1,3－二N－N－2－甲氧基苯基哌嗪基－1－丙酮盐酸盐及其制备方法与应用.pdf

本发明涉及通式(I)的哌伯溴烷衍生物1，3－二[N－[N’－(2－甲氧基)苯基]哌嗪基]－1－丙酮盐酸盐。本发明还涉及该化合物的制备方法，以及该化合物在制备抗血癌药物中的应用。该类化合物为开发应用新一代高效低毒的哌嗪类抗肿瘤药物开拓了新径。

1.  下述通式(I)的化合物：

其中：R₁＝R₂代表


2.  如权利要求1所述的化合物，其命名为1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐，分子式为C₂₅H₃₇O₃N₄Cl₃，分子量为547.5，熔点为99～101℃。

3.  权利要求1或2所述的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将β-溴丙酸、氯化亚砜及溶剂苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取上述β-溴丙酰氯置入另一反应器中，室温搅拌下加入1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入三乙胺，搅拌15分钟后加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点R_f值为0.7，无其它反应物斑点；
(3)将步骤(2)反应液过滤，滤液水洗1～3次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再经柱层析纯化得棕色油状液体产品；
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶过滤，即得1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。

4.  如权利要求3所述的化合物的制备方法，该化合物实验室制备包括以下步骤：
(1)将5～15gβ-溴丙酸、5～15ml氯化亚砜及5～15ml苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取2～7gβ-溴丙酰氯置入另一反应器中，室温搅拌下加入15～25ml 1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入4～10ml三乙胺，搅拌15分钟后加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点Rf值为0.7，无其它反应物斑点；
(3)将步骤(2)反应液过滤，滤液水洗1～3次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再经柱层析纯化得棕色油状液体产品5～10g，产率87.5％～89.5％；
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶过滤，即得1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。

5.  如权利要求4所述的化合物的制备方法，步骤(3)中所述的柱层析采用硅胶柱，洗脱剂为无水乙醇。

6.  如权利要求4所述的化合物的制备方法，步骤(3)或(4)中所述的过滤采用布氏漏斗过滤。

7.  权利要求1～2中任意一项所述的化合物在制备抗血癌药物中的应用。

1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐及其制备方法与应用
(一)技术领域
本发明涉及哌伯溴烷衍生物及其合成方法与应用，具体地说涉及1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐及其合成、纯化方法与应用。
(二)背景技术
哌伯溴烷(1，4-[3-溴丙酰基]哌嗪)可用于真性红细胞增多症、原发性血小板增多症的治疗，特别是能用于对传统疗法有耐药性的慢性粒细胞白血病的治疗，在美国、法国、意大利以及德国等国家得到广泛应用，曾收载于美国药典21、22版，但由于其毒性较大，主要不良反应为中度骨髓抑制，从美国药典23版开始不再收载。为了寻找高效低毒的哌嗪类抗肿瘤药物，国内外药学工作者做了大量的研究工作，试图在保留哌伯溴烷的活性基团的同时，将其进行结构修饰，以期获得新的抗肿瘤药物。例如，单酰基哌嗪、对称及不对称双取代哌嗪、二螺三哌嗪、氨基二硫代甲酸酯类等。
虽然哌伯溴烷(pipobroman)目前仍在意大利、法国及德国等国家得到广泛应用，但其毒副作用太大，病人在服用过程中会出现胃痛、腹泻，少数病人出现再生障碍性贫血、骨髓增生异常以及急性肝脏疾病，而且大剂量使用时其主要不良反应为中度骨髓抑制，表现为白细胞减少、血小板减少等症状，同时病人的染色体出现异常，长期大剂量使用有致急性白血病的危险。因此，研制抗癌活性高毒性低的哌嗪类药物，是目前国内外医药界的热点之一。以哌伯溴烷为先导化合物，设计合成的新化合物虽有报道，但因受有无活性及毒性大小等因素的制约，至今尚无诞生新的抗血癌药物，以取代哌伯溴烷而造福于人类。
经权威机构检索查新，目前国内外尚未见具有抗癌活性的全新化合物1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐及其合成的报道。
(三)发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐及其合成、纯化方法和其在制备抗血癌药物中的应用。
本发明涉及的化合物用下述通式(I)表示：

