合。制剂在10工位旋转式压片机中加工良好，所得片剂显示出良好的脆性、溶解性和分解性。最终的

31、共混物由75重量的布洛芬钠水合物、237重量的聚乙烯吡咯烷酮、158重量的碳酸钠、2095重量的微晶纤维素和01重量的硅胶组成。0067表1中给出实例1中形成的高活性物含量颗粒和实例2A中形成的片制剂的特性。说明书CN102099017ACN102099029A6/20页9流动性指数显示颗粒和全配制共混物都具有良好的流动特性。此外，片剂符合全部所需的性能标准。0068表100690070实例2B0071除了借助于干混将颗粒与交聚维酮混合外，如实例2A中所述，使用在实例1中形成的颗粒制备全配制共混物，用于利用旋转式压片机进行片剂制备。制剂在10工位旋转式压片机中加工良好，所得片剂显示出可接受的脆

32、性和良好的溶解特性。最终的共混物由936重量的布洛芬钠水合物、245重量的聚乙烯吡咯烷酮、196重量的碳酸钠和2重量的交聚维酮组成。0072实例2C0073除了借助于干混将颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合外，如实例2A中所述，使用在实例1中形成的颗粒制备全配制共混物，用于利用旋转式压片机进行片剂制备。制剂良好地流入10工位旋转式压片机，所得片剂显示出可接受的脆性和良好的分解特性。最终的共混物由936重量的布洛芬钠水合物、245重量的聚乙烯吡咯烷酮、196重量的碳酸钠和2重量的交联羧甲基纤维素钠组成。0074实例3100075在这些实例中，在实验室规模的高剪切制粒机型号PX1的2升液气高剪切制粒机中

33、采用湿法粒化技术进行操作。这种装置包括叶轮和设置在筒体中的切刀。叶轮在筒体内的环路上旋转，待粒化的共混物在筒体内，在加工过程中，切刀打破形成在共混物中的大粒子。通过压缩空气操作制粒机，在操作中，一些压缩空气进入筒体并有助于形成稠度类似于棉花糖的共混物，即，共混物柔软且密度低。经进一步共混，部分截留的空气被释放。共混物外观湿润。所得颗粒的外观与使用相同的配方在双筒混合机中加工的颗粒显著不同。双筒混合机中的颗粒看起来比本装置中产生的颗粒干得多。0076在典型的操作中，在向筒体中加入布洛芬钠二水合物后，给筒体加盖，将切刀和叶轮的速率分别设为2500RPM和300RPM。启动混合后立即通过盖上的孔向制

34、粒机中倒入聚维酮K90水溶液。通过筒体盖上的小孔将液体转移到筒体中通常需要约100秒。转移聚说明书CN102099017ACN102099029A7/20页10维酮溶液后，继续进行预定时间的高剪切共混。然后将切刀和叶轮的混合速率降低到初始设置值的约一半，并且再继续进行另外几分钟的这种低剪切混合。然后将无水碳酸钠粉末预先通过20目筛进行筛分加入到筒体中，继续进行另一高剪切低剪切混合循环的混合。将第一次运转中产生的湿颗粒在被加入至流化床干燥器之前排入烧杯当中。收集在塑料袋中的干燥材料显示有大量的颗粒大于16目。0077操作涉及两个阶段。在第一阶段，向制粒机中加入布洛芬钠二水合物和聚乙烯吡咯烷酮K9

35、0溶液并混合。在第二阶段，将细碎的无水碳酸钠加入到第一阶段的制粒机内所含的物质当中，并将所得混合物加工成颗粒。0078实例310的第一阶段的湿法粒化操作条件总结于表2。表3总结了用于第二阶段的湿法粒化操作条件。在表2和3中，符号“CPR”表示“切刀”，“IMP”表示“叶轮”，“N/A”表示“不适用”。0079表2阶段1中采用的操作条件00800081表3阶段2中采用的操作条件说明书CN102099017ACN102099029A8/20页1100820083在实例4中，通过检查在各共混间隔时制粒机中团块的存在而测量高剪切切刀的消块效率DELUMPINGEFFICIENCY。得出的结论是，最初颗

36、粒形式的布洛芬钠二水合物的消块效率不高，而在加入聚维酮溶液后，消块明显变得更有效。在高剪切混合循环，在约120秒后，我们没有发现可检测到的团块。在制粒机操作之后，利用施加于盖上的孔的真空管，借助于流化床干燥器产生的吸力将制粒机筒体内所含物质气动转移至流化床干燥器。收集到的干材料显示，粒度大于16目的颗粒含量极少。由于实例510中的这些发现，省去消块步骤，采用向流化床干燥器的真空转移。0084实例5进行顺利，所制备的颗粒看起来很不错。然后我们决定应该检查方法的稳定性。方法的稳定性有两个方面。第一方面是所述方法在一致的基础上制备同样质量的颗粒的能力。方法稳定性的第二方面是技术人员是否能够独立地实施

