不饱和的1－氨基－烷基环己烷NMDA、5HTSUB3/SUB和神经元烟碱性受体拮抗剂.pdf

本发明涉及具有作为NMDA、5HT3和烟碱性受体拮抗剂的全身活性的不饱和的1－氨基－烷基环己烷化合物，含有所述化合物的药用组合物，其制备方法，以及治疗涉及谷氨酸能、5－羟色胺能和烟碱性传递失调的CNS障碍、治疗免疫调节障碍以及抗疟疾、抗锥虫、抗博纳病病毒、抗HSV和抗丙型肝炎病毒活性的方法。

1、  一种选自下式I的化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐

其中：
-R^*是--(A)_n--(CR¹R²)_m--NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵独立地选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，
R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是R_p和R_q中至少一个不是氢并且R_r和R_s中至少一个不是氢，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

2、  如权利要求1所述的化合物，它选自：
1-乙烯基-3，3，5，5-四甲基环己基胺；
2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙胺；
1-氨基-3，3，5-三甲基-2-环己烯；

1，  3，5，5-四甲基-2-环己烯-1-胺；
1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己胺；
1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)-2-丙胺；
1-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亚环己基)-2-丙胺；
顺式-3-乙烯基-1，3，反式-5-三甲基环己基胺；
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基-1-环己烯-1-基)-2-丙胺；
1-(1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)哌啶；
2-(1-乙烯基-3，3，5，5-四甲基环己基-1)乙基胺；
1-[3，3，5，5-四甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]哌啶；
1-[3，3，5，5-四甲基-1-(2-丙炔基)环己基]哌啶；
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-4-戊烯基胺；
3-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙胺；
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)-2-丙胺；
2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙胺；
N-甲基-1-乙烯基-3，3，5，5-四甲基环己基胺；
N-烯丙基-1，3，3，5，5-五甲基环己胺；
和其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐。

3、  一种药用组合物，包含如权利要求1或权利要求2所述的化合物，与一种或多种药用可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体相组合。

4、  一种治疗活体动物以缓解可被NMDA拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

5、  一种治疗活体动物以缓解病症的方法，其中对化合物选择其免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、或抗丙型肝炎、抗锥虫和抗HSV效力，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

6、  一种治疗活体动物以缓解可被NMDA拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自如下组：兴奋毒性，选自中风期间的局部缺血、创伤、低氧症、低血糖、青光眼和肝性脑病，
慢性神经变性疾病，选自阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化，AIDS-神经变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、图雷特氏综合征、运动神经元疾病、线粒体机能障碍、科萨科夫综合征、和克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，
其它涉及中枢神经系统内长期可塑变化的障碍，选自慢性疼痛、药物耐受性、依赖性和成瘾(例如，类阿片、可卡因、苯并二氮类、烟碱、和酒精)，和
癫痫、迟发性运动障碍、L-DOPA-诱导的运动障碍、精神分裂症、焦虑、抑郁、急性疼痛、痉挛状态和耳鸣，
包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C_1-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

7、  一种治疗活体动物以缓解可被5HT₃受体拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

8、  一种治疗活体动物以缓解可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

9、  一种治疗活体动物以缓解可被5HT₃拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自焦虑障碍、抑郁障碍、精神分裂症和治疗相关的精神病、药品和酒精滥用障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、小脑震颤、偏头痛、食欲障碍、炎性肠综合征(IBS)和呕吐，该方法包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

10、  一种治疗活体动物以缓解可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自图雷特氏综合征、焦虑障碍、精神分裂症、药品滥用、烟碱滥用、可卡因滥用、运动障碍(亨延顿氏疾病，L-DOPA-诱导的)、注意涣散多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和疼痛，该方法包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。

11、  如权利要求4-10任一项所定义的式I的化合物和其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐在制备用于所述权利要求4-10任一项的方法的药物中的用途。

