γ-分泌酶抑制剂 本申请要求暂时申请案序号60/355,618(2002年2月6日申请)的优先权。
【技术领域】
本发明公开新颖的γ分泌酶抑制剂，也公开使用一或多种本发明的化合物治疗阿尔茨海默症的方法。
背景技术
WO 00/50391(2000年8月13日公开)公开具有磺酰胺基团的化合物，其可用于治疗及预防阿尔茨海默症及其他与淀粉样蛋白的沉积相关的疾病。
就现今对于神经退化性疾病(诸如，阿尔茨海默症)的治疗或预防的关注而言，对于本领域的有利贡献即是可用于此种治疗或预防的化合物。本发明即提供此种贡献。
【发明内容】
发明概述
本发明提供化合物，其是γ分泌酶(Secretase)的抑制剂(如，拮抗剂)，且其具有式：
或其医药上可接受的盐或溶剂化物，其中：
(A)R1是选自：
(1)未被取代的芳基；
(2)被一或多个(如，1-3个)R5基团取代的芳基；
(3)未被取代的杂芳基；及
(4)被一或多个(如，1-3个)R5基团取代的杂芳基；
(B)R2是选自：
(1)烷基；
(2)-X(CO)Y；
(3)-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y；
(4)-(C0-C6)亚烷基-(C2-C6)环亚烷基(cycloalkylene)-(C0-C6)亚烷基-X(CO)Y；
(5)芳基；
(6)被一或多个(如，1-3个)R5基团取代的芳基；
(7)杂芳基；
(8)被一个或多个(如，1-3个)R5基团取代的杂芳基；
(C)各个R3是独立地选自：
(1)H；及
(2)烷基；且
(D)各个R3A及R3B是独立地选自：
(1)H；及
(2)烷基；
(E)R5是独立地选自：
(1)卤原子；
(2)-CF3；
(3)-OH；
(4)-O烷基；
(5)-OCF3；
(6)-CN；
(7)-NH2；
(8)-CO2烷基；
(9)-CONR6R7；
(10)-亚烷基-NR6R7；
(11)-NR6CO烷基；
(12)-NR6CO芳基；
(13)-NR6CO杂芳基；及
(14)-NR6CONR6R7；
(F)X是选自：
(1)-O-；
(2)-NH-；
(3)-N烷基；及
(4)-O亚烷基；
(G)Y是选自：
(1)-NR6R7；
(2)-N(R3)(CH2)bNR6R7，其中b是2-6；
(3)未被取代的芳基；
(4)未被取代的杂芳基；
(5)-烷基；
(6)-环烷基；
(7)未被取代的芳基烷基；
(8)未被取代的芳基环烷基；
(9)未被取代地杂芳基烷基；
(10)未被取代的杂芳基环烷基；
(11)未被取代的芳基杂环烷基；
(12)被取代的芳基；
(13)被取代的杂芳基；
(14)被取代的芳基烷基；
(15)被取代的芳基环烷基；
(16)被取代的杂芳基烷基；
(17)被取代的杂芳基环烷基；及
(18)被取代的芳基杂环烷基；
其中在该Y基团的该等被取代基团(12)、(14)、(15)、及(18)中的芳基部分，以及在该Y基团的该等被取代基团(13)、(16)、及(17)中的杂芳基部分是被一或多个(如，1至3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：
(a)卤原子；
(b)-CF3；
(c)-OH；
(d)-O烷基；
(e)-OCF3；
(f)-CN；
(g)-NH2；
(h)-CO2(C1-C6)烷基；
(i)-CONR6R7；
(j)-(C1-C6)亚烷基-NR6R7；
(k)-NR6CO烷基；
(l)-NR6CO芳基；
(m)-NR6CO杂芳基；及
(n)-NR6CONR6R7；或者Y是选自：
和
(H)R6及R7是独立地选自：
(1)H；
(2)烷基；
(3)环烷基；
(4)芳基烷基；
(5)杂芳基烷基；
(6)
；及
(7)
(I)各个R8是独立地选自：
(1)烷基；及
(2)被1至4个羟基取代的烷基；
(J)各个R9是独立地选自：
(1)H；
(2)烷基；
(3)被1至4个羟基取代的烷基；
(4)环烷基；
(5)被1至4个羟基取代的环烷基；
(6)芳基烷基；
(7)杂芳基烷基；
(8)-C(O)O烷基；
(9)亚烷基-O-亚烷基-OH(较佳者是-(C2-C6)亚烷基-O-(C1-C6)亚烷基-OH；最佳者是-(CH2)2-O-(CH2)2-OH)；
(10)被一或多个(如，1-3个)R5基团取代的芳基；及
(11)被一或多个(如，1-3个)R5基团取代的杂芳基；
(12)未被取代的杂芳基；
(13)未被取代的芳基；及
(14)-亚烷基-C(O)O烷基(如，-(C1-C6)亚烷基-C(O)O(C1-C6烷基)；
(K)各个R10是独立地选自：
(1)H；及
(2)烷基；
(L)R11是选自：
(1)未被取代的芳基；
(2)被取代的芳基；
(3)未被取代的杂芳基；
(4)烷基；
(5)环烷基；
(6)未被取代的芳基烷基；
(7)未被取代的芳基环烷基；
(8)未被取代的杂芳基烷基；
(9)未被取代的杂芳基环烷基；
(10)未被取代的芳基杂环烷基；
(11)烷氧基烷基；
(12)被取代的杂芳基；
(13)被取代的芳基烷基；
(14)被取代的芳基环烷基；
(15)被取代的杂芳基烷基；
(16)被取代的芳基杂环烷基；
其中在该R11基团的该等被取代基团(2)、(13)、(14)、及(16)中的芳基部分，以及在该R11基团的该等被取代基团(12)及(15)中的杂芳基部分是被一或多个(如，1至3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：
(a)卤原子；
(b)-CF3；
(c)-OH；
(d)-O烷基；
(e)-OCF3；
(f)-CN；
(g)-NH2；
(h)-CO2(C1-C6)烷基；
(i)-CONR6R7；
(j)-(C1-C6)亚烷基-NR6R7；
(k)-NR6CO烷基；
(l)-NR6CO芳基；
(m)-NR6CO杂芳基；及
(n)-NR6CONR6R7；(M)m是0至3，且n是0至3，o是0-3，以使m+n+o是1、2、3、或4；
(N)p是0至4；
(O)r是0至4；
(P)s是0至3；且
(Q)Z是选自：
(1)未被取代的杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)-NH2；
(4)-NH(烷基)；
(5)-N(烷基)2，其中各烷基是相同或不同；
(6)-NH(未被取代的环烷基)；
(7)-NH(被取代的环烷基)；
(8)-N(烷基)(未被取代的环烷基)；
(9)-N(烷基)(被取代的环烷基)；
(10)-NH(未被取代的芳烷基)；
(11)-NH(被取代的芳烷基)；
(12)-N(烷基)(芳烷基)；
(13)-NH(未被取代的杂环烷基)；
(14)-NH(被取代的杂环烷基)；
(15)-N(烷基)(未被取代的杂环烷基)；
(16)-N(烷基)(被取代的杂环烷基)；
(17)-NH(未被取代的杂芳烷基)；
(18)-NH(被取代的杂芳烷基)；
(19)-NH-亚烷基-(未被取代的环烷基)；
(20)-NH-亚烷基-(被取代的环烷基)；
(21)-N(烷基)亚烷基-(未被取代的环烷基)；
(22)-N(烷基)亚烷基-(被取代的环烷基)；
(23)-NH亚烷基-(未被取代的杂环烷基)；
(24)-NH亚烷基-(被取代的杂环烷基)；
(25)-N(烷基)亚烷基-(未被取代的杂环烷基)；
(26)-N(烷基)亚烷基-(被取代的杂环烷基)；
(27)未被取代的苯并稠合的杂环烷基(如，结构o及ab)；及
(28)被取代的苯并稠合的杂环烷基；
其中在该Z基团的取代基(2)、(14)、(16)、(24)、(26)、和(27)中的被取代杂环烷基部分，以及在该Z基团的取代基(7)、(9)、(20)、及(22)中的被取代环烷基部分，以及在该Z基团的取代基(11)中的被取代芳基部分，以及在该Z基团的取代基(18)中的被取代杂芳基部分是被1至3个基团取代，该等基团是独立地选自：
(a)烷基；
(b)-OH；
(c)-O烷基；
(d)-O(CO)烷基；
(e)-O(CO)芳基；
(f)-NH2；
(g)-NH(烷基)；
(h)-N(烷基)2，其中各烷基是相同或不同；
(i)-NH(CO)烷基；
(j)-N(烷基)(CO)烷基；
(k)-NH(CO)芳基；
(l)-N(烷基)(CO)芳基；
(m)-CO烷基；
(n)-CO芳基；
(o)-CONH2；
(p)-CONH(烷基)；
(q)-CON(烷基)2，其中各烷基是相同或不同；
(r)-COO烷基；
(s)-亚烷基-C(O)O烷基(如，-(C1-C3)亚烷基-C(O)O(C1-C6)烷基)；
(t)哌啶基；
(u)吡咯烷基；
(v)1，1-亚乙二氧基；
(w)芳基；
(x)杂芳基；及
(y)-O-CH2CH2-O-，其中该两个氧原子是连结相同的碳原子，且条件为该Z基团的该等芳基及杂芳基部分并不被该-O-CH2CH2-O-基团取代。
本发明也提供一种医药组合物，其包含有效量的一或多种式I化合物(一般而言是一种化合物)，以及至少一种医药可接受的载体。
本发明也提供一种抑制γ分泌酶的方法，其包含对需要治疗的患者投药有效量(亦即，治疗有效量)的一或多种式I化合物(一般而言是一种化合物)。
本发明也提供一种治疗一或多种神经退化性疾病的方法，其包含对需要治疗的患者投药有效量(亦即，治疗有效量)的一或多种式I化合物(一般而言是一种化合物)。
本发明也提供一种抑制淀粉样蛋白(如，淀粉样β蛋白)在神经组织(如，脑)的上或其周围沉积的方法，其包含对需要治疗的患者投药有效量(亦即，治疗有效量)的一或多种式I化合物(一般而言是一种化合物)。
本发明也提供一种治疗阿尔茨海默症的方法，其包含对需要治疗的患者投药有效量(亦即，治疗有效量)的一或多种式I化合物(一般而言是一种化合物)。
【具体实施方式】
发明详述
在本文中，除非另外定义，下列术语具有下述的意义：
AcOEt代表：乙酸乙酯；
AcOH代表：醋酸；
烷氧基：代表-O烷基，其中烷基是如下文所定义；
烷氧基烷基：代表与如下文所定义的烷基连结的如上文所定义的烷氧基，其中该烷氧基烷基是以该烷基部分与一分子的一部分连结(如，该烷基部分是与本发明化合物的一部分连结)；
烷基：代表直链或支链的碳链，且其含有自1至20个碳原子，较佳者是自1至6个碳原子，该烷基可任选被一或多个(如，1、2、或3个)取代基取代。该等取代基是独立地选自：(1)卤原子；(2)-OH；(3)-O(烷基)，较佳者是-O((C1-C6)烷基)，且最佳者是-OCH3；(4)-NH2；(5)-NH(烷基)，较佳者是-NH((C1-C6)烷基)，且最佳者是-NHCH3；(6)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择，较佳者是-N((C1-C6)烷基)2，其中各烷基是独立选择，且最佳者是-N(CH3)2；及(7)-S(烷基)，较佳者是-S((C1-C6)烷基)，且最佳者是-SCH3；
亚烷基：代表-(CH2)q-基团，其中q是1至20，一般而言是1至6，且更通常是1至4，该亚烷基中的一或多个(如，1至3个，或是1至2个)氢原子可任选经相同或不同的烷基置换(较佳者是-(C1-C6)烷基，最佳是-(C1-C3)烷基，且更佳者是-(C1-C2)烷基)，以使该整体亚烷基中的碳原子总数为2至20个，同时，该亚烷基可任选被一或多个(如，1至3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：(1)卤原子；(2)-OH；(3)-O(烷基)，较佳者是-O((C1-C6)烷基)，且最佳者是-OCH3；(4)-NH2；(5)-NH(烷基)，较佳者是-NH((C1-C6)烷基)，且最佳者是-NHCH3；(6)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择，较佳者是-N((C1-C6)烷基)2，其中各烷基是独立选择，且最佳者是-N(CH3)2；及(7)-S(烷基)，较佳者是-S((C1-C6)烷基)，且最佳者是-SCH3；
ar：代表如下文所定义的芳基；
芳烷基(芳基烷基)：代表与烷基(其是如上文所定义)连结的芳基(其是如下文所定义)，其中该芳烷基是以该烷基部分与一分子的一部分连结(如，该烷基部分是与本发明化合物的一部分连结)；
芳基：代表一碳环基团，其包含自6至15个碳原子，且具有至少一个芳族环(如，苯基、萘基、菲基、四氢化萘基、或2，3-二氢化茚基，较佳者是苯基、萘基、四氢化萘基、及2，3-二氢化茚基)，其中该碳环基团上的所有可被取代性碳原子皆是该芳基的可能连结点；该碳环基团可任选被一或多个(如，1至3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：(1)卤原子；(2)烷基(较佳者是-(C1-C6)烷基)；(3)-OCF3；(4)羟基；(5)烷氧基(较佳者是-(C1-C6)烷氧基)；(6)-CN；(7)-CF3；(8)氨基(-NH2)；(9)烷氨基；(10)二烷基氨基(其中各烷基是独立选择)；及(11)芳基(较佳者是苯基)(条件是如果此芳基任选经一或多个芳基取代时，该等后述的芳基即不进一步经芳基取代)；(12)芳烷氧基(条件是如果该芳烷氧基(亦即，芳基烷氧基)的芳基部分任选经一或多个芳基取代时，该等后述的芳基即不进一步经芳基取代)；(13)芳氧基(较佳者是苯氧基)(条件是如果该芳氧基的芳基部分任选经一或多个芳基取代时，该等后述的芳基即不进一步经芳基取代)；(14)-S(O)a-芳基，其中a是0-2(条件是如果该-S(O)a-芳基的芳基部分任选经一或多个芳基取代时，该等后述的芳基即不进一步经芳基取代)；(15)-COOR15，其中该R15代表H、烷基、芳基(条件是如果该芳基部分任选经一或多个含芳基的基团取代时，此等后述的含芳基的基团即不进一步经含芳基的基团取代)；或者芳烷基(例如苄基)(条件是如果所述芳烷基的所述芳基部分是任选被一个或多个含芳基的基团取代时，则这些较佳的含芳基的基团不进一步被含芳基的基团取代)；及(16)-NO2；较佳者，该等任选的取代基是独立地选自：(1)卤原子；(2)-CF3；(3)烷基，较佳者是-(C1-C6)烷基；(4)烷氧基，较佳者是-(C1-C6)烷氧基；(5)-OCF3；(6)-NH2；及(7)-CN；
(CO)或C(O)：代表基团
环烷基：代表一环状烷基，其含有自3至10个碳原子，较佳者是自3至8个碳原子，该环烷基可任选被一或多个(如，1、2、或3个)取代基取代，该等取代基是独立地选自：(1)卤原子；(2)-OH；(3)-O(烷基)，较佳者是-O((C1-C6)烷基)，且最佳者是-OCH3；(4)-NH2；(5)-NH(烷基)，较佳者是-NH((C1-C6)烷基)，且最佳者是-NHCH3；(6)-N(烷基)2，其中各烷基是独立选择，较佳者是-N((C1-C6)烷基)2，其中各烷基是独立选择，且最佳者是-N(CH3)2；及(7)-S(烷基)，较佳者是-S((C1-C6)烷基)，且最佳者是-SCH3；
DCM代表：二氯甲烷；
DEAD代表：二乙基偶氮二羧酸酯；
DMF：代表二甲基甲酰胺；
EDCI代表：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺；
Et2O代表：乙醚；
EtOAc代表：乙酸乙酯；
卤原子代表：氟、氯、溴、及碘；
杂芳基：代表一单环、双环、或三环基团，其包含至少一个(如，1、2、或3个)独立地选自O、S、或N的杂原子，该杂原子打断一碳环结构，且其具有足够数目的非定域pi电子，以提供芳族特性，其中该芳族杂环基较佳含有自2至14个碳原子，如，三唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并噻吩基，噻唑基、吲哚基、1，5-二氮杂萘基、吡啶基(如，2-、3-、或4-吡啶基)、或吡啶基N-氧化物(如，2-、3-、或4-吡啶基N-氧化物)，其中吡啶基N-氧化物可表示为：
或
且该环状基团中的所有可经取代性碳原子及杂原子皆是该杂芳基的可能连结点；该环状基团可任选以一或多个(如，1、2或3个)基团取代，该等基团是独立地选自：(1)卤原子；(2)烷基(较佳者是-(C1-C6)烷基)；(3)芳基；(4)芳烷基；(5)羟基；(6)烷氧基(较佳者是-(C1-C6)烷氧基)；(7)苯氧基；(8)-NO2；(9)-CF3；(10)-OCF3；(11)-CN；(12)氨基(-NH2)；(13)烷氨基；(14)二烷基氨基，其中各烷基是独立选择(15)-COOR15，(其中R15是如上文所定义)；以及杂芳基(条件是如果此杂芳基(其是如上文所定义)任选经一或多个杂芳基取代时，此等后述的杂芳基即不进一步经杂芳基取代)；较佳者，该等任选的取代基是选自：(1)卤原子；(2)-CF3；(3)烷基，最佳者是-(C1-C6)烷基；(4)烷氧基，最佳者是-(C1-C6)烷氧基；(5)-OCF3；(6)-NH2；及(7)-CN；