37、所述方法。因此，技术人员进行实例610的操作。0085在实例6中，除了表1和2中总结的条件外，还记录了干燥器参数。与干燥器操作相关的数据总结于表4。在所有情况下，采用向流化床干燥器的真空转移。0086表4实例6中的干燥器操作总结0087时间，分钟空气流速，SCFM入口温度，出口温度，产物温度，08141924378148858339720128742457328说明书CN102099017ACN102099029A9/20页121586894074070088对实例410中所制备的颗粒的特性进行评价。在进行这些评价时，逐一地筛分每次运行产生的所有颗粒，并记录保留在16目筛上的材料量。然后利用光

38、散射法测量筛过的材料的粒度分布。在两个彼此独立的分开的实验室中，在设定的110温度下使用水分天平测定颗粒的水分含量。这些评价的结果总结在表5中，其中“STDEV”表示标准偏差，“RSTD”表示相对标准偏差。0089表5颗粒评价00900091还评价了颗粒的级分中的活性物含量分布。这种评价涉及通过堆叠的不锈钢筛分别对由第2和第8次运转得到的颗粒约100克进行筛分。通过HPLC测定，以A重量单位和B级分的活性物含量表示的粒级记录为理论值的百分比，并在表6中给出，其中“”表示微米。从表6中的结果可以看出，较高活性物含量倾向于出现在较小尺寸的粒子中。0092表6不同粒度的筛级的重量和活性物含量说明书C

39、N102099017ACN102099029A10/20页13009300940095颗粒的评价表明，从粒度分布、不同粒级中的活性物含量以及粒子脆性的角度来看，所述方法相当稳定。0096为了评价一些上述实例中制备的颗粒在片剂形成中的性能而进行实验。将起初在密封袋中的实例9和10的颗粒在50烘箱中放置20小时，使其冷却到室温后，将这些颗粒合并在一起形成较大的共混物。然后将合并的颗粒与辅料共混以制备含75重量的布洛芬钠二水合物的制剂。然后用旋转式压片机将该制剂转化成片剂形式。据观察，当共混物在旋转式压片机上被压成片剂时，没有产生冲头敷层。还观察到当配制实例5中的颗粒并将其在旋转式压片机上压成片剂时

40、，没有产生冲头敷层。0097用于制备片剂的制剂下文中有时称制剂DTH的组成为75的布洛芬钠二水合物、2137的微晶纤维素MCCPH102；FMCCORPORATION、196的PVPK90PLASDONEK90，INTERNATIONALSPECIALTYPRODUCTSINC，WAYNE，NJ、157的无水碳酸钠和010的硅胶AEROSIL200；EVONIKINDUSTRIES，DEGUSSACORPORATION的前身。通过将颗粒与微晶纤维素和硅胶共混制备片制剂。对用于DTH制备的每100重量份颗粒，要结合2121重量份的微晶纤维素和0127重量份的硅胶。0098为制备制剂DTH，建议采

41、用以下程序通过用16目筛分别对颗粒和微晶纤维素进行筛分以对它们进行消块。分别称量所有的三种成分，通过混合硅胶和一部分微晶纤维素来制备硅胶与微晶纤维素的预混料，使该混合物通过20目筛。将颗粒、剩余的微晶纤维素和预混料排入低剪切混合器中共混10分钟。0099应该理解的是，虽然制剂DTH是构成本发明的优选制剂，但不应对此理解成将本发明限定于这一具体的制剂。例如，通过从制剂DTH中剔除交联羧甲基纤维素钠组分可以得到良好的结果。根据本文的公开内容，本领域普通技术人员可以设想利用本发明颗粒的其它制剂。0100大多数实例310中制备的颗粒样品的差示扫描量热DSC扫描图表明，就在说明书CN102099017A

42、CN102099029A11/20页14100左右的主固态转变峰之前发生了放热反应。在将颗粒在高温50条件下保持短时间段后，放热转变消失。转变的位置以及在高温条件下保持颗粒之后不规则的消失表明，放热峰与颗粒中的应力有关。0101实例1120涉及为确定引起应力的原因和消除应力的方式而进行的实验工作，这似乎与干燥条件有关。除了研究干燥条件外，通常将湿法粒化过程中的共混时间从10分钟延长到16分钟。实验以05KG的批量大小进行。0102实例11200103实例1120中采用的程序涉及组分的湿法粒化、颗粒的干燥以及颗粒的分析。在粒化时，对于除了实例20的所有实例的操作，都使用来自相同具体批次的布洛芬钠

43、二水合物的样品。在实例20中，布洛芬钠二水合物是来自从布洛芬产物钠流中回收的布洛芬钠二水合物的小实验室规模结晶产物的复合混合物。这后一种实验室规模的布洛芬钠二水合物的粒度比用在实例1119中的布洛芬钠二水合物批次的粒度大数倍。采用的粒化处理步骤涉及I将布洛芬钠二水合物NAIBU排入高剪切制粒机的制粒机转鼓中，II对NAIBU进行消块，III在高剪切下加入聚维酮溶液以促进粒化，IV向共混物中加入无水碳酸钠粉末并重新共混，以及V将颗粒转移至流化床干燥器中进行干燥。仅在实例12中采用消块步骤。在实例12中，在加入PVP溶液之前，通过在叶轮速度为300RPM的条件下以2500RPM操作切刀对布洛芬钠二