不饱和的1-氨基-烷基环己烷NMDA、 5HT3和神经元烟碱性受体拮抗剂
发明背景
1.发明领域
本发明涉及具有作为NMDA、5HT₃和烟碱性受体拮抗剂的全身活性的不饱和的1-氨基-烷基环己烷化合物，含有所述化合物的药用组合物，其制备方法，以及使用它治疗涉及谷氨酸能、5-羟色胺能和烟碱性传递失调的CNS障碍、治疗免疫调节障碍和治疗感染性疾病的方法。
2.现有技术
NMDA拮抗剂
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体的拮抗作用具有潜在广泛的治疗应用[19]。对NMDA受体的功能性抑制可通过在不同识别位点例如主要递质位点、士的宁-不敏感甘氨酸位点(甘氨酸_B)、多胺位点和阳离子通道内的苯环己哌啶位点的作用而实现。NMDA受体通道阻滞剂以非竞争性“使用依赖性”方式作用，这表明它们通常只阻滞开放状态的通道。许多人认为这种使用依赖性意味着受体的较强激活将导致更大程度的拮抗作用。这种作用方式还被理解为意味着当NMDA受体过度活化可预计到时，例如在癫痫、局部缺血和创伤中，这类拮抗剂可能特别有效。然而，用选择性、高亲和力、强使用依赖性非竞争性NMDA受体拮抗剂(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5，10-亚胺马来酸盐((+)-MK-801)进行的初期临床试验的结果令人失望。也就是说，对癫痫的治疗效果很差，同时在治疗剂量下有一些明显的精神副作用。这些观察结果，以及苯环己哌啶滥用者表现出的相似精神症状这一事实，使得人们得出了这样的结论，即NMDA受体的非竞争性拮抗作用可能不是有希望的治疗途径。
然而，使用更精细的电生理学方法表明，不同的非竞争性拮抗剂并不一样，因为例如受体阻滞速度(开闭动力学)和这种作用的电压依赖性等因素可能也决定了其体内药效学特征，即治疗安全性。反常的是，具有低到中等而不是高亲合力的药剂可能是可取的。这些发现使得人们在药物开发中重新考虑NMDA受体非竞争性拮抗作用的构思[19、22]。满足上述标准的非竞争性NMDA受体拮抗剂例如金刚烷胺和美金刚胺在临床上分别用于治疗帕金森氏病和痴呆已有数年，并且在用于治疗各自适应症的治疗剂量下很少产生副作用。
由于上述证据，我们已经开发了一系列基于不饱和的1-氨基烷基环己烷结构的新的非竞争性NMDA受体拮抗剂。本项研究专注于在受体结合分析、电生理学试验、一个惊厥模型和两个运动损伤模型中比较这些不饱和的1-氨基烷基环己烷衍生物的NMDA受体拮抗特性。这些不饱和的1-氨基烷基环己烷的取代详细描述在表6中。
5-HT₃受体拮抗剂
5-HT₃受体是阳离子可透过的配体门控离子化受体。在人体内5-HT₃受体在胃肠粘膜内的肠嗜铬细胞上显示密度最高，其受迷走传入神经和脑干的最后区支配，后者形成化学受体触发区。
由于5-HT₃受体不仅在最后区具有高密度，而且在边缘系统的海马和扁桃体区具有高密度，因此已暗示5-HT₃选择性拮抗剂可以具有亲精神作用(Greenshaw & Silverstone，1997)。