其中：R₁＝R₂代表
上述的化合物，其命名为1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐，分子式为C₂₅H₃₇O₃N₄Cl₃，分子量为547.5，熔点为99～101℃。(鉴定结果见附图)
本发明的1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐合成、纯化方法，包括如下步骤：
(1)将β-溴丙酸、氯化亚砜及溶剂苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取上述β-溴丙酰氯置入另一反应器中，室温搅拌下加入1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入三乙胺，搅拌15分钟后加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点R_f值为0.7，无其它反应物斑点；
(3)将步骤(2)反应液过滤，滤液水洗1～3次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再经柱层析纯化得棕色油状液体产品；
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶过滤，即得1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。
上述化合物通过实验室制备，其方法包括以下步骤：
(1)将5～15gβ-溴丙酸、5～15ml氯化亚砜及5～15ml苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取2～7gβ-溴丙酰氯置入另一反应器中，室温搅拌下加入15～25ml 1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入4～10ml三乙胺，搅拌15分钟后加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点R_f值为0.7，无其它反应物斑点；
(3)将步骤(2)反应液过滤，滤液水洗1～3次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再经柱层析纯化得棕色油状液体产品5～10g，产率87.5％～89.5％；
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶过滤，即得1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。
上述步骤(3)中所述的柱层析优选采用硅胶柱，洗脱剂为无水乙醇。
上述步骤(3)或(4)中所述的过滤优选采用布氏漏斗过滤。
上述化合物合成过程反应式如下：

