一种含双吡唑杂环化合物、制备方法及其应用 (一)技术领域
本发明涉及一种含双吡唑杂环化合物、制备方法及其应用。
(二)背景技术
吡唑类化合物在杂环农药中扮演着重要的角色。由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构的多样性，因而具有非常广阔的研究和开发前景。含吡唑双杂环化合物的合成及生物活性研究已经成为杂环农药的一个重要方向。在本发明作出之前，国外在90年代后有相关双杂环结构的农药专利出现，如WO 94 29 300和JP 0 611 6264等，专利报道具有生物活性的双杂环通过亚甲基、砜基等基团将吡唑与含氮杂环相连接。国内李正名等将吡唑与杂环直接连接，得到一系列具有生物活性的双杂环化合物；刘钊杰等合成了一类具有生物活性的酰胺系列双杂环化合物。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种具有生物活性的含双吡唑杂环化合物、制备方法及其应用。
所述的双杂环化合物如式(I)所示：
其中X代表H或吸电子基团，优选为下列之一：H、-NO2、Cl、Br。
一种上述双杂环化合物的制备方法，包括如下步骤：如式(II)所示的1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酰氯和1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯在捕酸剂作用下，在0～20℃于有机溶剂中进行缩合反应，后处理得产物；
其中X定义同上。
基于产率和成本的考虑，所述的反应时间以1～50小时为佳。
所述的1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酰氯∶1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯∶捕酸剂的投料摩尔比优选为1∶1.0～1.5∶1.0～2.0，所述的有机溶剂用量优选为1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯质量的20～60倍。
所述的捕酸剂优选为下列之一：三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、无水碳酸钾。
所述的有机溶液优选为下列之一：四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、氯苯、三氯甲烷。
所述的双杂环化合物的制备方法推荐按如下参数进行：
所述的1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酰氯∶5-吡唑酮∶捕酸剂的投料摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.2～1.4，所述地有机溶剂用量为5-吡唑酮质量的30～50倍；缩合反应温度为0～20℃，反应时间为10～20小时。
所述的1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酰氯可采用下述方法制得：
将1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酸和过量氯化亚砜搅拌回流反应，反应结束后减压浓缩，即得浅黄色1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酰氯透明液体。应用上述方法制备1-甲基-3-乙基-4-取代-5-吡唑甲酰氯，收率一般达90％以上。
所述含双吡唑杂环化合物作为杀虫灭菌剂的应用。
采用含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)和黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)的杀菌活性测定，采用离体叶片含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)的杀菌活性测定，采用盆栽含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)的杀菌活性测定，采用盆栽小麦苗保存孢子法对合成的化合物进行了小麦白粉病菌(Blumeria graminis)的杀菌活性测定。结果表明，所述双杂环化合物对辣椒疫霉病菌、水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌基本没有防效作用；而X＝Cl和Br的式(I)化合物对小麦赤霉病菌有一定的活性；所述双杂环化合物对水稻稻瘟病菌、黄瓜灰霉病菌、小麦白粉病菌有不同的防效作用。