事实上，早期的动物研究暗示，5-HT₃受体拮抗剂，除了其十分了解的抗吐用途之外，在临床上可能在许多领域非常有用。它们包括焦虑障碍、精神分裂症、药品和酒精滥用障碍、抑郁障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、小脑震颤、帕金森氏病治疗相关的精神病、疼痛(偏头痛和过敏性肠综合征)和食欲障碍。
神经元烟碱性受体拮抗剂
目前，已知烟碱性受体的10个α亚基(α1-10)和4个β(β1-4)亚基。α4β2受体在CNS内，特别是在海马和纹状体内可能是最普遍的。它们形成具有慢且不完全脱敏电流(II型)的非选择性阳离子通道。同聚的α7受体既是突触前的又是突触后的并且发现于海马、运动皮层和边缘系统以及周围自主神经系统。这些受体的特征是它们的高的Ca²⁺渗透性和快且强的脱敏反应(1A型)。在许多疾病中已涉及烟碱性受体的变化。它们包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征、精神分裂症、药品滥用、烟碱滥用和疼痛。
基于观察到烟碱性激动剂烟碱自身似乎具有有益作用，迄今为止开发药物旨在发现选择性烟碱性激动剂。
另一方面，烟碱性激动剂在例如图雷特氏综合征和精神分裂症中的效力是否归因于神经元烟碱性受体的活化或失活/脱敏还不清楚。
激动剂对神经元烟碱性受体的作用强烈地依赖于其接触时间。快速可逆的脱敏在几毫秒内发生，在几秒钟内下降停止(rundown)，含有α4β2和α7的受体的不可逆失活在几小时内发生，并且它们的上调在几天内发生。
换句话说：烟碱性“激动剂”的作用事实上可能是由于神经元烟碱性受体的部分激动、失活和/或脱敏。依次，适当浓度的神经元烟碱性受体通道阻滞剂可能产生如报道烟碱性激动剂在上述适应症中相同的效果。
本发明
现在已发现，一系列不饱和的1-氨基烷基环己烷具有显著且出乎意料的NMDA、5HT₃和烟碱性受体拮抗活性。由于具有上述特征，这些物质适于治疗多种涉及谷氨酸能、5-羟色胺能和烟碱性传递失调的CNS障碍，具有免疫调节效力和抗感染性疾病性能。这些化合物优选与一种或多种药用可接受的稀释剂、载体、或赋形剂一起形成其药用组合物。
本发明的目的
本发明的目的是提供新的药用化合物-不饱和地1-氨基烷基环己烷NMDA、5HT₃和烟碱性受体拮抗剂及其药用组合物。本发明的另一目的是，通过使用本发明化合物或含有本发明化合物的药用组合物，提供一种治疗、消除、减轻、缓和、或改善涉及谷氨酸能、5-羟色胺能、烟碱性传递失调的不利CNS障碍、用于治疗免疫调节障碍和用于治疗感染性疾病的新方法。本发明的另一目的是提供一种制备所述不饱和的1-氨基烷基环己烷活性成分的方法。本发明的其它目的在下文中可清楚看出，而且其它目的对本领域技术人员来说是显而易见的。
发明概述
我们认为包含在本发明范围内的内容可尤其用下述文字概括：
选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物