44、水合物进行90秒的消块。消块结束后，将PVP溶液倒入制粒机，并在设定的时间段内保持相同的切刀和叶轮速度。然后进行减速，使粒化在剪切降低的情况下进行。尔后停止制粒机并取下盖。然后把碳酸钠小于20目撒在共混物上。将盖放回，在2500RPM的切刀速度和300RPM的叶轮速度下共混约5分钟，并在1000RPM的切刀速度和150RPM的叶轮速度下再共混5分钟。表8总结了高剪切粒化、消块操作和添加聚乙烯吡咯烷酮PVP溶液的操作参数。在表8中，“CPR”也表示“切刀”，“IMP”表示“叶轮”。0104表8湿法粒化过程在添加PVP溶液期间和之后消块0105说明书CN102099017ACN102099029A

45、12/20页150106表9总结了在向制粒机内所含物质中添加粉状无水碳酸钠后进行湿法粒化过程所采用的操作条件。按此方式完成湿法粒化程序。在表9中，“CPR”也表示“切刀”，“IMP”表示“叶轮”。术语“N/A”表示“不适用”。0107表9添加碳酸钠之后的操作条件01080109说明书CN102099017ACN102099029A13/20页160110在制粒机的操作结束时，除了实例14外，立即将所有的湿颗粒气动转移至流化床干燥器。在实例14中，湿颗粒在被气动转移至流化床干燥器中进行干燥之前在制粒机中保持30分钟。这种保持时间的用途是为了确定是否可以通过使湿颗粒在干燥之前搁置一段时间而把它们中

46、的应力释放出来。0111表10概述这项研究中采用的干燥参数。干燥的基础方案是采用70的入口空气温度与40的产物温度控制水分含量，水分含量通过110时的失重确定。实例11、12、13、14和20在入口温度设为70的情况下进行，一旦产物温度达到40就停止干燥操作。实例15在入口温度设为70的情况下进行，然而在产物温度达到35、40、45和48时进行取样。实例16和17利用干燥时间作为控制手段，而不是利用产物温度作为控制手段。在实例16中，在70入口温度的情况下，当产物温度达到40时收集用于分析的第一份样品，在相同的入口温度下继续进行干燥，分别再进行另外10分钟和30分钟的干燥后收集另外的样品。在实

47、例17中，在70入口温度的情况下，当产物温度达到40时收集第一份样品。此时将入口温度降低到60，分别再进行另外20分钟和60分钟时间的干燥后收集另外的样品。实例18中采取80的入口温度，实例19中采用60的入口温度。表10提供的是这些操作的一览表。0112表10流化床干燥条件及取样点01130114说明书CN102099017ACN102099029A14/20页170115然后对从这些操作中得到的样品进行以下的分析0116DSC相变和水分含量0117表11提供差示扫描量热数据和通过水分天平测定的在不同流化床干燥条件下收集到的颗粒的水分含量。数据表明大约所有水分含量为130或更大的颗粒的转化热

48、170焦耳/克。同样清楚的是，过度干燥可导致较低的相变热。然而，当用在形成固体剂型时，这种过度干燥的样品可给出满意的结果，由所述过度干燥的样品可得到峰值范围在约100至约102的DSC热处理曲线，且DSC峰对应于固固相变的峰的大小为至少约150焦耳/克。0118表11110时的差示扫描量热和水分失重01190120说明书CN102099017ACN102099029A15/20页180121此样品被认为是过度干燥的，因此不是优选的样品；然而，它显示出理想的DSC热特性，因此可用于制备固体剂型。0122粒度分布0123颗粒的粒度分布显示，除了实例20外，所有的颗粒具有窄粒度分布，实例20是以由布

49、洛芬产物钠流PSS结晶的复合布洛芬钠二水合物制备的。由实例1119中所用的布洛芬钠二水合物批料生成的颗粒的粒度平均值为172微米，标准偏差12微米。实例20中所用的复合布洛芬钠二水合物的平均粒度为324微米，制备的颗粒平均粒度为232微米。0124实例11至19中的颗粒的平均粒度及粒度分布的相似性表明，就粒度分布来说，该方法是非常稳定的。实例1119与实例20之间的平均粒度及粒度分布差异表明，颗粒的粒度是由起始布洛芬钠二水合物的粒度决定的。0125筛分析以及不同筛粒级的含量测定0126把二十克实例12及18的颗粒放置在由20、30、40、60、80、100和200目不锈钢筛组成的一叠12英寸直径筛上。晃动20分钟后，对保留在每个筛上的颗粒进行称重，将保留的选定粒级的颗粒提交HPLC分析测定。下表12中给出以理论的重量表示的分析含量。数据表明约90重量的粒子在40200目范围内，且通常较大的粒度对应较高的分析含量。还表明大多数粒子40200目范围内的分析含量的差别是微