杂芳烷基(杂芳基烷基)：代表与烷基(其是如上文所定义)连结的杂芳基(其是如上文所定义)，其中该杂芳烷基是以该烷基部分与一分子的一部分连结(如，该烷基部分是与本发明化合物的一部分连结)；
杂环烷基：代表具有一或多个(如，1、2、或3个)杂原子的如上文所定义的环烷基，该杂原子是独立地选自O、S、或-NR16-，其中R16是选自：H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基(如，芳(C1-C6)烷基)、或杂芳烷基(如，杂芳(C1-C6)烷基)，较佳的杂环烷基环是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、及吡咯烷基；
MeOH代表：甲醇；
OTBDMS代表：叔丁基二甲硅烷氧基(或叔丁基二甲硅烷醚)；
OTBDPS代表：叔丁基二苯硅烷氧基(或叔丁基二苯硅烷醚)；
Ph代表：苯基；
HOBT代表：1-羟基苯并三唑；
TBAF代表：氟化四丁铵；
TBDMSCl代表：叔丁基二甲硅烷基氯；
TBDPSCl：代表叔丁基二苯硅烷基氯；
TFA：代表三氟乙酸；
THF：代表四氢呋喃；且
TMS代表：三甲硅烷。
关于化合物中基团部分(如，取代基、基团、或环)的数目，除非另外指明，词组“一或多个”及“至少一个”意谓其中可具有如化学可容许者的基团部分数目，且关于此等基团部分的最大数目的判定是属于本领域技术人员的知识范围。举例而言，“一或多个”或“至少一个”可意谓1至6个基团部分，且一般而言是1至4个基团部分，且通常是1至3个基团部分。
在本发明的方法，医药组合物、权利要求书、及其他部分中，术语“有效量”或“治疗有效量”意谓可在适当患者体内达成目标治疗作用的治疗有效量。
本领域技术人员可明了，术语“神经退化性疾病”具有其一般所接受的医学意义，且其是叙述由神经元的异常功能(包括神经元死亡以及神经递质或神经毒性物质的异常释放)所产生疾病及病况。在此情况下，其亦包括所有因β淀粉样蛋白的异常含量而造成的疾病。此等疾病的实施例包括，但不限于，阿尔茨海默症、年龄相关性痴呆症、脑性或系统性淀粉样变性症、具淀粉样变性症的遗传性脑出血、以及唐氏症。
绘入环系统中的直线是指，该所指的键可连结至任一可取代的环碳原子。
如技本领域中所熟知的，由特定原子绘出且其中该键终端并未述明基团的键是指一经由该键连结该原子的甲基。举例而言：
代表
代表和
代表
本发明的部分化合物可以不同的异构体形式存在(如，对映异构体及非对映异构体)。本发明包括所有此等异构体，包括纯性形式及混合物形式，包括外消旋混合物。其亦涵括烯醇形式。
本发明的化合物可以外消旋混合物或对映异构纯性化合物的形式进行投药。
部分的化合物是为酸性，如，具有羧基或酚性羟基的该等化合物。此等化合物可形成医药可接受的盐。此等盐的实施例可包括钠、钾、钙、铝、金、及银盐。亦可预期与医药可接受的胺所形成的盐，诸如，氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺、及其类似者。
部分的碱性化合物亦可形成医药可接受的盐，如，酸加成盐。举例而言，吡啶并-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基(如，氨基)的化合物亦可与较弱的酸形成盐。可用于形成盐的适当酸的实施例包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、以及其他本领域中所熟知的无机酸及羧酸。此等盐是借助使该游离碱形式与足量的目标酸接触，以常规的方式产生盐以进行制备。该等游离碱形式可借助以适当的稀释碱水溶液处理该盐而再生，诸如，稀释的NaOH、碳酸钾、氨、及碳酸氢钠水溶液。该等游离碱形式与其对应的盐形式具有部分物理特性的某种差异，诸如，在极性溶剂中的溶解度，但就本发明的目的而言，该等酸及碱盐在其他方面皆相当于其对应的游离碱形式。
所有此等酸及碱盐皆是本发明范围内的医药可接受的盐，且就本发明之目的而言，所有的酸及碱盐皆被视为相当于其对应化合物的自由形式。
就式I而言，基团
中Z的实施例包括，但不限于：
和
就式I而言，基团-X-C(O)-Y-或-X-CO-Y中，Y基团的实施例包括，但不限于：
和
较佳者，R1是经一或多个(如，1-3个)R5基团取代的芳基，最佳者是经一或多个(如，1-3个)R5基团取代的苯基，且更佳者是经一或多个(如，1-3个)卤原子取代的苯基，且又更佳者是经一个卤原子取代的苯基，且又亦更佳者是经氯原子取代的苯基(如，对-氯苯基)。
较佳者，n是0或1，o是0或1，且m是1、2、或3，以使m+n+o是3，且最佳者，n及o各独立是0且m是3。
较佳者，p是0或1，且最佳者是0。
较佳者，r是0或1，且最佳者是1。
较佳者，s是0。
较佳者，R2是-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(如，-CH(CH3)-X-C(O)-Y)、或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基是相同或不同)、-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)Y，最佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)Y，更佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)Y，其中X是-O-或-NH-，又更佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)Y，其中X是-O-，又亦更佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
又亦更佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
其中X是-O-或-NH-，且甚至又更佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
其中X是-O-。
较佳者，R3是H。
较佳者，R8是H或-(C1-C6)烷基，且最佳者是H或甲基。
较佳者，R9是H、-(C1-C6)烷基(如，甲基)、经1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(如，-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(如，2-(2-羟基乙氧基)乙基)、
(C3-C8)环烷基、或杂芳基，且最佳者是H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基、或2-(2-羟基乙氧基)乙基。
较佳者，R10是H或-(C1-C6)烷基，最佳者是H或甲基，更佳者是H。
较佳者，R11是选自：-(C1-C6)烷基(最佳者是甲基或乙基)、(C3-C8)环烷基(最佳者是环丙基)、芳基(最佳者是苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最佳者是苄基或-(CH2)2苯基)、及-(C1-C6)烷氧基烷基(最佳者是-CH2OCH3)。
较佳者，X是-NH-或-O-，且最佳者是-O-。
较佳者，Y是-NR6R7，或者，Y是选自：
和
最佳者，Y是选自：
和
较佳者，R6及R7独立地选自：H、甲基、乙基、-(C3-C8)环烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基。
和
较佳者，
是具有下式的基团：
较佳者，
是具有下式的基团：
因此，在本发明的一具体实施方案中：
R1是经一或多个R5基团取代的芳基，较佳者是经一或多个R5基团取代的苯基，且最佳者是经一或多个卤原子取代的苯基，且更佳者是经一个卤原子取代的苯基，且又更佳者是经氯原子取代的苯基(如，对-氯苯基)；
n及o是0或1，且m是1、2、或3，以使m+n+o是3，且较佳者，n及o是0且m是3；
p是0或1，且较佳者是0；
r是0或1，且最佳者是1；
s是0；
R2是-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(如，-CH(CH3)-X-C(O)-Y)、或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基是相同或不同)，较佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)，最佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C1-C6)环亚烷基-X(CO)Y，其中X是-O-或-NH-，更佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C1-C6)环亚烷基-X(CO)Y，其中X是-O-，又更佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
又亦更佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
其中X是-O-或-NH-，且甚至又更佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
其中X是-O-；
R3是H；
R8是H或-(C1-C6)烷基，且较佳者是H或甲基；
R9是H、-(C1-C6)烷基(如，甲基)、经1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(如，-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(如，2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基、或杂芳基，且较佳者是H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基、或2-(2-羟基乙氧基)乙基；
R10是H或-(C1-C6)烷基，较佳者是H或甲基，且最佳者是H；且
R11是选自：-(C1-C6)烷基(最佳者是甲基或乙基)、(C3-C8)环烷基(最佳者是环丙基)、芳基(最佳者是苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最佳者是苄基或-(CH2)2苯基)、及-(C1-C6)烷氧基烷基(最佳者是-CH2OCH3)；且
其余的取代基如式I所定义。
在本发明的另一具体实施方案中：
R1是经一或多个R5基团取代的芳基，较佳者是经一或多个R5基团取代的苯基，且最佳者是经一或多个卤原子取代的苯基，且更佳者是经一个卤原子取代的苯基，且又更佳者是经氯原子取代的苯基(如，对-氯苯基)；
n及o是0或1，且m是1、2、或3，以使m+n+o是3，且较佳者，n及o是0且m是3；
p是0或1，且较佳者是0；
r是0或1，且最佳者是1；
s是0；
R2是-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-(C2-C6)环亚烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(如，-CH(CH3)-X-C(O)-Y)、或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基是相同或不同)，较佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或-(C2-C6)环亚烷基-X(CO)，且最佳者是-CH2-X-C(O)-Y或
R3是H；
R8是H或-(C1-C6)烷基，且较佳者是H或甲基；
R9是H、-(C1-C6)烷基(如，甲基)、经1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(如，-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(如，2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基、或杂芳基，且较佳者是H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基、或2-(2-羟基乙氧基)乙基；
R10是H或-(C1-C6)烷基，较佳者是H或甲基，且最佳者是H；
X是-O-；
Y是-NR6R7；或者
Y是选自：
和
且
R11是选自：-(C1-C6)烷基(最佳者是甲基或乙基)、(C3-C8)环烷基(最佳者是环丙基)、芳基(最佳者是苯基)、芳基(C1-C6)烷基(最佳者是苄基或-(CH2)2苯基)、及-(C1-C6)烷氧基烷基(最佳者是-CH2OCH3)；且
其余的取代基如式I所定义。
在本发明的另一具体实施方案中：
R1是经一或多个R5基团取代的芳基，较佳者是经一或多个R5基团取代的苯基，且最佳者是经一或多个卤原子取代的苯基，且更佳者是经一个卤原子取代的苯基，且又更佳者是经氯原子取代的苯基(如，对-氯苯基)；
n是0或1，o是0或1，且m是1、2、或3，以使m+n+o是3，且较佳者，n是0、o是0、且m是3；
p是0或1，且较佳者是0；
r是0或1，且最佳者是1；
s是0；
R2是-XC(O)Y、-(C1-C6)亚烷基-XC(O)Y、-CH(C1-C2烷基)-X-C(O)-Y(如，-CH(CH3)-X-C(O)-Y)、或-C(C1-C2烷基)2-X-C(O)-Y(其中各烷基是相同或不同)，较佳者是-(C1-C6)亚烷基-X(CO)Y或，且最佳者是-CH2-X-C(O)-Y或-(C2-C6)环亚烷基-X-C(O)-Y；
R3是H；
R8是H或-(C1-C6)烷基，且较佳者是H或甲基；
R9是H、-(C1-C6)烷基(如，甲基)、经1至4个-OH基团取代的-(C1-C6)烷基(如，-(CH2)2OH)、-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基-OH(如，2-(2-羟基乙氧基)乙基)、(C3-C8)环烷基、或杂芳基，且较佳者是H、甲基、环己基、2-吡啶基、2-羟乙基、或2-(2-羟基乙氧基)乙基；
R10是H或-(C1-C6)烷基，较佳者是H或甲基，且最佳者是H；
X是-O-；
Y是-NR6R7；或者
Y是选自：
和
且
R6及R7是独立地选自：H、甲基、乙基、-(C3-C8)环烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基、
和
R11是选自：-(C1-C6)烷基(较佳者是甲基或乙基)、(C3-C8)环烷基(最佳是环丙基)、芳基(较佳是苯基)、芳基(C1-C6)烷基(较佳是苄基或-(CH2)2苯基)、及-(C1-C6)烷氧基烷基(较佳是-CH2OCH3)；且
其余的取代基如式I所定义。
本发明的代表性化合物包括，但不限于，实施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BS、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、159C、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、162C、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T、以174的化合物。
本发明的较佳化合物是实施例7、61、67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、73、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L、173N的化合物。最佳的化合物是实施例7、61、67-B、67-AT、67-BG、73、161-A、173、173-A、173-C、173-E、173-J、173-N的化合物。