其中：
-R^*是--(A)_n--(CR¹R²)_m--NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵独立地选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，
R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是R_p和R_q中至少一个不是氢并且R_r和R_s中至少一个不是氢，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解可被NMDA拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解病症的方法，其中对化合物选择其免疫调节、抗疟疾、抗博纳病病毒、或抗丙型肝炎、抗锥虫和抗HSV效力，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解可被NMDA拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自如下组：兴奋毒性，它选自中风期间的局部缺血、创伤、低氧症、低血糖、青光眼和肝性脑病，
慢性神经变性疾病，它选自阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化，AIDS-神经变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、图雷特氏综合征、运动神经元疾病、线粒体机能障碍、科萨科夫综合征、和克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，
其它涉及中枢神经系统内长期可塑变化的障碍，它选自慢性疼痛、药物耐受性、依赖性和成瘾(例如，类阿片、可卡因、苯并二氮类、烟碱、和酒精)，和
癫痫、迟发性运动障碍、L-DOPA-诱导的运动障碍、精神分裂症、焦虑、抑郁、急性疼痛、痉挛状态和耳鸣，
包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解可被5HT₃受体拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解可被5HT₃受体拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自焦虑障碍、抑郁障碍、精神分裂症和治疗相关的精神病、药品和酒精滥用障碍、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、小脑震颤、偏头痛、食欲障碍、炎性肠综合征(IBS)和呕吐，该方法包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
一种治疗活体动物以缓解可被神经元烟碱性受体拮抗剂治疗的病症的方法，所述病症选自图雷特氏综合征、焦虑障碍、精神分裂症、药品滥用、烟碱滥用、可卡因滥用、运动障碍(亨延顿氏疾病，L-DOPA-诱导的)、注意涣散多动症(ADHD)、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和疼痛，该方法包括将一定量的选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物对所述活体动物给药的步骤，其能有效缓解所述病症：