采用Potter喷雾法对合成的化合物进行了粘虫(Mythimna separata)的杀虫活性测定，采用浸渍植株法对合成的化合物进行了稻黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)的杀虫活性测定，采用叶虫同浸法对合成的化合物进行了蚕豆蚜(Aphis fabae)的杀虫活性测定，采用叶虫同浸法对合成的化合物进行了棉红蜘蛛(Tetranchus urticae)。结果表明，所述双杂环化合物对粘虫、棉红蜘蛛和蚜虫基本无杀虫活性，而X＝Br的式(I)化合物对叶蝉有着一定的杀虫活性。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明所进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
将19mmol 1-甲基-3-乙基-4-硝基-5-吡唑甲酸和200mmol氯化亚砜加入到100mL三口烧瓶中，在搅拌下回流反应3h，反应结束，减压浓缩，得浅黄色1-甲基-3-乙基-4-硝基-5-吡唑甲酰氯透明液体。
将3.36g(20mmol)1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯和2.4g(24mmol)三乙胺加入到40mL三氯甲烷溶液中，在冰浴搅拌下滴加1-甲基-3-乙基-4-硝基-5-吡唑甲酰氯，30min滴毕，然后于5℃左右反应15h，反应毕，用稀盐酸水溶液洗涤反应液至中性，分层，有机相干燥，过滤，浓缩，用乙醇进行重结晶，得到黄色结晶。收率为87％，b.p.为86-88℃。
该化合物的1H NMR和IR如下所述，
1H NMR(CDCl3)δppm；6.74(s，1H，heterocyclic-H)，4.33(q，2H，OCH2-C)，3.90(s，3H，N-CH3)，3.16(q，2H，hetero-cyclic-CH2-C)，2.99(q，2H，CH2-C)，1.37(m，6H，2*heterocyclic-C-CH3)，1.21(t，3H，C-CH3)
IR(KBr，VCO)cm-1；1685
实施例2
将19mmol 1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酸和200mmol氯化亚砜加入到100mL三口烧瓶中，在搅拌下回流反应3h，反应结束，减压浓缩，得浅黄色1-甲基-3-乙基-4-硝基-5-吡唑甲酰氯透明液体。
将3.36g(20mmol)1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯和2.0g(22mmol)二甲基吡啶加入到40mL甲苯溶液中，冰浴搅拌下滴加1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酰氯，40min滴毕，然后于6℃左右反应20h，反应毕，用稀盐酸水溶液洗涤反应液至中性，分层，有机相干燥，过滤，浓缩，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]分离，得到纯品。收率为54％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述，
1H NMR(CDCl3)δppm；6.76(s，1H，heterocyclic-H)，6.60(s，1H，Pyrazole-H)，4.43(q，2H，OCH2-C)，4.16(s，3H，N-CH3)，3.09(q，2H，heterocyclic-CH2-C)，2.67(q，2H，CH2-C)，1.40(m，6H，2*heterocyclic-C-CH3)，1.26(t，3H，C-CH3)
IR(KBr，VCO)cm-1：1725，1704
实施例3
将19mmol 1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酸和200mmol氯化亚砜加入到100mL三口烧瓶中，在搅拌下回流反应3h，反应结束，减压浓缩，得浅黄色1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酰氯透明液体。
将3.36g(20mmol)1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯和1.85g(23mmol)吡啶加入到40mL乙酸乙酯溶液中，在冰浴搅拌下滴加1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酰氯，30min滴毕，然后于20℃左右反应10h，反应毕，用稀盐酸水溶液洗涤反应液至中性，分层，有机相干燥，过滤，浓缩，用乙醇进行重结晶，得到白色结晶。收率为80％，b.p.为57-58℃。
该化合物的1H NMR和IR如下所述，
1H NMR(CDCl3)δppm；6.76(s，1H，heterocyclic-H)，4.40(q，2H，OCH2-C)，3.96(s，3H，N-CH3)，3.06(q，2H，hetero-cyclic-CH2-C)，2.65(q，2H，CH2-C)，1.36(m，6H，2*heterocyclic-C-CH3)，1.26(t，3H，C-CH3)