式I的化合物可以本领域技术人员所熟知的各种不同方法以及下述的方法进行制备。
方法1
在方法1中，其制备具有结构Ia的式I化合物。
在方法1中，R12代表上文Y的定义中段落(3)至(18)所定义的Y取代基。当在方法1中使用反应物是R12COCl或R12COOH，则式Ia中的Y代表R12。
在方法1中，其使用一弱碱(诸如，碳酸钾)，将反式经取代的N-Boc-环胺 2-甲醛1差向异构转化成为对应的顺式异构体(途径a)。在所有后续步骤中皆维持该顺式几何结构。或者，可省略该差向异构作用步骤以产生反式产物(途径b)。使用一还原剂(诸如，硼氢化钠)以还原醛2。使用典型的保护基(诸如，叔丁基二苯硅烷醚)保护该醇，并在酸性条件下除去该boc基团以产生3。借着与磺酰基卤的反应，将该环胺转化成为磺酰胺，再在标准条件下除去该醇保护基以产生4。可使用本领域技术人员所熟知的方法，将醇4转化成为Ia类型的各种化合物。举例而言，可使4与4-硝基苯基氯甲酸酯反应，再使所得的碳酸酯与伯或仲胺反应，以产生氨基甲酸酯。或者，可在适当偶合剂(诸如，EDCI及HOBT)的存在下，使4与羧酸的酰基卤反应，以制备酯。
方法1中的式1起始物质是本领域中已知的，或是可如下文所述进行制备。
方法2
在方法2中，其制备具有结构Ib的式I化合物。
在方法2中，R12是如方法1所定义。
在方法2中，其可在各种不同的条件下，使取自方法1的醇4转化成对应的伯或仲胺，诸如，在Mitsunobu条件下与邻苯二甲酰亚胺反应，再以肼进行处理，或是在Mitsunobu条件下与伯胺反应。使用和方法1中针对氨基甲酸酯及酯所述相同流程，将所得的胺转化成为脲或酰胺Ib。
方法3-A及3-B
在方法3-A及3-B中，其制备具有结构Ic的式I化合物。
方法3-A
在方法3-A中，其在钯催化剂的存在下，使用2，6-二溴吡啶与硼酸衍生物R11B(OH)2(最佳者是芳基或乙烯基硼酸)反应。以烷基锂(诸如，正丁基锂)进行处理，再以甲酰化剂(诸如，二甲基甲酰胺)处理，对所得的6-经取代2-溴吡啶进行甲酰化以产生7-A。对此产物进行氢化以产生醇8(在此，R11中的任何不饱和情形亦已经还原)。可使用先前所述的流程，将醇8转化成为式Ic化合物。
方法3-B
在方法3-B中，其在标准条件下，将6-溴吡啶甲酸6-B转化成为其甲酯，再在钯催化剂的存在下，与硼酸衍生物R11B(OH)2(最佳者是芳基或乙烯基硼酸)反应，以产生7-B。接着使用适当的催化剂(诸如，氧化铂)，较佳者是在醋酸的存在下，对此产物进行氢化，再以氢化物试剂(诸如，氢化铝锂)进行还原，以产生醇8。可使用先前所述的流程，将醇8转化成为式Ic化合物。
方法4
在方法4中，其制备具有结构Id的式I化合物，其中9及Id中的R11代表具有至少两个碳原子的烷基、芳烷基、或杂芳基烷基。
在方法4中，R20代表烷基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的杂芳基烷基、或被取代的杂芳基烷基，其中此等基团是如上文R11所定义。
在方法4中，其在各种不同的条件下，对2，6-二溴吡啶进行单金属取代作用(诸如，约-78℃下烷基锂处理，或是在-10至0℃下以三烷基镁锂复合物处理)。使所得有有机金属衍生物与醛R20CHO反应，再在各种不同的条件下对该产物进行脱氧作用(诸如，以三乙基硅烷处理)以产生9。对化合物9进行甲酰化作用，再使用先前所述的流程，将所得的甲酰基衍生物转化成为Id类型的化合物。
方法5
在方法5中，其制备具有结构Ie的式I化合物，其中10及Ie中的R11代表烷基(其具有至少三个碳原子)、芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳原子)、或杂芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳原子)。
在方法5中，R21代表烷基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的芳烷基、被取代的芳基烷基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的杂芳基烷基、或被取代的杂芳基烷基，其中此等基团是如上文R11所定义。
在方法5中，其在催化剂的存在下(诸如，PdCl2(PPh3)4/CuI)，使2，6-二溴吡啶与单经取代的炔偶合。使用先前所述的流程，对所得的产物进行甲酰化、氢化、再转化成为化合物Ie。
方法6
在方法6中，其制备具有结构Ie的式I化合物，其中12及If中的R11代表烷基(其具有至少三个碳原子)、芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳原子)、或杂芳基烷基(其中该烷基部分具有至少两个碳原子)。
在方法6中，R21代表烷基、未被取代的芳基、被取代的芳基、未被取代的芳基烷基、被取代的芳基烷基、未被取代的杂芳基、被取代的杂芳基、未被取代的杂芳基烷基、或被取代的杂芳基烷基，其中此等基团是如上文R11所定义。
在方法6中，如先前所述，对2，6-二溴吡啶进行单金属取代作用，再使所得的有机金属化合物与甲酰化剂(诸如，DMF)反应以产生11。在催化剂的存在下(诸如，Pd(PPh3)4)，使此化合物与乙烯基锡试剂反应，再对所得的产物进行氢化作用以产生12。如先前所述，将化合物12转化成为化合物If。
方法7
在方法7中，其制备具有结构Ig的式I化合物。
在方法7中，其使吡啶-2，6-二羧酸二甲酯与还原剂(诸如，硼氢化钠)反应，再使所得的单羟甲基衍生物用烷化剂(诸如，烷基卤或烷基磺酸酯)处理以产生14。在催化剂上(如氧化铂)，对此化合物进行氢化作用，再使其与还原剂(诸如，氢化铝锂)反应，以产生环氨基醇中间化合物。使用典型的保护基(诸如，叔丁基二甲硅烷醚)保护该醇官能基，与磺酰基卤反应以将该环胺转化成为磺酰胺，再在标准条件下除去该醇保护基以产生15。使用先前所述的方法，将化合物15转化成为Ig类型的化合物。
方法8
在方法8中，其制备具有结构Ih的式I化合物。
在方法8中，其使用方法1及方法2中所述的流程制备酮缩醇16及醇17。以16的酸水解作用或17的氧化作用，将此等化合物转化成为对应的酮。在还原剂的存在下(诸如，硼氢化钠、氰硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或其聚合物连结性衍生物)，与伯或仲胺反应，以将该酮转化成为Ih类型的化合物。
方法9
在方法9中，其制备具有结构Ii及Ij式I化合物。
在方法9中，其可使用既为熟知的各种不同试剂(诸如，Dess-MartinPeriodane)，将中间化合物4(其是经由任何一种先前所述的方法制备)氧化成为醛。接着，以烷基金属试剂(诸如，格利雅(Grignard)试剂)、烷基锂试剂、或烷基锌试剂处理该醛以产生醇4a。可使用方法1至8中所述的流程，将中间化合物4a转化成为Ii类型的化合物。或者，可将4转化成为酯19，再以，格利雅(Grignard)试剂进行处理以产生4b。如先前所述将此化合物转化成为Ij类型的化合物。
类型1k的化合物是根据方法10而制备。
方法10：
以适当的保护基(Prot)(诸如，叔丁基二甲硅烷醚)保护酯20。再以既为熟知的方法还原该吡啶(诸如，在催化剂的存在下(如，氧化铂)，于溶剂中(如，乙醇或乙醚)，以氢气进行处理)，以产生哌啶21。在碱的存在下(如，三乙胺)，以磺酰卤处理，对此化合物进行磺酰化作用，以产生22。可使用既为熟知的方法，将酯22转化成为23，其中R13是H或烷基。举例而言，可以DIBAL进行处理，将22还原成为对应的醛(23，R13＝H)。可以，格利雅(Grignard)试剂处理该醛，再进行氧化，以产生酮(23，R13≠H)。可使用既为熟知的方法(诸如，以烷基鏻内鎓盐进行处理)，将化合物23转化成为烯烃24。可以既为熟知的方法(例如，在二烷基锌的存在下，且任选在三氟乙酸的存在下，以二卤甲烷(诸如，二氯甲烷)进行处理，或是在金属(诸如，氯化铑)的存在下，以烷基或经取代的烷基重氮化合物进行处理，或是在碱(诸如，氢氧化钾)的存在下，以烷基卤或经取代的烷基卤进行处理)，将烯烃24转化成为环丙烷25。在上述实施例中，R14a、R14b、及R14c＝H、烷基、芳基、卤原子、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、或-C(O)O烷基。可使用先前所述的流程，将化合物25转化成为Ik类型的化合物。
类型11的化合物是根据方法11而制备。
方法11：
在Ti(OiPr)4的存在下，以溴化乙基镁处理方法9的中间化合物19以产生环丙醇26，再如先前所述将其转化成为11类型的化合物。
类型1m的化合物(其中R11是一杂芳基部分)可以数种如下所示的方法制备。
方法12：
可对取自方法10的中间化合物22进行水解，并如所需任选进行去保护(reprotected)，以产生酸27。可使用本领域技术人员所熟知的方法，将此酸转化成为各种不同的杂芳基部分。例如，根据Morwick etal(Organic Letters 2002，2665)的方法，与2-氨基乙醇进行偶合，再进行氧化作用及脱水性环化作用，以产生28，其中R11＝2-噁唑基。可使用先前所述的方法，将28类型的化合物转化成为1m类型的化合物。
方法13：
R11＝杂芳基或经取代的杂芳基
可使用，例如，Dess-Martin periodinane，将取自方法10的中间化合物20氧化成为醛29。可使用既为熟知的方法，将醛29转化成为各种不同的中间化合物30，其中R11是杂芳基。例如，以乙二醛及氨处理29可产生30，其中R11是2-咪唑基。可如先前所述，将中间化合物30还原成为哌啶31，并进行磺酰化作用以产生32，而酯32可使用，例如，氢化铝锂还原成为醇33。可如先前所述，将中间化合物33转化成为化合物In。
本发明的手性化合物可使用一手性固定相进行层析而拆分，如实施例所述。
本文所公开的发明可以下列实施例进行例示，该等实施例不应被解释为限制本发明的范围。本发明范围内的其他机械途径及类似结构对于本领域技术人员来讲是明显的。
在提供NMR数据时，1H光谱是以Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)、或XL-400(400MHz)取得，且其是以低于Me4Si的ppm场单位表示，并在括弧中指出质子数目、峰裂数、及Hertz单位的偶合常数。在提供LC/MS数据时，分析是使用Applied Biosystems API-10质谱仪及Shimadzu SCL-10A LC管柱(Altech platinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-中止)进行。其列出滞留时间及所观察的母离子。
实施例1
步骤1
如S.Chackalamannil，R.J.Davies，Y.Wang，T.Asberom，D.Doller，J.Wong，D.Leone和A.T.McPhail，J.Org.Chem.1999，64，1932-1940所述，取得外消旋性反式1-(叔丁氧羰基)-2-甲酰基-6-甲基-哌啶。在100毫升的甲醇中，隔夜搅拌5.44克的此醛与6.0克的K2CO3的溶液。滤除固体，并浓缩该残余物。将该混合物再溶于DCM中，以水清洗，以Na2SO4干燥，浓缩，再以层析进行纯化(使用己烷中的7％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生3.2克的产物。
步骤2
a)在3.21克(14.1毫摩尔)步骤1产物于20.0毫升THF中的0℃溶液中，加入534毫克(14.1毫摩尔)的硼氢化钠。搅拌该混合物1.5小时，以饱和的NaHCO3中止反应，以乙醚进行萃取，以Na2SO4干燥，再在真空下除去溶剂，以产生3.08克的粗制醇。
b)将步骤2的粗制醇溶于20.0毫升的DMF中，并以1.83克(27毫摩尔)的咪唑及4.79克(17.5毫摩尔)的TBDPSCl处理。隔夜搅拌该混合物，以DCM稀释，以水清洗，以Na2SO4干燥，再蒸发溶剂。以层析进行纯化产品，产生4.67克的TBDPS醚。
c)将4.67克该TBDPS醚于15毫升DCM中的溶液冷却至0℃，再以含有30毫升99％TFA及70毫升DCM的混合物进行处理。除去冷却装置，再搅拌该混合物1.5小时。蒸发挥发物质，以DCM对残余物进行再蒸发，再溶解于DCM中，以饱和的NaHCO3清洗，以Na2SO4干燥，浓缩，再使其通过硅胶塞(使用DCM中的5％MeOH作为溶剂)，以产生3.50克的产物。
步骤3
a)将3.50克(9.53毫摩尔)步骤2产物、3.02克4-氯苯磺酰氯、及1.92克(19.06毫摩尔)三乙胺于20.0毫升DCM中的混合物搅拌48小时。以饱和的NaHCO3清洗该反应物，以Na2SO4干燥，浓缩再以层析进行纯化(使用己烷中的10％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生4.66克的磺酰胺。
b)将所得的磺酰胺(4.66克，8.61毫摩尔)溶于50.0毫升的THF中，并以17.2毫升(17.2毫摩尔)的1M TBAF/THF溶液处理。搅拌该混合物1.5小时，倒入水中，以乙酸乙酯及DCM进行萃取。以Na2SO4对合并的有机相进行干燥，浓缩，再以层析进行纯化(使用己烷中的10-30％乙酸乙酯梯度作为溶剂)，以产生2.39克的产物。
步骤4
a)在712毫克(2.3毫摩尔)步骤3产物及370毫克(4.6毫摩尔)吡啶于10毫升DCM中的0℃混合物中，加入4-硝基苯基氯碳酸酯于5毫升DCM中的溶液。在室温下隔夜搅拌该混合物，以额外的0.17毫升吡啶及100毫克4-硝基苯基氯碳酸酯处理，并再搅拌额外的5小时。以DCM稀释，以水清洗，以Na2SO4干燥，再以层析进行纯化(使用己烷中的20％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生860毫克的4-硝基苯基碳酸酯。
b)在20毫克上述产物于0.5毫升DMF中的溶液中，加入20毫克的4-(1-哌啶子基)哌啶。使该混合物静置隔夜，以DCM稀释，以1M NaOH清洗，以Na2SO4干燥，再以制备性TLC进行纯化(5％MeOH/DCM)，以产生17毫克的目标产物。1H NMR(CDCl3300MHz)δ7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，4.33-4.20(4H，m)，4.11-4.00(2H，m)，2.74(2H，宽)，2.48-2.34(5H，ser.m.)，1.80-1.22(16H，ser.m.)，1.30(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 498.1(M+H)+.
根据类似实施例1的流程，制备表1中的化合物。
表1
实施例31：
步骤1
a)在实施例1、步骤3产物(425毫克，1.40毫摩尔)、308毫克(2.09毫摩尔)苯邻二甲酰亚胺、及917毫克(3.49毫摩尔)三苯膦的混合物中，加入609毫克(3.49毫摩尔)的DEAD并同时搅拌。隔夜搅拌该混合物，在真空下浓缩，再以柱层析进行纯化(使用己烷中的20％乙酸乙酯)。将所得的物质溶于15.0毫升的甲醇及DCM的1∶1混合物中，并以2毫升的肼处理。搅拌该混合物48小时，使其在1MNaOH溶液及DCM间进行分配，有机相以1M NaOH溶液清洗，以产生475毫克的胺。
步骤2
如实施例1、步骤4所述，使用4-胺甲基吡啶作为胺，将步骤1的产物转化成为目标产物。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ8.56(2H，d，J＝5.5Hz)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.29(2H，d，J＝5.5Hz)，5.14(2H，m)，4.45(2H，d，J＝6.0Hz)，4.13(1H，m)，3.97(1H，m)，3.53(1H，m)，3.33(1H，m)，1.85-1.19(6H，ser.m.)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 437.1(M+H)+.