其中：
-R^*是-(A)_n-(CR¹R²)_m-NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-1-烯、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，3-二烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)；
结合上述方法定义的式I的化合物和其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐在制备用于任意这种方法的药物中的用途；和
一种药用组合物，含有选自下式I化合物、其光学异构体及其药用可接受的酸或碱加成盐的化合物，与一种或多种药用可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体相组合：

其中：
-R^*是--(A)_n--(CR¹R²)_m--NR³R⁴，
-n+m＝0、1或2，
-A选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R¹和R²独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，
-R³和R⁴独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者一起形成亚烷基(C₂-C₁₀)或亚烯基(C₂-C₁₀)或者与N一起形成任选地被C_1-6烷基和/或C_2-6链烯基取代的3-7元氮杂环烷或氮杂环烯，
-R⁵独立地选自直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R⁵与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，
R_p、R_q、R_r和R_s独立地选自氢、直链或支链低级烷基(C₁-C₆)、直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)、和直链或支链低级炔基(C₂-C₆)，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的碳和一相邻碳结合形成一双键，或者R_p、R_q、R_r和R_s独立地可以与其所连的U或Y形成一双键，
条件是U-V-W-X-Y-Z选自：
环己烷、
环己-2-烯、
环己-3-烯、
环己-1，4-二烯、
环己-1，5-二烯、
环己-2，4-二烯和
环己-2，5-二烯，
并且条件是R_p和R_q中至少一个不是氢并且R_r和R_s中至少一个不是氢
并且条件是当U-Z等于环己烷时，那么-(A)_n-(CR¹R²)_m-、R³、R⁴、R⁵、R_p、R_q、R_r和R_s中至少一个是直链或支链低级链烯基(C₂-C₆)或者直链或支链低级炔基(C₂-C₆)。
发明详述
下面的详细描述以及详述的实施例仅是举例说明，不应理解为是限制性的。
方案：实施例1和2