IR(KBr，VCO)cm-1；1741，1720
实施例4
将19mmol 1-甲基-3-乙基-4-溴-5-吡唑甲酸和200mmol氯化亚砜加入到100mL三口烧瓶中，在搅拌下回流反应3h，反应结束，减压浓缩，得浅黄色1-甲基-3-乙基-4-氯-5-吡唑甲酰氯透明液体。
将3.36g(20mmol)1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯和1.85g(23mmol)吡啶加入到40mL氯苯溶液中，在冰浴搅拌下滴加1-甲基-3-乙基-4-溴-5-吡唑甲酰氯，30min滴毕，然后于16℃左右反应13h，反应毕，用稀盐酸水溶液洗涤反应液至中性，分层，有机相干燥，过滤，浓缩，柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]分离，得到纯品。收率为68％。
该化合物的1H NMR和IR如下所述，
1H NMR(CDCl3)δppm；6.78(s，1H，heterocyclic-H)，4.14(q，2H，OCH2-C)，3.96(s，3H，N-CH3)，3.07(q，2H，hetero-cyclic-CH2-C)，2.64(q，2H，CH2-C)，1.37(m，6H，2*heterocyclic-C-CH3)，1.26(t，3H，C-CH3)
IR(KBr，VCO)cm-1；1742，1720
实施例5
有机溶剂改为氯苯168g(152ml)，其它操作同实施例1。收率为86％。
实施例6
捕酸剂改用无水碳酸钾3.59g(26mmol)，1-甲基-3-乙基-5-吡唑酸乙酯用量为(21mmol)
其它操作同实施例1。收率为86.0％。
实施例7
有机溶剂改为乙酸乙酯40ml，其它同实施例1。收率为87％。
实施例8杀菌活性测试
采用含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对实施例1～4合成的化合物进行了稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)和黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)的杀菌活性测定，普筛浓度为25ppm；采用离体叶片含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了稻纹枯病菌(Rhizoctoniasolani)的杀菌活性测定，普筛浓度为500ppm；采用盆栽含毒马铃薯琼脂培养基(PDA)法对合成的化合物进行了油菜菌核病菌(Sclerotoniasclerotiorum)的杀菌活性测定，普筛浓度为500ppm；采用盆栽小麦苗保存孢子法对合成的化合物进行了小麦白粉病菌(Blumeria graminis)的杀菌活性测定，普筛浓度为500ppm。测试结果见表1。
表1 含双吡唑杂环化合物对病菌的抑制作用实施例名称 式(I) 化合物浓度(ug/ml) 小麦 赤霉 病菌 辣椒 疫霉 病菌 水稻 稻瘟 病菌 黄瓜 灰霉 病菌浓度(ug/ml) 水稻 纹枯 病菌 小麦 白粉 病菌 油菜 菌核 病菌 X 防效 (％) 防效 (％) 防效 (％) 防效 (％) 防效 (％) 防效 (％) 防效 (％)实施例3 Cl 25 29.9 0 8.9 15.9 500 0 5.0 0实施例2 H 25 0 0 22.2 35.8 500 0 20.0 0实施例1 -NO2 25 0 0 22.2 26.5 500 0 10.0 0实施例4 Br 25 19.5 13.6 35.1 0 500 0 5.0 0
实施例9杀虫活性测试
采用Potter喷雾法对实施例1～4合成的化合物进行了粘虫(Mythimnaseparata)的杀虫活性测定，使用浓度为1000mg/L；采用叶虫同浸法对合成的化合物进行了蚕豆蚜(Aphis fabae)的杀虫活性测定，使用浓度为500mg/L；采用浸渍植株法对合成的化合物进行了稻黑尾叶蝉(Nephotettixcincticeps)的杀虫活性测定，使用浓度为500mg/L；采用叶虫同浸法对合成的化合物进行了棉红蜘蛛(Tetranchus urticae)，使用浓度为500mg/L。测试结果见表2。
死亡率在90％以上为A级，70～90％之间为B级，50～70％之间为C级，在0～50％之间为D级。
表2 双杂环化合物对害虫的杀灭作用 实施例 名称 式(I) 化合物 粘虫 蚜虫 叶蝉 红蜘蛛 死亡率 (％)毒力级别 死亡率 (％) 毒力 级别 死亡 率(％) 毒力 级别 死亡 率(％) 毒力 级别 X实施例3 Cl 0 0 0 0实施例2 H 0 0 0 0实施例1 -NO2 0 0 0 0实施例4 Br 0 0 50.12 C 0