根据类似实施例31的流程，制备表2中的化合物。
表2
实施例44
根据本领域中已知的方法，使用EDCI及HOBT作为偶合剂，与异烟酸反应，将实施例31、步骤1的产物转化成为标题化合物。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ 8.75(2H，d，J＝5.8Hz)，7.78-7.74(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，4.27-4.13(2H，ser.m)，3.89(1H，m)，3.39(1H，dt，J＝13.0，4.3Hz)，1.81-1.22(7H，ser.m)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，MS(ES)m/e408.1(M+H)+.
根据类似实施例44的流程，制备表3中的化合物。
表3
实施例53
制备A：顺(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇
步骤1
a)在600毫克(2.5毫摩尔)2，6-二溴吡啶于15毫升甲苯中的混合物中，加入5毫升甲醇中的150毫克(1.27毫摩尔)苯基硼酸、86毫克(0.075毫摩尔)Pd(PPh3)4、及15毫升2M Na2CO3的混合物。使该混合物隔夜进行回流，冷却，以乙酸乙酯萃取，干燥，再以层析分离2-溴-6-苯基吡啶与未反应的2，6-二溴吡啶及2，6-二苯基吡啶。
b)在7.2克(31.03毫摩尔)2-溴-6-苯基吡啶于50毫升THF中的-78℃溶液中，滴加入13.5毫升(31毫摩尔)己烷中的2.3M n-BuLi，再加入10毫升的DMF。在冰冷状态下搅拌该混合物30分钟，以饱和的NaHCO3中止反应，以乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，再以层析进行纯化(使用己烷中的3-5％乙酸乙酯梯度)，以产生2.02克的产物。
步骤2
在2克步骤1产物于20毫升MeOH中的溶液中，加入5毫升的AcOH及300毫克的PtO2。在气球压力下对该混合物进行氢化作用。借由取得产出部分的NMR光谱以追踪反应的进展。在隔夜搅拌后，加入另一部分300毫克PtO2，并再继续进行另外24小时的氢化作用。滤除催化剂，蒸发挥发物质，将残余物再溶于DCM中，并以1M NaOH溶液及饱和的NaHCO3清洗，干燥，再进行蒸发。进行柱层析后产生1.30克的顺(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇及200毫克的顺(6-环己基-哌啶-2-基)-甲醇。
制备B：顺(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇的另一合成法：
步骤1
在室温下，于20小时的时间内，以碳酸钾(1.40克)处理DMF(10毫升)中的6-溴吡啶甲酸(1.99克)，再以甲基碘(4毫升)进行处理。以二氯甲烷(60毫升)稀释该反应混合物，再进行过滤。以盐水萃取该滤液(两次)，干燥(MgSO4)，再在真空下进行浓缩，以产生呈浅黄色固体的6-溴吡啶甲酸甲酯(1.75克)。
步骤2
在回流温度下，将甲苯(20毫升)及甲醇(4.5毫升)中的6-溴吡啶甲酸甲酯(0.75克)、苯基硼酸(0.61克)、四(三苯膦)钯(0.19克)、及碳酸钾(0.75克)加热1小时。冷却该反应混合物，以二氯甲烷稀释，再进行过滤。以水清洗该滤液。在真空下，对该有机溶液进行减压浓缩及干燥(K2CO3)，产生琥珀色的残余物(0.81克)。在硅胶板上(8,1000□)，使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，对此残余物进行层析，产生呈无色油状的6-苯基吡啶甲酸甲酯(0.55克)。
步骤3
在氢气大气下，于氧化铂(0.150克)的存在下，将MeOH(30毫升)及冰醋酸(15毫升)中的6-苯基吡啶甲酸甲酯(0.55克)搅拌5小时。以氮气对该反应混合物进行清洗。过滤，再在真空下浓缩该反应混合物，产生黄色的油状物(0.77克)。在硅胶板上(8,1000□)，使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，对此油状物进行层析，产生呈无色油体的6-苯基吡啶酸甲酯(0.23克)。
步骤4
在室温下，于2小时的时间内，以乙醚中的1M氢化铝锂(10毫升)处理THF(15毫升)中的6-苯基吡啶甲酸甲酯(0.23克)。以EtOAc中止该反应混合物的反应，加入MgSO4，再进行过滤。浓缩该滤液以产生残余物。在硅胶板上(2,1000m)，使用1∶1的EtOAc∶己烷作为洗脱液，对该残余物进行层析，产生呈白色固体的(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇(0.06克)。
制备C：
步骤1
a)在0℃下，向1.29克(6.77毫摩尔)取自制备A或制备B的顺(6-苯基-哌啶-2-基)-甲醇于20.0毫升DCM中的溶液中，加入1.90毫升(13.6毫摩尔)的三乙胺及1.84毫升(10.1毫摩尔)的三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。在室温下搅拌该混合物1小时，以饱和NaHCO3清洗，以Na2SO4干燥，再蒸发挥发物质。
b)将该残余物再溶于DCM中，以1.90毫升(13.5毫摩尔)的三乙胺及2.11克(10.0毫摩尔)的4-氯苯磺酰氯处理。搅拌该混合物24小时，以1M HCl、饱和的NaHCO3清洗，再进行浓缩。
c)为确保TMS醚的裂解，将该物质溶于甲醇(5毫升)中，以1毫升的1M HCl处理，搅拌30分钟，再进行浓缩。对该残余物进行层析(使用己烷中的10-20％乙酸乙酯)，以产生1.45克的1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-基]-甲醇。
步骤2
根据实施例1、步骤4，在最后阶段使用N-环己基哌嗪作为该胺，将步骤1的产物转化成为标题化合物。1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.57-7.49(4H，m)，7.36-7.24(3H，m)，5.24(1H，d，J＝4.9Hz)，4.34(1H，q，J＝6.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，6.5Hz)，3.58-3.40(5H，ser.m.)，2.55(4H，m)，2.37-2.24(2H，ser.m.)，1.90-1.58(6H，ser.m.)，1.53-1.36(3H，ser.m.)，1.30-1.13(6H，ser.m.)；MS(ES)m/e 560.1(M+H)+.
根据类似实施例53的流程，制备表4中的化合物。在实施例63-66中，其是使用取自制备A步骤2的顺(6-环己基-哌啶-2-基)-甲醇。
表4
下列表5中列出表4中化合物的NMR数据：
表5
也制备下列化合物：
滞留时间
化合物 结构
观察到的质量
编号 时间(分钟)
67-A 5.38 578.1
[Alpha]D20=+51.40]]>
67-B 5.38 578.1
[Alpha]D20=-56.95]]>
67-C 5.52 596.1
67-D 5.68 628.1
67-E 5.42 578.1
67-F 5.48 578.1
67-G 4.83 540.1
67-H 4.75 558.1
67-I 5.42 596.1
67-J 5.18 590.1
67-K 5.48 596.1
67-L 5.62 596.1
67-M 4.85 558.1
67-N 5.51 614.3
67-O 5.48 614.3
67-P 5.55 590.1
67-Q 5.48 632.1
67-R 5.82 578.1
67-S 5.85 578.1
67-T 5.35 540.1
67-U 5.65 562.1
67-V 5.68 562.1
67-W 5.18 524.1
67-X 5.08 558.3
67-Y 5.18 558.3
67-Z 4.38 520.3
67-AA 5.32 574.1
67-AB 5.55 574.1
67-AC 4.68 536.1
67-AD 5.25 544.1
67-AE 5.55 544.1
67-AF 4.61 506.1
67-AG 5.656 608.1
67-AH 5.38 575.1
67-AI 5.25 577.1
67-AJ 5.38 593.1
67-AK 5.22 589.1
67-AL 5.15 559.1
67-AM 5.35 573.1
67-AN 5.01 582.3
67-AO 4.85 584.3
67-AP 4.85 596.3
67-AQ 5.01 580.3
67-AR 4.78 566.3
67-AS 5.52 600.1
67-AT 5.52 596.1
67-AV 5.52 596.1
67-AW 5.85 578.1
67-AX 5.85 578.1
67-AY 5.82 596.1
67-AZ 5.45 610.1
67-BA 5.92 592.1
67-BB 5.88 592.1
67-BC 5.92 610.1
67-BD 5.72 596.1
67-BE 5.92 592.1
67-BF 5.78 596.1
67-BG 5.42 596.1
67-BH 5.35 639.0
67-BI 5.15 639.2
67-BJ 4.65 583.1
67-BK 5.22 611.1
67-BL 5.00 596.1
67-BM 4.50 558.1
67-BN 5.30 596.1
67-BO 5.00 582.1
67-BP 5.50 644.2
67-BQ 5.00 606.1
67-BR 5.30 631.1
67-BS 4.85 522.1
实施例68
步骤1
a)将1.00克(4.29毫摩尔)2，6-二溴吡啶于20毫升乙醚及20毫升THF的混合物中的溶液冷却至-78℃(因部分沉淀而变为混浊)。在此溶液中，逐滴加入1.86毫升(4.29毫摩尔)的2.3M BuLi，再搅拌该反应物5分钟。
b)在上述混合物中逐滴加入苯甲醛(456毫克，4.3毫摩尔)，再在冷却状态下搅拌该反应物15分钟，以饱和的NaHCO3中止反应，以乙酸乙酯萃取，干燥，并进行浓缩。以层析纯化该残余物(使用己烷中的10-30％乙酸乙酯梯度作为溶剂)，产生0.85克的油状产物。
c)在回流温度下，加热上述产物、5毫升三乙硅烷、5毫升TFA、及5毫升DCM的混合物36小时。在蒸发大部分的挥发物质后，将该残余物再溶于DCM中，以1M NaOH溶液清洗，干燥，浓缩，再以层析进行纯化(使用己烷中的5％乙酸乙酯)。取得0.55克的产物。
步骤2
使用如实施例53、制备A及C所述的条件，将步骤1的产物转化成为目标化合物。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.75(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.19(5H，ser.m.)，4.42-4.22(4H，ser.m.)，4.14(1H，m)，3.98(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝12.0，2.7Hz)，2.90(1H，t，J＝12.0Hz)，2.78(2H，br)，2.51-2.37(5H，ser.m.)，1.84-1.27(17H，ser.m.)；MS(ES)m/e574.1(M+H)+.
根据类似实施例68的流程，制备表6中的化合物。
表6
也制备下列化合物：
保留
观察到 时间
的质量 (分钟)
5.35 574.3 628326
5.38 574.3 628327
5.05 560.3 629247
实施例75
步骤1
在5.0克(21.4毫摩尔)2，6-二溴吡啶于50.0毫升DCM中的溶液中，加入5.6毫升(40毫摩尔)的三乙胺、701毫克(1毫摩尔)的Pd(PPh3)4Cl2，95毫克(0.5毫摩尔)的CuI、以及苯乙炔于20.0毫升DCM中的混合物。隔夜搅拌该深色混合物，以浓氢氧化铵清洗，干燥，浓缩，再进行层析。以MS(m/z＝258.1)辨识含有溴单取代目标产物的级分，产生2.41克。
步骤2
使用如实施例53、制备A及C所述的条件，将步骤1的产物转化成为目标化合物。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.16(5H，ser.m.)，4.30(4H，m)，4.13(1H，m)，3.97(1H，m)，2.73(4H，m)，2.42(5H，m)，2.04(1H，m)，1.78-1.15(17H，ser.m.)；MS(ES)m/e 588.1(M+H)+.
根据类似实施例75的流程，制备表7的化合物。
表7
实施例82
步骤1
在5.0克(21.2毫摩尔)2，6-二溴吡啶于THF中的-78℃溶液中，加入9.2毫升(21毫摩尔)己烷中的2.3Mn-BuLi溶液，再加入2.3毫升(30毫摩尔)的DMF。在冷却状态下搅拌该混合物45分钟，以饱和的NaHCO3中止反应，以乙酸乙酯萃取，再以柱层析纯化该产物(己烷中的3％乙酸乙酯)，以产生1.13克的2-溴-6-甲酰基吡啶。
步骤2
a)在90℃下，加热750毫克(4.05毫摩尔)步骤1产物、1.41克(4.46毫摩尔)乙烯基三丁基锡、231毫克(0.2毫摩尔)Pd(PPh3)4、及5.0毫升DMF的混合物12小时。蒸发挥发物质，再以层析纯化该残余物(己烷中的3-5％乙酸乙酯)，以产生360毫克的2-甲酰基-6-乙烯基吡啶。
b)在催化剂PtO2上，使用AcOH及MeOH的1∶3混合物作为溶剂，于50psi下，对上述产物进行氢化作用，以产生87毫克的还原化产物。
步骤3
使用如实施例53、制备C所述的条件，将步骤2的产物转化成为目标化合物。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.77(2H，d，J＝8Hz)，7.47(2H，d，J＝8Hz)，4.29-4.22(4H，ser.m.)，4.05(1H，m)，3.79(1H，m)，2.77(2H，br)，2.50-2.37(5H，ser.m.)，1.83-1.70(6H，ser.m.)，1.62-1.10(12H，ser.m.)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/e 512.1(M+H)+.
根据类似实施例82的流程，制备表8中的化合物。
表8
实施例88
步骤1
在2，6-吡啶二甲酸甲酯(19.52克；100毫摩尔)于冰冷无水甲醇(300毫升)中的溶液中，分批加入硼氢化钠(3.03克；80毫摩尔)，再在室温下搅拌该混合物30分钟。在该混合物中加入另外1.0克的硼氢化钠，并再搅拌反应额外的30分钟。在进行浓缩后，以水及CH2Cl2稀释该粗制产物，并以CH2Cl2进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，浓缩，再在硅胶上对该残余物进行闪蒸层析(以95∶5的CH2CL2/MeOH洗脱)，以产生11.09克(66％)呈白色固体的醇。
步骤2
在该醇(9.00克；53.8毫摩尔)于无水THF(200毫升)中的0℃溶液中，加入矿物油中的60％NaH(2.60克；64.6毫摩尔)，再加入硫酸二甲酯(6.60毫升；70毫摩尔)，并在35℃下搅拌该反应2小时。在进行浓缩后，以水稀释该粗制产物，并以CH2Cl2进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，浓缩，再在硅胶上对该残余物进行闪蒸层析(以95∶5的CH2Cl2/MeOH洗脱)。将该经纯化的产物溶于CH2Cl2/MeOH中，以过量的Et2O中的1N HCl处理，再进行浓缩，以产生11.5克(98％)盐酸盐形式的吡啶中间化合物。
步骤3
在40 psi下，对该吡啶中间化合物(11.50克；52.8毫摩尔)及氧化铂(IV)(1克)于乙醇中的混合物进行氢化作用16小时，使其通过硅藻土过滤，并进行浓缩，以产生11.60克呈白色固体的粗制哌啶胺。
步骤4
在该哌啶胺(11.60克；52.1毫摩尔)于无水THF(50毫升)中的0℃悬浮液中，缓慢加入THF中的1N氢化铝锂(200毫升；200毫摩尔)，再使该反应缓慢回温至室温，并再搅拌额外的1小时。以过量的AcOEt中止反应，以0.5N NaOH水溶液稀释，再以AcOEt及CH2Cl2进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，再进行浓缩，以产生8.3克呈油体的粗制哌啶醇。
步骤5
在60℃下，搅拌该哌啶醇(8.3克；52.1毫摩尔)、叔丁基二甲硅烷氯(8.6克；57.3毫摩尔)、及三乙胺(8.7毫升；62.5毫摩尔)于无水1，2-二氯乙烷(100毫升)中的溶液16小时。以0.5N NaOH水溶液稀释该反应混合物，并以CH2Cl2进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，浓缩，再在硅胶上对该残余物进行闪蒸层析(以95∶5至70∶30的CH2Cl2/AcOEt洗脱)，以产生5.0克(35％)呈油体的O-经保护哌啶。
步骤6
在60℃下，搅拌该O-经保护哌啶(2.50克；9.14毫摩尔)、4-氯苯磺酰氯(2.90克；13.7毫摩尔)、及三乙胺(1.53毫升；11毫摩尔)于无水1，2-二氯乙烷(25毫升)中的溶液3小时，再在室温下隔夜搅拌。以0.5N NaOH水溶液稀释该反应混合物，并以CH2Cl2进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，浓缩，再在硅胶上对该残余物进行闪蒸层析(以CH2Cl2洗脱)，以产生3.72克(90％)呈油体的O-经保护磺酰胺。
步骤7
在该O-经保护磺酰胺(3.70克8.3毫摩尔)于无水THF(50毫升)中的溶液中，加入THF中的1N TBAF(16.6毫升；16.6毫摩尔)，再在室温下隔夜搅拌该反应。在进行浓缩后，以5％的NaHCO3水溶液稀释该粗制物，再以CH2Cl2进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，浓缩，再在硅胶上对该残余物进行闪蒸层析(以CH2Cl2洗脱)，以产生2.50克(93％)呈油体的磺酰胺醇：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24(m，1H)，4.09(m，1H)，3.40-3.70(m，4H)，3.37(s，3H)，1.40-1.70(m，3H)，1.20-1.40(m，3H)；HRMS(MH+)334.0883.