实施例1.
3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己胺盐酸盐(5).
a)2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙酸乙酯(2).
在氩气下向膦酸乙酸三乙酯(49.32g，222mmol)的无水THF(180ml)搅拌溶液中以小批量分次加入NaH(8.8g，222mmol，60％的矿物油悬液)，同时用冰水冷却。在室温下继续搅拌1小时，然后在10分钟内加入3，3，5，5-四甲基环己酮(30.85g，200mmol)溶液，将所得混合物回流22小时。然后将混合物倒入冰(400g)上，用乙醚(4×150ml)萃取产物，并用MgSO₄干燥萃取物。真空蒸发溶剂之后，将油状剩余物在145℃(11mmHg)蒸馏，获得36.8g(86％)的2，为油状物。¹HNMR(CDCl₃，TMS)：0.96和0.98(共12H，均s，3，5-CH₃)；1.27(3H，t，CH₃-乙基)；1.33(2H，m，4-CH₂)；1.95和2.65(共4H，均s，2，6-CH₂)；4.14(2H，q，CH₂-乙基)和5.69ppm(1H，s，＝C-H)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙醇(3).
向LiAlH₄(1.7g，45mmol)的无水乙醚(60ml)搅拌溶液中滴加乙酸酯2(3.2g，15mmol)的乙醚(20ml)溶液，同时用冰水冷却。继续搅拌1小时并用水破坏剩余的LiAlH₄。分离水层，用乙醚(30ml)萃取两次。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤并用MgSO₄干燥。真空浓缩之后，将油状剩余物通过Kugelrohr短路蒸馏(150-170℃，11mmHg)纯化，得到3(2.3g，89％)，为油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.92(6H，s，3，5-CH₃)；1.10(1H，br s，OH)；1.28(2H，s，4-CH₂)；1.87和1.94(共4H，均s，2，6-CH₂)；4.16(2H，d，7Hz，CH₂O)和5.50ppm(1H，t，7Hz，＝C-H)。
c)2，2，2-三氯-N-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基)乙酰胺(4).
向醇3(0.8g，4.7mmol)的乙醚(5ml)溶液中加入NaH(0.22g的55％矿物油分散液(0.22mmol))。将反应混合物冷却至-10℃并滴加三氯乙腈(0.68g，4.7mmol)的乙醚(3ml)溶液。使该溶液温至室温并蒸发掉溶剂。并将含有甲醇(0.018ml)的戊烷(8ml)加入到剩余物中。将所得混合物经硅藻土垫过滤并蒸发。将剩余油溶解在二甲苯(10ml)中并回流10小时。在减压(11mmHg)下将大量二甲苯蒸馏出并将剩余物通过快速硅胶层析法纯化(己烷，己烷-乙酸乙酯，10∶1)，得到4(0.98g，66％)，为一油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.95(6H，s，3，5-CH₃)；1.18(6H，s，3，5-CH₃)；1.1-1.5(2H，m，4-CH₂)；1.32(2H，d，15Hz，2，6-CH₂)；2.15(2H，d，15Hz，2，6-CH₂)；5.08(1H，d，11Hz，＝CH₂)；5.13(1H，d，18Hz，＝CH₂)；5.85(1H，dd，18和11Hz，-HC＝)和6.7ppm(1H，br s，NH)。
d)3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己胺盐酸盐(5).
室温下将酰胺4(0.32g，1mmol)和粉状NaOH(0.4g，10mmol)的DMSO(3ml)混合物搅拌7天。该反应混合物用H₂O(20ml)稀释并在室温下搅拌过夜。产物用己烷(3×10ml)萃取。将该合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，用NaOH干燥并经硅藻土垫过滤。向所得溶液中加入4M HCl的无水乙醚(0.5ml)溶液并蒸发掉溶剂。剩余物用乙腈(10ml)处理并在过滤器上收集沉淀物，真空下用P₂O₅干燥，得到5(0.12g，53％)，为一无色固体。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.98和1.01(共12H，均s，3，5-CH₃)；1.19和1.29(共2H，均d，14Hz，4-CH₂)；1.62(2H，d，13.5Hz，2，6-CH₂)；1.72(2H，br s，H₂O)；2.16(2H，d，13.5Hz，2，6-CH₂)；5.46和5.73(2H，均d，18和11Hz，＝CH₂)；6.16(1H，dd，18和11Hz，＝CH)和8.24ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
实施例2.
N，3，3，5，5-五甲基-1-乙烯基环己基胺盐酸盐(7).
a)3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基氨基甲酸甲酯(6).
室温下将胺盐酸盐5(0.25g，1.2mmol)和Na₂CO₃(0.73g，6.9mmol)的THF(6ml)混合物搅拌1小时。加入氯甲酸甲酯(0.27ml，3.45mmol)并在室温下将反应混合物搅拌15小时。混合物用乙醚(20ml)稀释，过滤并蒸发至干。粗产物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，10∶1)，得到6(0.24g，87％)，为一无色固体，熔点为61-63℃。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.92和1.15(共12H，均s，3，5-CH₃)；1.00-1.40(4H，m，4-CH₂和2，6-CH)；2.00(2H，d，14Hz，2，6-CH)；3.62(3H，s，CH₃N)；4.72(1H，br s，NH)；5.00和5.06(共2H，均d，10.5和17Hz，＝CH₂)和5.83ppm(1H，dd，10.5和17Hz，＝CH)。
b)N，3，3，5，5-五甲基-1-乙烯基环己基胺盐酸盐(7).
将LiAlH₄(0.28g，7.4mmol)和氨基甲酸酯6(0.22g，0.92mmol)的THF(22ml)混合物回流12小时。然后将其在冰浴中冷却并滴加水(20ml)。所得悬液用己烷(3×20ml)萃取并将合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤。萃取物用NaOH干燥，过滤并用2.4M HCl的乙醚(1ml)溶液处理。将所得悬液蒸发至干。剩余物用乙醚(10ml)和乙腈(1ml)处理。在过滤器上收集沉淀物并在真空下用P₂O₅干燥，得到7(0.11g，52％)，为一无色固体。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：1.00和1.02(共12H，均s，3，5-CH₃)；1.23和1.32(共2H，均d，15Hz，4-CH₂)；1.72(2H，d，13Hz，2，6-CH)；2.15(2H，d，13Hz，2，6-CH)；2.45(3H，t，5Hz，CH₃N)；5.64和5.69(共2H，均d，11和17Hz，＝CH₂)；5.98(1H，dd，11和17Hz，＝CH)和9.30ppm(2H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例3和4