本发明涉及的1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐在制备抗血癌药物中具有重要作用，具备很大的应用开发前景。
为了更好地理解本发明的实质及本发明化合物的作用效果，下面用1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐(哌伯溴烷衍生物4)与同类新合成的哌伯溴烷衍生物1，4-二(3-吡咯烷酮基丙酰)哌嗪(哌伯溴烷衍生物1)、1，4-二(3-(N-六氢吡啶基)丙酰)哌嗪(哌伯溴烷衍生物2)、1-(2-甲氧苯基)-4-(3-溴丙酰基)哌嗪(哌伯溴烷衍生物3)以及现临床用商业抗血癌药CDDP(即顺铂，由齐鲁制药厂生产，批号：9905006)。进行体外活性筛选实验(K₅₆₂及L₁₂₁₀细胞毒抑制实验)，来说明本发明所述的化合物对血癌细胞的抑制作用以及其在制备抗血癌药物中的应用。
K₅₆₂及L₁₂₁₀细胞的制备：以常规方法培养K₅₆₂(红白血病)、L₁₂₁₀(小鼠淋巴性白血病)细胞(引自中国医学科学院药物研究所，并在山东省医学科学院研究所冷冻保存及使用多年)，选取生长状态良好的、且处于对数生长期的细胞备用。
采用常规细胞毒抑制实验进行体外活性筛选，比较上述四个新化合物的抗癌活性，进一步确定1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐抗血癌效果。
试验过程中哌伯溴烷衍生物1、2、3号组与K₅₆₂、L₁₂₁₀细胞共同培养48、72小时后，观察受试药物各剂量组细胞增殖和形态及数量无明显变化。哌伯溴烷衍生物4号与K₅₆₂、L₁₂₁₀细胞共同培养48、72小时后，观察到受试药物组细胞增殖受抑制。
根据新药临床前研究指导原则，细胞毒抑制实验应计算受试药物的IC₅₀值。因哌伯溴烷衍生物1、2、3号药体外试验过程中对该两株细胞的抑制(率)作用均未达到50％以上，故无法计算IC₅₀值。说明哌伯溴烷1、2、3号衍生物对K₅₆₂和L₁₂₁₀细胞无明显抑制作用，即所述化合物体外细胞毒抑制实验效果不明显。而本发明涉及的1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐却细胞毒抑制实验效果明显。实验求出哌伯溴烷衍生物4号不同浓度药物对K₅₆₂和L₁₂₁₀细胞的抑制都有明显效果，其中最高浓度作用48小时的抑制率分别是81％、71％；作用72小时的抑制率分别是81％、71％。其IC₅₀值分别为0.68、0.72、2.18、1.46ug/ml。
上述结果见表1、表2、表3、表4。
表1.不同浓度药物对K₅₆₂细胞作用48小时的抑制率(％)(n＝3)
组别                      不同浓度药物抑制率(％)        IC₅₀
                          100   20    4    0.8   0.16
CDDP(ug/ml)               86    83    80   64    57     0.48(ug/ml)
哌伯溴烷衍生物1(ug/ml)    29.0  14.8  4.4  2.2   0      -
哌伯溴烷衍生物2(ug/ml)    12.6  10.3  2.2  0     0      -
哌伯溴烷衍生物3(ug/ml)    6.6   3.7   6.6  11.0  8.9    -
哌伯溴烷衍生物4(ul/ml)    81    82    82   84    64     0.68(ul/ml)
表2.不同浓度药物对K₅₆₂细胞作用72小时的抑制率(％)(n＝3)
组别                       不同浓度药物抑制率(％)            IC₅₀
                           100     20     4     0.8   0.16
CDDP(ug/ml)                83      84     83    79    67     0.026(ug/ml)
哌伯溴烷衍生物1(ug/ml)     26.8    17.9   16.7  15.0  15.0   -
哌伯溴烷衍生物2(ug/ml)     15.6    9.5    9.5   4.4   6.7    -
哌伯溴烷衍生物3(ug/ml)     9.5     15.0   12.8  0     9.5    -
哌伯溴烷衍生物4(ul/ml)     81      84     82    78    63     0.72(ul/ml)
表3.不同浓度药物对L₁₂₁₀细胞作用48小时的抑制率(％)(n＝3)
组别                       不同浓度药物抑制率(％)             IC₅₀
                           100     20     4      0.8   0.16
CDDP(ug/ml)                70      64     66     56    50     0.89(ug/ml)
哌伯溴烷衍生物1(ug/ml)     18.8    8.0    5.3    0     0      -
哌伯溴烷衍生物2(ug/ml)     6.0     10.0   14.7   10.0  3.3    -
哌伯溴烷衍生物3(ug/ml)     7.3     10.7   6.7    17.4  15.4   -
哌伯溴烷衍生物4(ul/ml)     71      73     73     66    46     2.18(ul/ml)
表4.不同浓度药物对L₁₂₁₀细胞作用72小时的抑制率(％)(n＝3)
组别                       不同浓度药物抑制率(％)              IC₅₀
                           100     20     4      0.8    0.16
CDDP(ug/ml)                76      75     74     66     66     0.60(ug/ml)
哌伯溴烷衍生物1(ug/ml)     20.0    11.7   8.1    9.7    10.7   -
哌伯溴烷衍生物2(ug/ml)     8.7     8.7    5.6    3.1    5.6    -
哌伯溴烷衍生物3(ug/ml)     8.7     9.7    12.2   8.7    9.7    -
哌伯溴烷衍生物4(ul/ml)     71      74     74     67     61     1.46(ul/ml)
在上述的化合物体外活性筛选实验中，所用化合物虽然都是同类新合成的哌伯溴烷衍生物，但是其药理效果却有显著差异，这说明在进行哌伯溴烷衍生物的合成中，理论上具有抗癌活性的溴丙酰基团，并非像想象的那样重要，其实哌伯溴烷的双侧或单侧取代以及取代基的不同都会直接影响到所合成化合物的抗癌活性，基团表征的理论作用必须用实验来客观证明，不能单凭理论功能来推论所合成化合物的作用。
下面结合本发明过程中使用的四个新合成的化合物，以其合成路线进行对比来说明哌伯溴烷衍生物不同侧取代及取代基的不同对所合成化合物抗癌活性的影响。
(1)1，4-二(3-吡咯烷酮基丙酰)哌嗪地制备(1号化合物)
1号化合物的制备须先合成哌伯溴烷(1，4-二(3-溴丙酰基)哌嗪)，再制备吡咯烷酮钠，然后合成制得产品。合成反应路线较复杂，属于哌伯溴烷的双侧取代物，实验表明产品的抗癌活性低。
(2)1，4-二(3-(N-六氢吡啶基)丙酰)哌嗪的制备(2号化合物)
2号化合物的制备也必须先合成哌伯溴烷(1，4-二(3-溴丙酰基)哌嗪)，再与六氢吡啶反应制得产品。合成反应路线较复杂，属于哌伯溴烷的双侧取代物，实验表明产品的抗癌活性低。
(3)1-(2-甲氧苯基)-4-(3-溴丙酰基)哌嗪的制备(3号化合物)
3号化合物无须制备哌伯溴烷，只需要制备β-溴丙酰氯，即可与1-(2-甲氧苯基)哌嗪反应制得产品。属于哌伯溴烷的单侧取代，保留了另一侧的有抗癌活性的溴丙酰基团，但是实验表明抗癌活性相对最低。
(4)1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的制备(4号化合物)