步骤8
在该磺酰胺醇(2.50克；7.50毫摩尔)及对-硝基苯基氯甲酸酯(1.70克；8.25毫摩尔)于无水THF(30毫升)中的溶液中，缓慢加入三乙胺(1.20毫升；8.25毫摩尔)，再在室温下隔夜搅拌该反应。在进行浓缩后，在硅胶上对该残余物进行闪蒸层析(以90∶10的己烷/AcOEt洗脱)，以产生3.70克(99％)呈泡沫体的磺酰胺对-硝基苯基碳酸酯。
步骤9
在室温下，隔夜搅拌该磺酰胺对-硝基苯基碳酸酯(50毫克；0.10毫摩尔)及4-哌啶子基哌啶(84毫克；0.50毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(1毫升)中的溶液，以0.5N NaOH水溶液及CH2Cl2稀释该反应混合物，并在硅胶上直接对该有机层进行制备性层析(以CH2Cl2洗脱)，再以Et2O中的无水1N HCl进行处理，以产生7毫克的产物：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，4.15-4.35(m，4H)，3.85-4.00(m，2H)，3.40-3.55(m，3H)，3.34(s，3H)，2.65-2.90(m，2H)，2.10-2.60(m，6H)，1.80-1.90(brd，2H)，1.00-1.80(m，12H)；HRMS(MH+)528.2305.
根据类似实施例88的流程，制备表9中的化合物。
表9
表9中化合物的NMR数据示于表10。
表10
实施例105
制备A
步骤1
以1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.76毫升)，处理甲醇(50毫升)中的实施例1、步骤4-a的4-硝基苯基碳酸酯产物(1.26克)，并在室温下搅拌所得的混合物66小时。在真空下浓缩该反应混合物，并使该残余物在乙酸乙酯/10％氢氧化钠溶液间进行分配。以水萃取该乙酸乙酯(EtOAc)溶液，再以盐水进行萃取。在真空下浓缩该经干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，产生一浅黄色油体(1.26克)。在硅胶板上(8,1000m)，使用1∶3的EtOAc∶己烷作为洗脱液(二次洗脱)，对此油体进行层析，产生呈无色油体的标题化合物(1.11克)。
步骤2
在二氯甲烷(20毫升)中的步骤1产物(1.10克)中，加入水中的40％三氟乙酸(TFA)(8毫升)，并搅拌所得的混合物4小时。加入额外的水中的40％TFA(6毫升)。2小时后，加入水中的40％TFA(3毫升)。在室温下搅拌所得的混合物18小时。对该反应混合物进行分层。以水对该二氯甲烷溶液进行分配，再以碳酸氢钠溶液进行分配。在真空下浓缩该经干燥(MgSO4)的二氯甲烷溶液，产生一无色泡沫体。在硅胶板上(8,1000m)，使用1∶3的EtOAc∶己烷作为洗脱液，对此泡沫体进行层析，产生标题化合物(0.80克)。
制备B
步骤1
以3-羟基哌啶(0.060克，自其盐酸盐释放)，处理甲醇(55毫升)中的实施例1、步骤4-a的4-硝基苯基碳酸酯产物(0.100克)，并在室温下搅拌所得的混合物24小时。在真空下浓缩该反应混合物，并使该残余物在乙酸乙酯/10％氢氧化钠溶液间进行分配。以水萃取该乙酸乙酯(EtOAc)溶液，再以盐水进行萃取。在真空下浓缩经干燥(MgSO4)的EtOAc溶液，产生呈无色油体的标题化合物(0.10克)。
步骤2
在室温下，以琼斯试剂(Jones Reagent)(0.40毫升)处理丙酮(5毫升)中的步骤1产物40分钟。以MeOH(2毫升)中止该反应混合物的反应，过滤，再以二氯甲烷稀释。以盐水萃取该有机混合物。在真空下浓缩该经干燥(MgSO4)的溶液，产生一残余物(0.070克)。在硅胶板上(1,1000□)，使用1∶3的EtOAc∶己烷作为洗脱液，对此残余物进行层析，产生标题化合物(0.040克)。
制备C
根据与制备B实质上相同的流程，所不同的是自3-羟基吡咯烷(0.060克)起始，产生标题化合物(0.030克)。
制备D
根据下述的流程，自适当的酮及胺制备表11中的化合物。由表11中的化合物，本领域技术人员明显可知所用的酮及胺。
使用Bohdan Miniblocks(6毫升柱)，使取自制备A、B、或C的酮(0.010克)分散于9∶1的MeOH∶AcOH(1毫升)中，加入胺(1.2当量)，再加入MP-氰基硼氢化物树脂(～2当量，20至30毫克，2.37毫摩尔/克，Argonaut)。在室温下震荡所得的混合物20小时。加入PS-异氰酸酯树脂(50至60毫克，4当量，1.44毫摩尔/1克，Argonaut)。4小时后，加入额外的PS-异氰酸酯树脂(90-100毫克)，再使其隔夜震荡。使用Bohdan逐块进行过滤，再以MeOH(1毫升)清洗该残余物。在该滤液中加入MP-TsOH树脂(～4当量，1.46毫摩尔/毫克，Argonaut)，再加入二氯甲烷(1毫升)。震荡2-4小时。沥干，再以MeOH(1毫升，3次)清洗。加入2M NH3/MeOH(1.5毫升)，并震荡30分钟，再将其沥干至瓶中。加入2M NH3/MeOH(2ml)，并振荡10分钟，并沥干。除去溶剂，产生表11中的产物。
表11
实施例159
步骤1
在根据实施例53、制备C、步骤1所制备的1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-基-甲醇(300毫克；0.82毫摩尔)于DCM(8毫升)中的溶液中，加入Dess-Martin periodinane(850毫克；2.0毫摩尔)，再加入碳酸氢钠(100毫克)及2滴的水。在室温下隔搅拌该混合物，再以Et2O(20毫升)、饱和的NaHCO3、及硫代亚硫酸钠(2.0克)处理20分钟以中止反应。以Et2O萃取该反应物，以Na2SO4干燥，再进行浓缩，以产生232毫克(78％)呈油体的1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-甲醛。
步骤2
在步骤1产物(232毫克；0.64毫摩尔)于THF(6毫升)中的0℃溶液中，加入溴化甲基镁于Et2O中的3N溶液(0.27毫升；0.83毫摩尔)，再使该反应回温至室温1小时。将该混合物倒入饱和的氯化铵中，以DCM萃取，再以Na2SO4干燥。浓缩溶剂后，在硅胶上，以层析纯化该残余物(使用8∶2的己烷/EtOAc洗脱)，产生240毫克(100％)呈非对映异构体的约4.5∶1混合物的1-〔1-(4-氯-苯磺酰基)-6-苯基-哌啶-2-基〕-乙醇。
步骤3
根据实施例1、步骤4，在最后阶段使用N-环己基哌嗪作为该胺，将步骤2的产物转化成为标题化合物。在最后阶段，于硅胶上进行层析(使用8∶2的己烷/EtOAc洗脱)以分离出非对映异构体，依洗脱顺序产生：
(i)非对映异构体A：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60(d，J＝6.0Hz，2H)，7.53(d，J＝6.0Hz，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.20-7.30(m，1H)，5.25(d，J＝4.5Hz，2H)，4.35-4.50(m，1H)，3.90-4.00(m，1H)，3.20-3.50(m，4H)，2.15-2.60(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，1.50-1.65(m，2H)，1.00-1.45(m，9H)，0.99(d，J＝4.5Hz，2H)；HRMS(MH+)574.2500.
(ii)非对映异构体B：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝6.0Hz，2H)，7.45-7.60(m，4H)，7.25-7.40(m，3H)，5.23(m，1H)，4.30-4.45(m，1H)，4.05-4.20(m，1H)，3.30-3.70(m，4H)，2.20-2.70(m，5H)，1.75-2.00(m，5H)，1.05-1.70(m，14H)；HRMS(MH+)574.2512.
下示部分经制备的化合物：
化合物编号 结构 保留时间 观察到
(分钟) 的质量
159-B 5.10 546.1
制备P-1至P-4叙述用于多项流程中的中间化合物的制备。
制备P-1：制备4-〔1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)〕哌啶：
步骤1：
在室温下，搅拌1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(3.98克；20毫摩尔)、4-哌啶酮乙二醇缩酮(3.15克；22毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.66克；22毫摩尔)、硫酸钠(15克)、及醋酸(300微升)于DCE(15毫升)中的溶液2天。以过量的MeOH处理该溶液15分钟以中止反应，再以稀NaOH处理，并以DCM及AcOEt进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，再在硅胶上，以闪蒸层析纯化该粗制物(使用7∶3至1∶1的DCM/AcOEt洗脱)，产生4.72克(72％)的1-叔丁氧羰基-4-〔1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)〕哌啶。
步骤2：
在DCM(10毫升)中的1-叔丁氧羰基-4-〔1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基〕哌啶(200毫克；0.61毫摩尔)中，加入TFA(1.5毫升)。再在室温下搅拌该反应物1小时30分。以1N NaOH处理该反应物直到pH＞12为止，再以DCM及AcOEt进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生100毫克(75％)的4-〔1-(4，4-亚乙二氧基哌啶子基)〕哌啶。
制备P-2：制备4-〔1-(4-甲氧亚氨基哌啶子基)〕哌啶：
步骤1：
在4-哌啶酮甲肟(150毫克；1.17毫摩尔)于DCE(5毫升)中的溶液中，加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(350毫克；1.75毫摩尔)，并在室温下搅拌该反应物1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(500毫克；2.34毫摩尔)，再加入AcOH(20微升)，再在室温下搅拌该反应物2天。以过量的MeOH处理该溶液15分钟以中止反应，再以5％NaHCO3处理，并以DCM及AcOEt进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生500毫克的粗制1-叔丁氧羰基-4-〔1-(4-甲氧亚氨基哌啶子基)〕哌啶。
步骤2：
以TFA(0.2毫升)处理1-叔丁氧羰基-4-〔1-(4-甲氧亚氨基哌啶子基)〕哌啶(50毫克；0.16毫摩尔)于DCM(2毫升)中的溶液，并在室温下搅拌30分钟。浓缩该反应物，以1N NaOH稀释，再以DCM及AcOEt进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生50毫克(100％)的4-〔1-(4-甲氧亚氨基哌啶子基)〕哌啶，其可不经纯化即用于下一步骤。
制备P-3：制备顺-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶：
步骤1：
在1-苄基-3-甲基哌啶酮(5.0克；24.6毫摩尔)于DCE中的溶液中，加入哌啶(2.6毫升；27.06毫摩尔)，再加入Ti(OiPr)4(8.8毫升；29.52毫摩尔)。在室温下搅拌该反应物8小时，缓慢加入NaBH3(CN)，再在室温下搅拌该混合物2天。以过量的MeOH处理该溶液15分钟以中止反应，以稀NaOH处理，并以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该样品(使用9∶1至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生1.7克的顺-1-苄基-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶。
步骤2：
在回流温度下，加热顺-1-苄基-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶(1.7克；6.2毫摩尔)、甲酸铵(6.3克；100毫摩尔)、及碳被氢氧化钯(1克；7.1毫摩尔)于MeOH(20毫升)中的溶液4小时。使该终溶液通过硅藻土过滤，以MeOH冲洗，再进行浓缩。以饱和的NaHCO3稀释该残余物，以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生580毫克(52％)的顺-3-甲基-4-(1-哌啶子基)哌啶。
制备P-4：制备2′-甲基-[1，4′]联哌啶：
化合物2：在1′-叔丁氧羰基-[1，4′]-联哌啶1(5.1克；19.0毫摩尔)、TMEDA(19毫升)于无水Et2O(40毫升)中的-78℃溶液中，于30分钟的时间内，缓慢加入仲丁基锂溶液(19.0毫升，24.7毫摩尔，1.3M于环己烷中)。在-78℃下搅拌该混合物3小时，再以硫酸二甲酯(3.6克；28.5毫摩尔)于Et2O(5毫升)中的溶液处理。除去该冷却浴，再在室温下搅拌该反应混合物16小时。在回温至0℃后，以水中止该反应混合物的反应，以Et2O(5×100毫升)进行萃取，再以K2CO3对合并的有机层进行干燥。在真空下除去溶剂，再以硅胶层析纯化该残余物(使用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以产生2.51克的1′-叔丁氧羰基-2′-甲基-[1，4′]-联哌啶2。
化合物3：在化合物2(1.5克；5.3毫摩尔)于DCM(10毫升)中的搅拌溶液中，加入TFA，并在室温下搅拌该混合物2小时。在除去挥发物质后，以DCM稀释该残余物，以30％NH4OH将其碱化至pH8，再进行分层。以MgSO4对有机相进行干燥，并进行浓缩。以产生730毫克的2′-甲基-[1，4′]-联哌啶。
特定实施例示于下文：
实施例160：
步骤1：
a)在2-羟甲基-6-(甲氧羰基)吡啶(44.5克；0.266摩尔)于DCE(500毫升)中的溶液中，加入三乙胺(44毫升；0.31摩尔)，再加入TBSCl(44克；0.29摩尔)，并在70℃下加热该反应4小时，再进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析直接纯化该残余物(使用己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生68.8克(92％)的O-经保护吡啶酯。
b)在40psi下，对O-经保护吡啶酯(68克；0.241毫摩尔)及氧化铂(IV)(6克；0.026摩尔)于MeOH(500毫升)及AcOH(50毫升)中的溶液进行氢化作用2小时。使该终溶液通过硅藻土过滤，以MeOH冲洗，再进行浓缩。以1N NaOH稀释该残余物，以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生66克(97％)的O-经保护哌啶酯。
步骤2：
在该O-经保护哌啶酯(63克；0.22摩尔)于DCE(500毫升)中的溶液中，加入三乙胺(100毫升；0.66摩尔)，再缓慢加入4-氯苯磺酰氯(93克；0.44摩尔)，并在40℃下隔夜加热该反应。浓缩该终溶液，再硅胶上，以闪蒸层析直接进行纯化(使用己烷至9∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生89克(88％)的O-经保护磺酰胺酯。
步骤3：
a)在该O-经保护磺酰胺酯(20.0克；43.3毫摩尔)于DCM(200毫升)中的-78℃溶液中，缓慢加入THF中的1M DIBAH(45毫升，45毫摩尔)，并在此温度下搅拌该反应1小时。以饱和的酒石酸钠水溶液中止反应，使其回温至室温，再以DCM稀释。加入硅藻土，搅拌该混合物30分钟，再进行过滤。以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生15克(80％)的O-经保护磺酰胺醛。
b)在溴化甲基三苯基鏻(2.6克；7.2毫摩尔)于THF(25毫升)中的-78℃悬浮液中，加入己烷中的2.5Nn-BuLi(2.7毫升，6.9毫摩尔)。使该溶液回温至-20℃30分钟，再以溶于THF(25毫升)中的该O-经保护磺酰胺醛(2.6克；6.0毫摩尔)处理。使该溶液回温至室温1小时，再进行浓缩。将该残余物溶于饱和的NaHCO3中，以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用8∶2的己烷/AcOEt洗脱)，产生2.1克(85％)的O-经保护磺酰胺烯。
步骤4：
a)在0℃的己烷中的1N二乙基锌(48.4毫升，48.4毫摩尔)中，加入DCM(20毫升)，再加入TFA(3.7毫升。48.4毫摩尔)，并在此温度下搅拌该溶液5分钟。再加入二碘甲烷(3.9毫升，48.4毫摩尔)，并在5分钟后，再加入DCM(40毫升)中的该O-经保护磺酰胺烯(5.2克；12.1毫摩尔)。使该溶液回温至室温2小时，以水稀释，再以DCM及AcOEt进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生5.7克(100％)的O-经保护环丙基磺酰胺。
b)根据实施例1、步骤3-b所述的条件，以TBAF处理该O-经保护环丙基磺酰胺(5.4克；12.1毫摩尔)，在于硅胶上进行闪蒸层析(使用9∶1的己烷/AcOEt至4∶6的己烷/AcOEt洗脱)后，产生4.0克(100％)的环丙基磺酰胺醇。
任选步骤4-R：环丙基磺酰胺醇的任选拆分：
在Chiracel OJ柱上，以HPLC解析该环丙基磺酰胺醇(0.75克)(使用95∶5的己烷/异丙醇洗脱)，依洗脱顺序，产生276毫克的对映异构体A及296毫克的对映异构体B，两者皆呈油体。
步骤5：
根据类似实施例1、步骤4所述的条件，在最后阶段使用4-(1-哌啶子基)哌啶作为该胺，将步骤4的产物转化成为标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10-4.40(m，5H)，3.24(m，1H)，2.40-2.90(m，7H)，1.05-1.90(m，17H)，0.70(m，1H)，0.59(m，2H)，0.25(m，1H)；HRMS(MH+)524.2356.