实施例3.
1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己胺盐酸盐(11).
a)1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己醇(8).
向烯丙基溴化镁(60ml，60mmol)的1M搅拌醚溶液中滴加3，3，5，5-四甲基环己酮(3.86g，25mmol)的无水乙醚(20ml)溶液。室温下将该混合物搅拌1小时并在回流下沸腾10分钟。然后将其用冰水冷却并用NH₄Cl饱和水溶液(40ml)小心处理。分离有机层并用水和盐水洗涤。用无水MgSO₄干燥之后，真空下将溶液浓缩。剩余物在减压下分馏，得到3.5g(72％)的8，沸点为98-100℃/12mmHg。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.88(6H，s，3，5-CH_3eq)；1.20(6H，s，3，5-CH_3ax)；0.95-1.60(6H，m，2，4，6-CH₂)；2.15(2H，d，7.5Hz，CH₂C＝)；4.95-5.30(2H，m，＝CH₂)和5.65-6.20ppm(1H，m，＝CH)。
b)1-烯丙基-1-叠氮基-3，3，5，5-四甲基环己烷(9)和1-甲基-2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙基叠氮化物(10).
氩气下向环己醇8(1.96g，10mmol)的无水苯(20ml)溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(12mmol)。用注射器在20分钟内向该冷却的(5℃)溶液中慢慢加入BF₃*OEt₂(12mmol)。将混合物搅拌6小时，然后慢慢加入水。分离有机层并用NaHCO₃饱和水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。将温度保持在25℃以下过滤并蒸发掉溶剂，得到一油状物，将其通过硅胶柱色谱法分离(轻石油醚)。收集Rf为0.85(己烷)的级分。蒸发掉溶剂，得到9，为一无色油状物(0.26g，11.7％)。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.89(6H，s，3，5-CH_3eq)；0.90(1H，d，14Hz，4-CH_ax)；1.05(2H，d，14Hz，2，6-CH_ax)；1.18(6H，s，3，5-CH_3ax)；1.37(1H，d，14Hz，4-CH_eq)；1.60(2H，d，14Hz，2，6-CH_eq)，2.29(2H，d，7Hz，CH₂C＝)；4.95-5.25(2H，m，＝CH₂)和5.65-6.15ppm(1H，m，＝CH)。
将额外级分(Rf 0.65(己烷))蒸发，得到0.425g(20.3％)的叠氮化物10，为一无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.91(6H，s)，0.94(3H，s)和0.96(3H，s，3`，5`-CH₃)；1.23(3H，d，6.5Hz，1-CH₃)；1.26(2H，s，4`-CH<sub>2</sub>)；1.89(2H，s)和1.96(2H，s，2`，6`-CH<sub>2</sub>)；4.31(1H，dq，6.5和9.5Hz，1-CH)和5.21ppm(1H，dm，9.5Hz，＝CH)。
c)1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己胺盐酸盐(11).
在10分钟内将叠氮化物9(0.221g，1.0mmol)的无水乙醚(4ml)溶液滴加到氢化锂铝(0.152g，4mmol)的乙醚(10ml)搅拌悬液中。将混合物搅拌4小时，然后将其用20％的NaOH水溶液(8ml)处理。分离水层并用乙醚(2×15ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤并用NaOH干燥。滤液用无水HCl的乙醚溶液处理并蒸发。向该固体剩余物中加入无水乙醚并在过滤器上收集它，用无水乙醚洗涤，得到11(0.105g，47％)，为一无色固体。<sup>1</sup>H NMR(CDCl<sub>3</sub>，TMS)：1.03(6H，s，3，5-CH<sub>3eq</sub>)；1.06(6H，s，3，5-CH<sub>3ax</sub>)；1.29(2H，s，4-CH<sub>2</sub>)；1.63(2H，d，13Hz，2，6-CH<sub>ax</sub>)；1.80(2H，d，13Hz，2，6-CH<sub>eq</sub>)、2.71(2H，d，7Hz，CH<sub>2</sub>C＝)；5.10-5.40(2H，m，＝CH<sub>2</sub>)；5.75-6.25(1H，m，＝CH)和8.25ppm(3H，br s，NH<sub>3</sub><sup>+</sup>)。
实施例4.
1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)-2-丙胺盐酸盐(24).
在10分钟内将1-甲基-2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙基叠氮化物(10)(0.33g，1.5mmol)的无水乙醚(4ml)溶液滴加到氢化锂铝(0.152g，4mmol)的乙醚(15ml)搅拌悬液中。将混合物搅拌4小时，然后将其用20％的NaOH水溶液(8ml)处理。用乙醚(2*15ml)萃取水层。将有机萃取物合并，用盐水洗涤并用NaOH干燥。滤液用无水HCl的乙醚溶液处理并在真空下蒸发。向该固体剩余物中加入无水乙醚，并在过滤器上收集它，用无水乙醚洗涤，得到24(0.18g，54％)，为一无色固体。
<sup>1</sup>H NMR(CDCl<sub>3</sub>，TMS)：0.89(6H，s)，0.92(3H，s)和0.98(3H，s，3`，5`-CH<sub>3</sub>)；1.27(2H，s，4`-CH₂)；1.47(3H，d，6.5Hz，3-CH₃)；1.84(1H，d，13.5Hz，2`-CH)；1.87(2H，s，6`-CH₂)、2.06(1H，d，13.5Hz，2`-CH)；4.17(1H，dq，6.5和9.5Hz，2-CH)；5.35(1H，d，9.5Hz，＝CH)和8.25ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例5、6和7