4号化合物无须制备哌伯溴烷，只需要制备β-溴丙酰氯，即可与1-(2-甲氧苯基)哌嗪反应制得产品。反应条件与3号化合物有所不同。属于哌伯溴烷的双侧取代，虽然合成中未保留溴丙酰基团，但是实验表明抗癌活性最高。故4号化合物是本发明的核心化合物。
上述合成过程中，使用的主要化学试剂标注如下：
β-溴丙酸：CP中国医药集团上海化学试剂公司
1-(2-甲氧苯基)哌嗪：CP天津化学试剂一厂
氯化亚砜：CP天津化学试剂一厂
苯：AR齐鲁石化公司研究院试剂厂
三氯甲烷：AR山东省化工研究院
三乙胺：AR天津市化学试剂研究所
无水硫酸镁：CP天津市广成化学试剂有限公司
无水乙醇：AR天津市化学试剂一厂
下面结合附图对本发明合成的1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐作进一步阐述。
(四)附图说明
图1是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的紫外吸收光谱
图2是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的红外吸收光谱
图3-1是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐¹H-NMR谱
图3-2(A、B)1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐¹H-NMR局部放大谱
图3-3 1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的重水交换¹H-NMR谱
图4-1是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的¹H-¹Hcosy谱
图4-2(A、B)是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的¹H-¹Hcosy局部放大谱
图5-1(A、B)是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐¹³C-NMR谱
图5-2是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐DEPT谱
图5-3是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐HETCOR谱
图5-4(A、B)1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]]-1-丙酮盐酸盐的HETCOR局部放大谱
图6是1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的ESI-MS质谱图
(五)具体实施方式
实施例1
(1)将10gβ-溴丙酸、12ml氯化亚砜及10ml苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取5gβ-溴丙酰氯置于50ml三颈瓶中，室温搅拌下加入20ml 1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入7.0ml三乙胺，搅拌15分钟后加热回流，反应过程中不断有白色晶体生成，加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点R_f值为0.7，且无其它反应物斑点，表示反应完全；
(3)将步骤(2)反应液用布氏漏斗过滤，滤液水洗2次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再以硅胶柱进行柱层析纯化，洗脱剂为无水乙醇，制得棕色油状液体产品8.0g，产率87.5％。
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶用布氏漏斗过滤，即得终产品。所述终产品经紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等仪器进行结构鉴定判断，分子式为C₂₅H₃₇O₃N₄Cl₃，分子量为547.5，命名为1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。熔点(毛细管法)为99～101℃。RP-HPLC法检测纯度，含量大于98％。具体鉴定数据见下表。
①紫外吸收光谱(UV)数据(见表5)
表5.1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的UV谱数据
溶剂               λmax               εmax               吸收带
                   279.4nm             3.25×10³           R
乙醇               240.2nm             8.20×10³           B
                   208nm               3.11×10⁴           E₂
0.1mol/L的HCl      269.8nm             3.00×10³           R
                   201nm               1.76×10⁴           E₂
                   236.4nm             1.38×10⁴           R
0.1mol/L的NaOH
                   216.8nm             1.52×10⁴           E₂或K
②红外吸收光谱(IR)数据(见表6)
表6.1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的IR数据
波数(cm^-1)   振动形式              峰强                 归属
3394          υ_OH                  W                    -OH
3019          υ_＝CH                W                    苯环上的＝C-H
2962          υ^as_-CH3，υ^as_-CH2    m                    -CH₃，-CH₂
2506～2346    胺盐合频              m(多重吸收)          成盐标志
1662          υ_-c＝o               VS                   -C＝O
1610          υ_-c＝c               S                    苯环骨架振动
1500          υ_-CH＝CH             S                    苯环骨架振动
1461          δ_-CH2                S                    -CH₂
1448          δ_CH3^as               S                    -CH₃
1381          δ_CH3^s                S                    -CH₂
1264          υ_C-N                 S                    -N-CH₂-
1016          υ_C-C                 m                    脂环-CH₂-CH₂-
757           γ_＝CH                m                    邻双取代苯
③核磁共振氢谱(¹H-NMR)数据(见表7)
表7.1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的¹H-NMR数据