根据类似实施例160的流程，制备下列化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
160-A 4.60 486.1
160-B 5.00 524.1
160-C 5.30 510.1
160-D 5.40 538.1
160-E 5.30 498.1
160-F 5.40 514.1
160-G 5.30 510.1
160-H 5.50 538.1
160-I 5.00 500.1
160-J 5.70 538.1
160-K 5.90 538.1
160-L 4.50 484.1
160-M 4.70 458.3
160-N 4.80 546.3
160-O 4.60 484.3
160-P 4.30 486.3
160-Q 4.80 519.3
160-R 5.00 484.1
160-S 5.30 538.1
160-T 5.10 504.1
160-U 5.60 582.1
160-V 4.90 567.1
160-W 4.70 510.3
160-X 5.10 526.1
160-Y 5.00 526.1
160-Z 4.50 486.1
160-AA 4.60 510.3
实施例161：
步骤1：
a)在实施例160步骤4-b的环丙基磺酰胺醇产物(4.8克，14.5毫摩尔)于AcOEt(25毫升)、乙腈(25毫升)、及水(50毫升)中的溶液中，加入过碘酸钠(9.3克，43.5毫摩尔)，再加入RuCl3·nH2O(100毫克)。在室温下搅拌该反应2小时，使其通过硅藻土过滤，再以AcOEt进行萃取。以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，以产生4.55克(90％)的环丙基磺酰胺酸。
b)在室温下，以亚硫酰氯(2毫升，26.5毫摩尔)缓慢处理该环丙基磺酰胺酸(4.55克，13.2毫摩尔)于MeOH(100毫升)中的溶液，再将该溶液加热至回流2小时。浓缩该反应，以饱和的NaHCO3稀释，以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生3.0克(64％)的环丙基磺酰胺酯。
步骤2：
在该环丙基磺酰胺酯(600毫克；1.7毫摩尔)于THF(10毫升)中的溶液中，加入Ti(OiPr)4(0.1毫升；0.34毫摩尔)，再将该反应冷却至0℃，再在30-40分钟的时间内，以乙醚中的3N EtMgBr(1.7毫升；5.1毫摩尔)缓慢处理。在0℃下，再搅拌该混合物30分钟，接着在此温度下，以饱和的NH4Cl处理，再以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。再在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用己烷至1∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生370克(61％)的环丙基磺酰胺环丙醇。
步骤3：
根据类似实施例1、步骤4所述的条件，在最后阶段使用1-(2-羟乙基)哌嗪作为该胺，将步骤2的产物转化成为标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，4.56(d，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.75(m，6H)，3.01(m，1H)，2.30-2.65(m，6H)，1.40-1.70(m，4H)，0.95-1.25(m，8H)，0.73(m，1H)，0.58(m，2H)，0.23(m，1H)；HRMS(MH+)512.1992.
根据类似于161的流程，制备下列化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
161-A 4.60 550.3
161-B 4.40 482.3
161-C 4.40 496.3
161-D 4.90 550.3
161-E 4.60 510.3
161-F 4.90 522.1
161-G 4.80 510.3
实施例162：
步骤1：
在实施例160步骤3-b的O-经保护磺酰胺烯产物(480毫克；1.12毫摩尔)及氟化钠(1毫克)于甲苯(0.2毫升)中的100℃溶液中，于1小时的时间内，加入FSO2CF2COOTMS(700毫克，2.8毫摩尔)，并在此温度下另外搅拌该反应2小时。浓缩该终混合物，再在硅胶上进行纯化(使用9∶1的己烷/AcOEt洗脱)，产生338毫克的起始物质及65毫克(根据回收量是41％)的O-经保护二氟环丙基磺酰胺。
步骤2：
根据类似实施例1、步骤3-b及步骤4所述的条件，在最后阶段使用4-(1-哌啶子基)哌啶作为该胺，将步骤1的产物转化成为标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，3.90-4.35(m，6H)，3.47(s，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.35-2.60(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，1.20-1.70(m，12H)，1.06(m，1H)；HRMS(MH+)560.2153.
根据类似实施例162的流程，制备下列化合物。
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
162-A 4.10 522.3
162-B4.9O 560.3
实施例163：
步骤1：
a)在实施例160步骤1-a的O-经保护吡啶酯产物(10.0克，36毫摩尔)于THF(140毫升)中的0℃溶液中，缓慢加入乙醚中的3NMeMgBr(30毫升，90毫摩尔)，再使该反应回温至室温，并搅拌1小时。将该终混合物倒入1N NaOH及DCM中，再在其中加入硅藻土，搅拌，并进行过滤。以DCM及AcOEt萃取该水层，以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。再在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用8∶2的己烷/AcOEt洗脱)，产生3.0克(30％)的O-经保护吡啶二甲基甲醇。
b)在该O-经保护吡啶二甲基甲醇(3.0克，10.6毫摩尔)于THF(50毫升)中的-78℃溶液中，加入己烷中的2.5N n-BuLi(4.7毫升，11.7毫摩尔)，再在1分钟后，加入苯基硫羰基氯甲酸酯(2.76克，16.0毫摩尔)。在-78℃下，搅拌该反应物40分钟，再使其回温至室温，并搅拌4小时，以饱和的NaHCO3处理该终混合物，以DCM及AcOEt进行萃取，再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用己烷至DCM洗脱)，产生1.5克的O-经保护吡啶丙烯以及1.8克起始物质O-经保护吡啶二甲基甲醇。
步骤2：
a)在40 psi，对该O-经保护吡啶丙烯(1.5克；5.7毫摩尔)及氧化铂(IV)(258毫克)于MeOH(20毫升)及AcOH(4毫升)中的溶液进行氢化作用6小时。使该终溶液通过硅藻土过滤，以MeOH冲洗，再进行浓缩。以1N NaOH稀释该残余物，以DCM及AcOEt进行萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。使该残余物快速通过硅胶塞(使用8∶2的己烷/AcOEt洗脱)，以产生1.0克(65％)的O-经保护异丙基哌啶。
b)在60℃下，隔夜加热该O-经保护异丙基哌啶(0.82克；3.0毫摩尔)、4-氯苯磺酰氯(1.2克；6.0毫摩尔)、及吡啶(10毫升)于DCE(10毫升)中的溶液。浓缩该终混合物，再在硅胶上，以闪蒸层析直接进行纯化(使用己烷至DCM洗脱)，产生0.42克(32％)的O-经保护异丙基磺酰胺。
步骤3：
根据类似实施例1、步骤3-b及步骤4所述的条件，在最后阶段使用1-环己基哌嗪作为该胺，将步骤2的产物转化成为标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，4.05-4.30(m，3H)，3.40-3.70(m，5H)，2.53(brs，4H)，2.27(m，1H)，1.35-2.00(m，10H)，0.95-1.35(m，10H)，0.91(dm J＝6.6Hz，3H)；HRMS(MH+)526.2501.
根据类似实施例163的流程，制备下列化合物。
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
163-A 5.40 512.1
163-B 5.60 526.1
163-C 5.10 488.1
实施例164：
步骤1：
a)在实施例160步骤1-a的O-经保护吡啶酯产物(45.75克，0.16摩尔)于DCM(500毫升)中的-40℃溶液中，缓慢加入己烷中的1N DIBAH(211毫升，0.21毫摩尔)，并在此温度下搅拌该反应1小时。以过量的丙酮中止反应，再以水(100毫升)中的氟化钠(25克)溶液处理30分钟。使该终混合物通过硅藻土过滤，以DCM及AcOEt萃取。再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用8∶2的己烷/AcOEt洗脱)，产生27.2克(68％)的O-经保护吡啶醛。
b)在该O-经保护吡啶醛(5.0克，19.9毫摩尔)及THF中的1NTBAF(1.5毫升，1.5毫摩尔)于THF(60毫升)中的0℃溶液中，缓慢加入三氟甲基三甲硅烷(3.4毫升，20.9毫摩尔)，再使该反应物隔夜回温至室温。以水及DCM稀释该反应物，以DCM萃取。以Na2SO4干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用8∶2的己烷/AcOEt洗脱)，产生1.5克(24％)的O-经保护吡啶三氟乙基醇。
步骤2：
a)在该O-经保护吡啶三氟乙基醇(1.8克，5.6毫摩尔)于THF(30毫升)中的-78℃的溶液中，加入己烷中的2.5N n-BuLi(2.5毫升，6.2毫摩尔)，再在1分钟后，加入苯基硫羰基氯甲酸酯(1.45克，8.4毫摩尔)。在-78℃下，搅拌该反应40分钟，再使其回温至室温，并另外搅拌1小时。接着，以饱和的NaHCO3稀释该终混合物，以DCM及AcOEt进行萃取，再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩。在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用1∶1的DCM/己烷洗脱)，产生2.3克(92％)的O-经保护吡啶三氟乙基硫羰基碳酸酯。
b)在该O-经保护吡啶三氟乙基硫羰基碳酸酯(2.3克，5.0毫摩尔)于甲苯(60毫升)中溶液中，加入氢化三丁基锡(3.0毫升，10.5毫摩尔)，再加入2，2′-偶氮双异丁腈(265毫克，1.6毫摩尔)，并在回流温度下加热该反应物5小时。浓缩溶剂后，在硅胶上，以闪蒸层析纯化该残余物(使用己烷至1∶1的DCM/己烷洗脱)，产生1.3克(86％)的O-经保护三氟乙基吡啶。
步骤3：
a)在50 psi下，对该O-经保护三氟乙基吡啶(1.3克，4.3毫摩尔)及氧化铂(IV)(100毫克)于MeOH(50毫升)及AcOH(5毫升)中的溶液隔夜进行氢化作用。使该终溶液通过硅藻土过滤，以MeOH冲洗，再进行浓缩。以1N NaOH稀释该残余物，以DCM及AcOEt进行萃取，再以Na2SO4对合并的有机层进行干燥，并进行浓缩，产生1.13克(84％)的O-经保护三氟乙基哌啶。
b)在该O-经保护三氟乙基哌啶(1.13克；3.6毫摩尔)于DCE(15毫升)中的溶液中，加入三乙胺(0.6毫升；4.3毫摩尔)，再加入4-氯苯磺酰氯(1.13克；5.4毫摩尔)，并在回流温度下隔夜加热该反应。浓缩该终混合物，再在硅胶上，以闪蒸层析直接进行纯化(使用己烷至DCM洗脱)，产生0.67克(38％)的O-经保护三氟乙基磺酰胺。
步骤4：
根据类似实施例1、步骤3-b及步骤4所述的条件，在最后阶段使用4-(1-哌啶子基)哌啶作为该胺，将步骤3的产物转化成为标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，4.10-4.45(m，5H)，3.99(m，1H)，2.40-2.95(m，9H)，1.20-2.00(m，16H)；HRMS(MH+)566.2075.