序号      化学位移(ppm)   多重性    质子数    ¹H-¹Hcosy
2         3.156           t         2         3.156；3.441
3         3.441           t         2         3.441；3.156
14，15    3.355～3.383    t         4         3.355～3.383；3.554～3.633
16，17    3.554～3.633    t         4         3.355～3.383；3.554～3.633
6，7      3.633～3.763    t         4         3.648～3.763；4.039～4.097
24或25    3.836           s         3         3.836
25或24    3.965           s         3         3.836
4，5      4.039～4.097    t         4         3.648～3.763；4.039～4.097
10或20    6.931～6.983    d         1         6.931～6.983；7.105～7.153
13或23        7.038～7.067    d     1    7.038～7.067；7.105～7.153
④核磁共振碳谱(¹³C-NMR)数据(见表8)
表8.1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的¹³C-NMR数据
碳序号          化学位移(ppm)       碳类型          HETCOR
2               26.901              2×仲碳         3.642
3               51.536              2×仲碳         3.441
4或5            38.400              仲碳            4.097～4.039
5或4            42.067              仲碳            4.097～4.039
14或15          47.037              仲碳            3.355～3.383
15或14          50.743              仲碳            3.355～3.383
6、7或16、17    52.054              2×仲碳         3.582～3.763
16、17或6、7    52.100              2×仲碳         3.582～3.763
24或25          55.453              伯碳            3.836
25或24          56.441              伯碳            3.965
13或23          112.234             叔碳            7.043～7.067
23或13          113.852             叔碳            7.313～7.340
10或20          118.902             叔碳            7.105～7.153
20或10          120.812             叔碳            6.934～6.983
11或21          121.152             叔碳            7.105～7.153
21或11          122.366             叔碳            7.971～7.945
12或22          124.745             叔碳            7.105～7.153
22或12          130.621             叔碳            7.480～7.532
8或18           129.860             季碳
18或8               137.419                季碳
9或19               151.760                季碳
19或9               151.922                季碳
1                   167.800                羰碳
⑤质谱(ESI-MS)数据(见表9)
表9.1，3-二[N-(N′-(2-甲氧基)苯基)哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐的ESI-MS数据
质荷比
         相对丰度                          碎片离子
(m/z)
439.5    100％
实施例2
(1)将7gβ-溴丙酸、9ml氯化亚砜及10ml苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取2.0gβ-溴丙酰氯置于50ml三颈瓶中，室温搅拌下加入15ml 1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入4.0ml三乙胺，搅拌15分钟后加热回流，反应过程中不断有白色晶体生成，加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点R_f值为0.7，且无其它反应物斑点，表示反应完全；
(3)将步骤(2)反应液用布氏漏斗过滤，滤液水洗1次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再以硅胶柱进行柱层析纯化，洗脱剂为无水乙醇，制得棕色油状液体产品5.0g，产率87.5％。
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶用布氏漏斗过滤，即得终产品。所述终产品经紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等仪器进行结构鉴定判断，分子式为C₂₅H₃₇O₃N₄Cl₃，分子量为547.5，命名为1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。熔点(毛细管法)为99～101℃。RP-HPLC法检测纯度，含量大于98％。
实施例3
(1)将15gβ-溴丙酸、15ml氯化亚砜及15ml苯依次加入反应器中，搅拌下油浴回流反应，直至反应完全；常压下蒸除溶剂苯及过量的SOCl₂，然后减压蒸除剩余的SOCl₂，即得黄色液体β-溴丙酰氯；
(2)再称取7.0gβ-溴丙酰氯置于50ml三颈瓶中，室温搅拌下加入25ml 1-(2-甲氧苯基)哌嗪的三氯甲烷溶液，并加入10ml三乙胺，搅拌15分钟后加热回流，反应过程中不断有白色晶体生成，加热回流至反应完全；指标用TLC法监测，使用GF₂₅₄板，展开剂为无水乙醇，主斑点R_f值为0.7，且无其它反应物斑点，表示反应完全；
(3)将步骤(2)反应液用布氏漏斗过滤，滤液水洗3次后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，放置过夜，减压蒸干氯仿得棕色油状物；再以硅胶柱进行柱层析纯化，洗脱剂为无水乙醇，制得棕色油状液体产品10g，产率87.5％。
(4)将上述油状产品溶于二氯甲烷后，向其溶液中通入HCl气体使其成盐，将析出的类白色结晶用布氏漏斗过滤，即得终产品。所述终产品经紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等仪器进行结构鉴定判断，分子式为C₂₅H₃₇O₃N₄Cl₃，分子量为547.5，命名为1，3-二[N-[N’-(2-甲氧基)苯基]哌嗪基]-1-丙酮盐酸盐。熔点(毛细管法)为99～101℃。RP-HPLC法检测纯度，含量大于98％。