根据类似实施例164的流程，制备下列化合物。
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
164-A 5.00 538.1
164-B 4.60 528.1
164-C 4.90 552.1
实施例165：
步骤1：
如实施例88、步骤1所述方法制备化合物2。
步骤2：
以1.210克(9.18毫摩尔)的TBSCl处理1.396克(8.35毫摩尔)化合物2及1.137克(19.71毫摩尔)咪唑于10毫升DMF中的混合物。在隔夜搅拌后，以DCM稀释该混合物，以水清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的10％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生1.65克的化合物3。
步骤3：
在50psi下，使用200毫克的PtO2作为催化剂，并使用20毫升甲醇及20毫升醋酸的混合物作为溶剂，对化合物3(4.0克)进行氢化作用12小时。以氮气冲洗反应容器，滤除催化剂，再蒸发挥发物质。将残余物再溶解于DCM中，以饱和的NaHCO3清洗，以DCM对水相进行再萃取，以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，再进行浓缩，产生3.77克的化合物4。
步骤4：
搅拌3.77克(13.13毫摩尔)化合物4、7.4毫升(52.6毫摩尔)三乙胺、及5.54克(26.26毫摩尔)4-氯苯磺酰氯于60毫升DCM中的混合物7天。以DCM稀释该混合物，以水清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的5-15％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生4.99克的化合物5。
步骤5：
使150毫克化合物5、5毫升甲醇、5毫升THF、及5.0毫升1M NaOH水溶液的混合物隔夜进行回流。冷却该混合物，加入DCM(100毫升)及1M HCl，以将pH调整至～3。分离有机层，以DCM萃取水相。以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，再进行浓缩，产生90毫克的不稳定化合物6，其在贮存时易脱水产生化合物7。为自化合物7再生化合物6，使用下列流程：
隔夜剧烈搅拌500毫克化合物7、4.0毫升THF、0.7毫升水、及72毫克LiOH的混合物。以乙酸乙酯稀释该反应混合物，并以1M HCl将pH调整至～3。分离有机层，以DCM萃取水相。以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，再进行浓缩，产生310毫克的不稳定化合物6。
步骤6：
隔夜搅拌310毫克(0.931毫摩尔)新鲜制备的化合物6、349毫克(2.33毫摩尔)TBSCl、272毫克(4毫摩尔)咪唑、及5毫升DMF的混合物。以DCM稀释该混合物，以柠檬酸进行分配，再以DCM对水相进行再萃取。以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的30％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生350毫克的化合物8。
步骤7：
在350毫克(0.783毫摩尔)化合物8、95毫克(1.56毫摩尔)乙醇胺于5毫升DMF中的混合物中，加入211毫克(1.56毫摩尔)HOBt、300毫克(1.56毫摩尔)EDCI、及0.218毫升(1.56毫摩尔)的三乙胺。隔夜搅拌该混浊溶液，以DCM稀释，以水清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的40％乙酸乙酯作为溶剂)以产生138毫克的化合物9。
步骤8：
在138毫克(0.2816毫摩尔)化合物9于2毫升DCM中的溶液中，加入238毫克(0.563毫摩尔)Dess-Martin periodinane。搅拌该混合物1小时，以DCM稀释，以饱和的NaHCO3清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的40％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生110毫克的化合物10。
步骤9：
在80毫克(0.1638毫摩尔)化合物10于3毫升乙腈中的混合物中，加入194毫克(0.82毫摩尔)六氯乙烷、0.23毫升(1.64毫摩尔)三乙胺、再加入215毫克(0.82毫摩尔)三苯膦。(该后述试剂逐渐溶解，再在10分钟的搅拌后形成新沉淀物)。隔夜搅拌该反应物，再以制备性TLC层析(使用己烷中的20％乙酸乙酯作为溶剂)分离化合物11(56毫克)。
步骤10：
以0.24毫升(0.24毫摩尔)THF中的1M TBAF溶液，处理56毫克(0.119毫摩尔)化合物11于1.5毫升THF中的混合物。搅拌该反应混合物1小时，将其倒入水中，以DCM萃取，以硫酸钠对有机相进行干燥，并进行浓缩，以产生50毫克的粗制化合物12，其不经进一步纯化即可使用。
步骤11：
使用类似实施例1、步骤4(a)及4(b)的流程，所不同的是修饰步骤4(a)，以THF及乙腈的2∶1混合物取代DCM作为溶剂，自化合物12制备化合物13。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝5.0Hz)，4.25(1H，m)，4.14(1H，br)，3.73(1H，t，J＝9.0Hz)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，2.70(2H，m)，2.52-2.33(6H，ser.m.)，2.0-1.2(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 552.1(M+H)+.
实施例166：
步骤1：
以空气加热枪，加热480毫克(1.04毫摩尔)化合物5、10毫升MeOH、及1毫升DCM的混合物，直到溶解完成。冷却至室温，加入48毫克的CSA。搅拌1.5小时，以DCM稀释，以饱和的NaHCO3清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的30％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生320毫克的化合物14。
步骤2：
使用类似实施例1、步骤4(a)及4(b)的流程，所不同的是修饰步骤4(a)，以THF及乙腈的2∶1混合物取代DCM作为溶剂，自化合物14制备化合物15。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，5.32(1H，d，J＝5.0Hz)，4.25(1H，m)，4.14(1H，br)，3.73(1H，t，J＝9.0Hz)，3.58(1H，t，J＝9.0Hz)，2.70(2H，m)，2.52-2.33(6H，ser.m.)，2.0-1.2(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 542.3(M+).
实施例167：
步骤1：
使用类似制备化合物10所用的流程，以Dess-Martin Periodinane氧化化合物2。
步骤2：
在3.1克(18.8毫摩尔)化合物16于95毫升MeOH中的溶液中，加入7.9克(37.5毫摩尔)乙二醛三聚体二水合物，再缓慢加入24.1毫升的7N氨/甲醇溶液。后处理包括蒸发挥发物质，再使残余物在水及DCM间进行分配。以DCM萃取该水相，对合并的有机相进行干燥，产生81.6克的化合物17。
步骤3：
在250毫克(1.19毫摩尔)化合物17于7毫升DMF中的溶液中，加入412.8毫克(2.99毫摩尔)K2CO3，再加入0.422毫升(2.4毫摩尔)SEMCl。隔夜搅拌该混合物，使其在水及DCM间进行分配，以DCM再萃取该水相，以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，浓缩，再以层析进行纯化，产生230毫克的化合物18。
步骤4：
在55psi下，对230毫克(0.69毫摩尔)化合物18、40毫克PtO2、10毫升MeOH、及5毫升AcOH的混合物进行氢化作用15小时。滤除催化剂，蒸发挥发物质，将残余物溶于DCM中，再以饱和的NaHCO3清洗，以DCM再萃取该水相，以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，并进行浓缩，以产生化合物19。
步骤5：
使用类似实施例165、步骤4中制备化合物5所用的流程，自化合物19制备化合物20。
步骤6：
使用实施例53、制备B、步骤4中所述的流程，以LAH进行还原，自化合物20制备化合物21。
步骤7：
使用类似实施例1、步骤4(a)及4(b)的流程，所不同的是修饰步骤4(a)，以THF及乙腈的2∶1混合物取代DCM作为溶剂，自化合物21制备化合物22。
步骤8：
使化合物22于3M HCl/EtOH中的溶液进行回流3小时，浓缩，使其在DCM及15％NaOH水溶液间进行分配，以DCM再萃取该水相，以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，并进行浓缩，再以层析进行纯化(使用DCM中的8％MeOH)，以产生化合物23。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ10(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，s)，4.48(1H，d，J＝4.8Hz)，4.49(1H，m)，4.20(2H，d，J＝12.0Hz)，3.85(1H，s)，3.38(1H，t，J＝10.4Hz)，2.92-2.48(7H，ser.m.)，2.06-1.17(16H，ser.m.)；MS(ES)m/e 550.1(M+H)+.
以此方法制备的其他化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
167-A 3.91 564.3
167-B 4.68 564.1
167-C N/A N/A
实施例168：
步骤1：
在100毫克(0.329毫摩尔)化合物24(如实施例1所述进行制备)于1毫升THF中的混合物中，加入172毫克(0.658毫摩尔)三苯膦及114毫克(0.658毫摩尔)DEAD。隔夜搅拌该混合物，浓缩，再进行层析，以产生60毫克的化合物25。
步骤2：
在60毫克化合物25于2毫升THF中的溶液中，加入40毫克LiOH于0.3毫升水中的溶液。剧烈搅拌该混合物4小时，以数毫升的20％柠檬酸稀释，再以DCM进行萃取。以Na2SO4对该有机相进行干燥，并进行浓缩，再使该残余物通过硅胶塞(使用DCM中的10％MeOH作为溶剂)，以产生40毫克的化合物26。
步骤3：
以20毫克的N-(3-氨基丙基)咪唑及25毫克的PyBrop，处理20毫克化合物26于1毫升DCM及0.5毫升DMF混合物中的溶液。隔夜搅拌该混合物，以水清洗，干燥，浓缩，再以层析进行纯化(使用DCM中的10％MeOH)，以产生12毫克的化合物27。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-6.98(2H，ser.m.)，6.52(1H，s)，4.43-4.34(3H，ser.m.)，4.14(1H，m)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.44(2H，m)，2.12(3H，m)，1.90-1.20(6H，ser.m.)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 522.1(M+H)+.
以此方法制备的其他化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
168-A 5.31 429.1
实施例169：
步骤1：
在100毫克(0.329毫摩尔)化合物24于1毫升DMF中的溶液中，加入26毫克(0.658毫摩尔)矿物油中的60％NaH分散液。对该混合物进行超声波处理15分钟。加入137毫克(0.9毫摩尔)的叔丁基溴乙酸酯，再隔夜搅拌该混合物。以水中止反应，以DCM萃取，浓缩，再使其通过硅胶塞(使用己烷中的10％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生130毫克的化合物28。
步骤2：
将120毫克的化合物28溶于2毫升的DCM中。加入2毫升的TFA。搅拌该混合物30分钟，蒸发挥发物质。取得120毫克的粗制酸29。
步骤3：
使用实施例168所述的流程(化合物27的合成)，制备酰胺30。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝10.5Hz)，4.40(1H，m)，4.12-3.93(4H，ser.m.)，3.83(1H，m)，3.71(1H，m)，3.52(1H，m)，3.36(2H，m)，2.65(1H，br)，2.07(2H，m)，1.66-1.26(6H，ser.m.)，1.33(3H，d，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/e 469.1(M+H)+.
以此方法制备的其他化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
169-A 4.81 512.1
169-B 4.57 512.1
169-C 4.56 472.1
169-D 4.81 472.1
实施例170：
步骤1：
将120毫克的化合物34(使用实施例53所述的流程制备)溶于20毫升的DCM中，再以10毫升TFA及1毫升水的预混合物处理。搅拌该反应混合物1小时，蒸发挥发物质，将残余物再溶于DCM中，并以1M氢氧化钠清洗。以硫酸钠对有机相进行干燥，并进行浓缩，产生90毫克的化合物35。
步骤2：
在44毫克(0.0864毫摩尔)化合物35于2毫升DCM中的溶液中，加入100毫克环丙基甲醛、55毫克(0.259毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化(borohydrate)钠、及1滴的醋酸。隔夜搅拌该混合物，以DCM稀释，以1M氢氧化钠清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该残余物(使用DCM中的5％MeOH作为溶剂)。
1H NMR(CDCl3 400MHz)δ7.85(2H，m)，7.53(2H，m)，7.38-7.27(3H，m)，7.00-6.94(1H，m)，5.19(1H，m)，4.42-4.24(2H，ser.m.)，3.91(1H，m)，3.76(1H，m)，3.50-3.38(1H，m)，3.21(1H，m)，2.89(2H，m)，2.33-1.95(4H，ser.m.)，1.64-1.20(9H，ser.m.，J＝7.1Hz)，0.85(1H，ser.m.)，0.52(2H，s)，0.11(2H，s)；MS(ES)m/e 564.1(M+H)+.
下示其他经制备的化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
170-A 5.56 574.1
170-B 5.41 575.1
170-C 5.21 546.1
170-D 5.36 564.1
170-E 5.21 592.3
170-F 5.18 578.1
170-G 5.55 610.1
170-H 5.72 614.1
170-I 5.55 582.1
170-J 5.58 564.1
170-K 5.12 510.1
170-L 5.58 578.1
170-M 5.72 566.1
170-N 6.05 610.1
170-O 6.05 594.1
170-P 5.22 510.1
170-Q 4.87 564.3
170-R 5.48 590.3
170-S 4.41 494.3
170-T 4.78 548.3
170-U 5.98 606.1
170-V 4.75 490.1
170-W 5.38 544.1
170-X 5.92 576.1
170-Y 4.61 476.1
170-Z 4.51 506.1
170-AA 5.28 560.1
170-AB 5.12 531.1
170-AC 5.55 568.3
170-AD 5.01 558.3
实施例171：
步骤1：
在1.35克(2.92毫摩尔)化合物5于20.0毫升DCM中的-78℃溶液中，加入3.2毫升(3.2毫摩尔)甲苯中的1M DIBAL溶液。搅拌该混合物5分钟，以20％的酒石酸钾钠水溶液中止反应，使其回温至室温，以DCM萃取，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用DCM作为溶剂)，产生1.06克的醛37。
步骤2：
以空气加热枪，短暂加热3.21克醛37、3.21克羟胺盐酸化物、8毫升三乙胺、及50毫升乙醇的混合物至沸，直到所有组成份皆溶解为止。在室温下隔夜搅拌该反应混合物，蒸发挥发物质，使残余物在DCM及水间进行分配，以DCM对该水相进行再萃取。以硫酸钠对合并的有机相进行干燥，并进行浓缩，以层析纯化产物(使用己烷中的5至20％乙酸乙酯作为溶剂梯度洗脱)，以产生1.546克肟38。
步骤3：
在1.21克(2.71毫摩尔)肟38于12毫升DCM中的溶液中，加入2.18毫升(27毫摩尔)吡啶，再加入1.14克(5.42毫摩尔)三氟乙酸。搅拌该反应混合物1小时，以水清洗，以硫酸钠干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的10％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生1.09克的腈39。
步骤4：
在80℃下，加热100毫克腈39、100毫克羟胺盐酸化物、0.1毫升Hunig碱、及1.0毫升乙醇的混合物10分钟，除去加热装置，再搅拌24小时。使该反应混合物在水及DCM间进行分配，以硫酸钠对有机相进行干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的30％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生90毫克偕胺肟40。
步骤5：
在100℃下，加热90毫克偕胺肟40、3.0毫升三乙基原甲酸酯、5毫克甲苯磺酸水合物、及0.5毫升DCM的混合物40分钟。使该反应混合物在DCM及饱和的碳酸氢钠溶液间进行分配，以硫酸钠对有机相进行干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的20％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生70毫克噁二唑41。
步骤6：
根据实施例166、步骤1及2，将噁二唑41转化成为化合物42。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ8.67(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.05Hz)，7.50(2H，d，J＝8.05Hz)，5.42(1H，d，J＝5.8Hz)，4.26(1H，m)，4.12(2H，m)，3.83(2H，m)，2.69(2H，m)，2.48(4H，m)，2.37(2H，m)，1.84-1.36(15H，ser.m.)，MS(ES)m/e 552.1(M+H)+
实施例172：
步骤1：
搅拌1.0克化合物7于10毫升的7M氨(于甲醇中)溶液中的混合物3小时，再蒸发挥发物质。将500毫克的所得产物溶于5毫升的DMF中，再以152毫克(2.24毫摩尔)咪唑及218毫克(1.456毫摩尔)TBSCl处理。隔夜搅拌该反应混合物，以DCM稀释，以饱和的NaHCO3清洗，干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的20％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生500毫克的酰胺43。
步骤2：
在3毫升的DCM中，使250毫克(0.56毫摩尔)酰胺43及226毫克(0.56毫摩尔)Lawesson试剂的混合物进行回流8小时。蒸发溶剂，再以制备性TLC纯化该产物(使用己烷中的30％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生70毫克的硫代酰胺44。
步骤3：
在80℃下，于1毫升的DMF中，加热70毫克(0.151毫摩尔)硫代酰胺44、0.5毫升溴乙醛缩二甲醇的混合物5小时。使该反应混合物在DCM及饱和的碳酸氢钠溶液间进行分配干燥，并进行浓缩。以层析纯化该产物(使用己烷中的30％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生25毫克的噻唑45。
步骤4：
根据实施例1、步骤A及B，将醇45转化成为化合物46。LCMS m/z＝567.1，停滞4.88分钟。
1H NMR(CDCl3 300MHz)δ 7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，d，J＝3.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝3.3Hz)，5.35(1H，d，J＝5.5Hz)，4.36(1H，m)，4.20(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝6.6，11.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝8.7，11.0Hz)，2.82-2.33(8H，ser.m.)，1.88-1.20(15H，ser.m.)，MS(ES)m/e 567.1(M+H)+.
实施例173：
步骤1：
于5℃下，在6-溴吡啶甲酸(14.25克，70.3毫摩尔)于无水乙醇(250毫升)中的搅拌溶液中，缓慢加入亚硫酰氯(60毫升)。添加完成后，除去冰浴，并在25℃下搅拌该混合物3小时。在真空下蒸发溶剂，以饱和的碳酸钠碱化该水性残余物，再以DCM进行萃取。以Na2SO4对该有机相进行干燥，并进行浓缩，以产生呈白色固体的6-溴吡啶甲酸乙酯(15.75克)。
步骤2：
在回流温度下，于甲苯(160毫升)及甲醇(80毫升)中，将6-溴吡啶甲酸乙酯(15.75克，68.5毫摩尔)、3，5-二氟苯基硼酸(12.98克，82.2毫摩尔)、四(三苯膦)钯(7.9克，6.85毫摩尔)、及碳酸钠(18克)加热16小时。冷却至室温，以DCM稀释，再进行过滤。以水清洗该滤液，浓缩该经干燥(Na2SO4)的有机溶液，再以层析纯化该残余物(使用己烷中的5％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生10.6克的产物，为白色固体。
步骤3：
在氢气大气下，于氧化铂(1.81克)的存在下，搅拌化合物3(10.5克，39.9毫摩尔)于甲醇(400毫升)及冰醋酸(40毫升)中的溶液72小时。以氮气对该反应混合物进行气洗。过滤，再在真空下浓缩该反应混合物。将该残余物溶于水中，以饱和的碳酸钠碱化该水性残余物，再以DCM进行萃取。以Na2SO4对该有机相进行干燥，并在真空下进行浓缩，产生浅黄色的泡沫体(10.7克)。
步骤4：
以4-氯苯磺酰氯(16.8克，79.5毫摩尔)，处理化合物4(10.7克，39.7毫摩尔)于吡啶(100毫升)中的溶液。在60℃下加热该混合物4小时。冷却至室温，在真空下浓缩，再在硅胶上，对该残余物进行闪蒸层析(使用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，以产生14克呈白色粉末的产物。
步骤5：
于5℃下，在化合物5(2.0克，4.5毫摩尔)及异丙氧基钛(0.41毫升，1.35毫摩尔)于四氢呋喃(15毫升)中的搅拌溶液中，在1小时的时间内，缓慢加入溴化乙基镁(4.5毫升，13.5毫摩尔，3M于Et2O中)，并再继续搅拌10分钟。接着，将该混合物倒入冷(5℃)10％HCl水溶液(45毫升)中，再以DCM(3×25毫升)萃取产物。以水(25毫升)清洗该合并的DCM萃取液，干燥(Na2SO4)，再除去溶剂，以闪蒸层析(使用己烷中的13％乙酸乙酯洗脱)取得呈浅黄色油体的产物(1.5克)。
步骤6：
使用类似实施例1、步骤4(a)及4(b)的流程，惟修饰步骤4(a)，以THF及乙腈的2∶1混合物取代DCM作为溶剂，并在78℃下加热该混合物16小时，自化合物6制备该化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝7.9Hz)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，6.75-6.62(1H，m)，5.50-4.60(2H，m)，4.35-3.62(2H，m)，2.90-2.20(7H，m)，2.10-0.86(16H，m)，0.85-0.63(2H，m)，0.50-0.10(2H，m)；MS(ES)m/e 623.1(M+H)+.
经由类似方法制备的化合物：
化合物 结构 保留时间 观察到
编号 (分钟) 的质量
173-A 5.45 604.1
173-B 5.55 604.1
173-C 4.95 566.1
173-D 5.62 636.2
173-E 4.65 647.4
173-F 5.08 667.4
173-G 4.24 591.3
173-I 5.75 622.1
173-J 5.12 665.2
173-K 5.45 622.1
173-L 5.42 685.2
173-M 5.55 622.1
173-N 5.02 584.1
173-O 5.75 622.1
173-P 5.55 622.1
173-Q 5.12 665.2
173-R 5.45 622.1
173-S 5.42 685.2
173-T5.02 584.1
实施例174：
步骤1：
5-溴吡啶甲酸甲酯1是如J.J.Song和N.K.Yee，J.Org.Chem.2001，66，605-608所述取得。以3，5-二氟苯基硼酸(2.19克，13.9毫摩尔)、四(三苯膦)钯(1.34克，1.16毫摩尔)、及碳酸钠(2.5克)处理此酯(2.5克，11.6毫摩尔)于甲苯(160毫升)及乙醇(80毫升)混合物中的溶液。在回流温度下加热该混合物16小时。在减压条件下除去溶剂。将该残余物再溶于DCM中，以水清洗，以Na2SO4干燥，浓缩，再以层析进行纯化(使用己烷中的30％乙酸乙酯作为溶剂)，以产生2.17克的产物。
步骤2：
在氢气气氛下，于氧化铂(0.42克)的存在下，搅拌化合物2(2.3克，9.2毫摩尔)于甲醇(90毫升)及冰醋酸(10毫升)中的溶液8小时。以氮气对该反应混合物进行气洗。过滤，再在真空下浓缩该反应混合物。将该残余物溶于水中，以饱和的碳酸钠碱化，再以DCM进行萃取。以Na2SO4对该有机相进行干燥，并在真空下进行浓缩，产生浅黄色的泡沫体(2.3克)。
步骤3：
以4-氯苯磺酰氯(3.8克，18.5毫摩尔)，处理化合物3(2.3克，9.2毫摩尔)于吡啶(20毫升)中的溶液。在60℃下加热该混合物16小时。冷却至室温，在真空下浓缩，再在硅胶上，对该残余物进行闪蒸层析(使用己烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，以产生2.1克呈白色粉末的产物。
步骤4：
在化合物4(2.1克，4.9毫摩尔)于THF(15毫升)中的冰冷的溶液中，缓慢加入氢化铝锂的溶液(9.8毫升，1M于THF中)。除去该冷却浴，并在室温下搅拌该反应2小时。顺序加入水(0.4毫升)、15％NaOH(0.4毫升)、及水(1.2毫升)以中止该混合物的反应。搅拌该混合物1小时，过滤，以Na2SO4对该滤液进行干燥，并进行浓缩，产生1.8克呈黄色固体的产物。
步骤5：
根据实施例1的步骤4，在最后阶段使用N-Boc哌嗪作为该胺，制备化合物。
步骤6：
以TFA处理化合物6(100.0毫克，0.163毫摩尔)于DCM(3毫升)中的溶液，再在室温下搅拌该混合物2小时。以饱和的碳酸钠碱化该混合物，以DCM萃取，以Na2SO4干燥，并进行浓缩，产生72.3毫克呈白色粉末的产物。
步骤7：
在化合物7(50.0毫克，0.097毫摩尔)于二氯乙烷(2.0毫升)中的溶液中，加入环丙烷甲醛(20.0毫克，0.28毫摩尔)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(60.0毫克，0.28毫摩尔)、及1滴醋酸。在室温下搅拌16小时后，以水稀释该混合物，并以饱和的碳酸钠进行碱化。以DCM萃取该粗制产物，以水清洗，以Na2SO4干燥，并进行浓缩。以制备性TLC纯化该粗制物(使用95∶5∶0.5的DCM∶MeOH∶NH4OH洗脱)，产生30.0毫克呈白色粉末的产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(2H，d，J＝7.8Hz)，7.49(2H，d，J＝7.8Hz)，6.75-6.62(3H，m)，4.50-4.36(2H，m)，4.18-4.02(1H，m)，3.89-3.71(1H，m)，3.52(4H，s.br.)，3.08(1H，t，J＝9.0Hz))，2.65-2.34(4H，m)，2.34(2H，d，J＝6.6Hz)，1.84-1.56(4H，m)，0.95-0.74(1H，m)，0.53(2H，d，J＝7.8Hz)，0.11(2H，d，J＝4.5Hz)；MS(ES)m/e 569.1(M+H)+.
分析：
如Zhang et al.(Biochemistry，40(16)，5049-5055。2001)所述测定γ分泌酶活性。活性是以抑制百分比或是可产生50％酶活性抑制的化合物浓度表示。
试剂，抗体W02、G2-10、及G2-11是取自Dr.Konrad Beyreuther(University of Heidelberg，Heidelberg，Germany)。W02可辨识Aβ肽的残基5-8，而G2-10及G2-11则分别可辨识Aβ40及Aβ42的特定C-端结构。生物素-4G8是购自Senetec(St.Louis，MO)。除非另外指明，用于此实验的所有组织培养试剂皆是取自LifeTechnologies，Inc。抑胃酶肽A是购自Roche MolecularBiochemicals；DFK 167是取自Enzyme Systems Products(Liverrmore，CA)。
cDNA建构物、组织培养、及细胞系建构。建构物SPC99-Lon(其含有具London突变的APP的最初18个残基及C-端99氨基酸)已为述及(Zhang，L，Song，L.and Parker，E.(1999)J.Biol.Chem.274，8966-8972)。在插入膜中时，该17氨基酸的信号肽会经处理，在Aβ的N-端残留一个额外的亮氨酸。将SPC99-Lon克隆进入pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中，并转染进入经pcDNA6/TR(其是以T-REx系统(Invitrogen)提供)稳定转染的293细胞中。在添加10％胎牛血清100单元/毫升青霉素、100克/毫升链霉素、250克/毫升zeocin、及5克/毫升杀稻瘟素的Dulbecco改良式Eagle培养基(DMEM)(Invitrogen)中选择该等经转染的细胞。以0.1克/毫升的四环素诱发C99表现16-20小时，再以夹层免疫分析(参见下文)分析该条件培养基，以筛选该菌落的Aβ生产。在此等实验中使用其中一种该等克隆，其称为pTRE.15。
膜制备。以0.1克/毫升的四环素诱发细胞中的C99表现20小时。在收获前，以1M佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)及1M布雷菲尔德菌素A(brefeldin A)(BFA)在37℃下进行预处理5-6小时。以冷磷酸缓冲盐水(PBS)清洗该等细胞3次，再将其收获于含20mM Hepes(pH7.5)、250mM蔗糖、50mMKCl、2mM EDTA、2mM EGTA、及完整蛋白酶抑制剂锭(Complete protease inhibitortablets，Roche Molecular Biochemicals)的缓冲溶液A中。在液态氮中急速冷冻该等细胞沉淀物，并在使用前贮存于-70℃下。
为制备膜，使该等细胞再悬浮于缓冲溶液A中，并在600 psi下，于nitrogen bomb中裂解。以1500g离心该细胞裂解物10分钟，以除去细胞核及大细胞碎片。以100000g离心该上清液1小时。使该膜沉淀物再悬浮于添加0.5M NaCl的缓冲溶液A中，再以200000g离心1小时以收集膜。再次在缓冲溶液A中清洗该经盐洗的膜沉淀物，再以100000g离心1小时。使用特氟隆-玻璃匀浆器，使终产物膜沉淀物再悬浮于少量的缓冲溶液A中。测定蛋白浓度，再在液态氮中急速冷冻小份的该膜，并贮存于-70℃下。
γ-分泌酶反应及Aβ分析。为测量γ-分泌酶活性，在37℃下，将该膜置于50升含有20mM Hepes(pH7.0)及2mM EDTA的缓冲溶液中1小时。在温置结束后，使用根据电化学发光(ECL)的免疫分析，测量Aβ40及Aβ42。Aβ40是以TAG-G2-10及生物素-W02抗体对辨识，而Aβ42则是以TAG-G2-11及生物素-4G8辨识。ECL信号是使用ECL-M8仪(IGEN International，Inc.)，根据制造商的指示而进行测量。所示的数据是各实验中的二重或三重测量值的平均值。所述的γ-分泌酶活性特征是使用超过5种的独立膜制备物而予以确认。
使用上述分析，实施例1-29、31-33、35-48、50-61、63-67、67A-67BR、68、69、71-74、74A、74B、74C、75、76、78-83、85-99、101-159、159A、159B、159C、160、160A-160AA、161、161A-161G、162、162A、162B、162C、164、164A、164B、164C、165-167、167A、167B、167C、168、168A、169、169A-169D、170、170A-170AD、171-173、173A-173T、及174的化合物显示介于约0.0002至约15μM的IC50值。实施例67B、67E、67N、67P、67U、67AG、67AT、67AW、67AY、67BA、67BD、67BE、67BG、67BH、67BL、160B、160K、161、161A、161E、161F、173、173A、173B、173C、173E、173G、173I、173J、173K、173L和173N的化合物显示介于约0.0002至约.015μM的IC50值。
下示部分本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性：
实施例 IC50(μM)
7-B .0027
7-AT .0038
7-BG .0023
61-A .0028
73 .0002
73-A .0007
73-C .0018
73-E .0027
73-J .0008
73-N .0024
医药组合物可含有一或多种式I化合物。就自本发明所述的化合物制备医药组合物而言，该惰性的医药可接受性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散性颗粒、胶囊、扁囊剂、及栓剂。该等粉末和片剂即可包含自约5至约95％的活性化合物。适当的固体载体是本领域已知者，如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、或乳糖。可使用片剂、粉末、扁囊剂、及胶囊作为适用于口服投药的固体剂型。医药可接受性载体的实施例及制备各种不同组合物的方法可见于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Maek Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液、或乳液。可以提及的实例是，用于进行胃肠外注射的水或是水-丙二醇溶液，或者，用于口服溶液、悬浮液和乳液而添加甜味剂及遮光剂。液体形式的制剂亦也包括用于进行鼻内投药的溶液。
适用于吸入投药的气溶胶制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可合并医药可接受的载体，诸如，惰性压缩气体，如，氮气。
亦包括欲在使用前不久时始转化成为液态形式制剂以进行口服或胃肠外投药的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明的化合物亦可经皮传递。经皮组合物可是乳霜、洗剂、气溶胶、及/或乳液形式，且其可如本领域中就此目的而言所习知者，包含于基质中或贮液类型的穿皮贴布中。
较佳者，该医药制剂是以单元剂型形式存在。在此种形式中，该制剂是被细分为含有适量活性化合物(如，可达成所欲目的的有效量)的适当大小单位剂量。
根据特定的应用形式，制剂单位剂量中的活化合物量可在自约0.01毫克至约1000毫克的范围内各有不同或进行调整，较佳者是自约0.01毫克至约750毫克，更佳者是自约0.01毫克至约500毫克，且最佳者是自约0.01毫克至约250毫克。
所用的实际剂量可根据患者的须求及欲治疗病况的严重性而有不同。用于特定情况下的适当剂量疗程的判定是属于本领域技术人员的技术范围。为求方便，可如所需细分该每日总剂量，并在一天中以数份的形式投药。
本发明化合物及/或其医药可接受盐的投药量及投药频率可根据主治医师在考虑诸等因子(诸如，患者的年龄、病况、及体形大小，以及欲治疗症状的严重性)后的判断而进行调控。口服投药的典型建议每日剂量疗程可自约0.04毫克/日至约4000毫克/日不等，以1至4剂的形式分别投剂。
尽管本发明已结合上述的特定具体实施方案进行叙述，其诸多替换形式、修饰、及变体皆是本领域普通技术人员明显可知者。所有此等替换形式、修饰、及变体皆涵括于本发明的精神及范围内。