实施例5.
1-(1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)哌啶盐酸盐(13).
a)1-(3，3，5，5-四甲基-1-环己烯基-1)哌啶(12).
将哌啶(1.2当量)和3，3，5，5-四甲基环己酮在苯中加热同时共沸除去水来将它们缩合而制备。在真空蒸馏条件(100℃/10mmHg)下除去原料获得粗产物。为一琥珀色油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.94(6H，s)和0.97(6H，s，3`，5`-CH₃)；1.25(2H，s，4`-CH<sub>2</sub>)；1.40-1.70(6H，m，哌啶3，4，5-CH<sub>2</sub>)；1.76(2H，s，6`-CH₂)；2.60-2.85(4H，m，哌啶2，6-CH₂)和4.40ppm(1H，s，＝CH)。
b)1-(1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)哌啶盐酸盐(13).
向烯胺12(2.1g，9mmol)的THF(20ml)溶液中加入乙酸(0.675g，11.25mmol)。将混合物搅拌5分钟并加入锌粉(0.74g，11.25mgA)。然后滴加烯丙基溴(1.63g，13.5mmol)的THF(5ml)溶液，并在室温下将混合物搅拌6小时。加入Na₂CO₃水溶液，所得混合物用乙醚萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法分离(己烷、5％EtOAc在己烷中)。收集Rf为0.85(己烷-EtOAc，13∶2)的级分，蒸发并用无水HCl的乙醚溶液处理。将沉淀物过滤并用己烷-EtOAc混合物洗涤，得到13(0.79g，29％)，为一无色固体。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：1.07(6H，s，3`，5`-CH_3eq)，1.10(6H，s，3`，5`-CH_3ax)；1.34(1H，d，12.2Hz)和1.45(1H，d，12.2Hz，4`-CH<sub>2</sub>)；1.70-1.95(6H，m，2`，6`-CH<sub>ax</sub>和哌啶3，5-CH，4-CH<sub>2</sub>，)；2.37(2H，d，13.4Hz，2`，6`-CH<sub>eq</sub>)；2.40-2.70(2H，m，哌啶3，5-CH)；2.76(2H，d，7.2Hz，CH<sub>2</sub>C＝)；2.75-3.00(2H，m，哌啶2，6-CH)；3.64(2H，d，11.6Hz，哌啶2，6-CH)；5.13(1H，d，9.6Hz)和5.24(1H，d，17.8Hz，＝CH<sub>2</sub>)；5.85-6.15(1H，m，＝CH)和10.72ppm(1H，br s，NH)。
实施例6.
1-[3，3，5，5-四甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)环己基]哌啶盐酸盐(14).
用4-溴-2-甲基-2-丁烯代替烯丙基溴按照化合物13的步骤(实施例5，b)由哌啶12制备。产率：20％。<sup>1</sup>H NMR(CDCl<sub>3</sub>，TMS)：1.07和1.08(共12H，均s，3`，5`-CH<sub>3</sub>)，1.32和1.44(2H，均d，14.2Hz，4-CH<sub>2</sub>)；1.69和1.76(6H，均s，＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)；1.68-1.96(4H，m，3，5-CH和4`-CH₂，)；1.84(2H，d，13.4Hz，，2`，6`-CH_ax)；2.31(2H，d，13.4Hz，，2`，6`-CH_eq)；2.40-2.80(4H，m，N(CH)₂，3，5-CH)；2.60(2H，d，7.2Hz，CH₂C＝)；3.63(2H，d，10.4Hz，N(CH)₂)；5.31(1H，t，6.8Hz，＝CH)和10.55ppm(1H，br s，NH)。
实施例7.
1-[3，3，5，5-四甲基-1-(2-丙炔基)环己基]哌啶盐酸盐(15).
用3-溴丙炔代替烯丙基溴按照化合物13的步骤(实施例5，b)由哌啶12制备。产率：6％。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：1.07(6H，s，3`，5`-CH_3eq)，1.11(6H，s，3`，5`-CH_3ax)；1.23和1.44(共2H，均d，14.3Hz，4`-CH<sub>2</sub>)；1.75-2.00(4H，m，哌啶3，5-CH，4-CH<sub>2</sub>，)；1.91(2H，d，13.2Hz，2`，6`-CH<sub>ax</sub>)；2.28(1H，s，HCC)；2.34(2H，d，13.2Hz，2`，6`-CH_eq)；2.40-2.70(2H，m，哌啶3，5-CH)；2.81(2H，s，CH₂CC)；2.85-3.10(2H，m，哌啶2，6-CH)；3.69(2H，d，10.2Hz，哌啶2，6-CH)和11.12ppm(1H，brs，NH)。
方案：实施例8和9

实施例8.
2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基)乙胺盐酸盐(19).
a)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基)乙酸乙酯(16).
将原乙酸三乙酯(18.6ml，102mmol)、2-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)乙醇(3)(4.63g，25.4mmol)和丙酸(0.19ml，2.5mmol)的混合物在145℃下加热10小时。在反应过程中从混合物中蒸馏掉乙醇。将反应混合物冷却并倒入水(100ml)中。用己烷(2×50ml)萃取水相并将合并的有机相用5％的KHSO₄水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。萃取物用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚和轻石油醚-乙酸乙酯，100∶2)，得到16(4.64g，73％)，为一油状物。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.91(6H，s，3，5-CH₃)；1.01(6H，s，3，5-CH₃)；1.23(3H，t，7Hz，乙基CH₃)1.00-1.30(4H，m，4-CH₂和2，6-CH)；1.86(2H，d，13Hz，2，6-CH)；2.22(2H，s，CH₂C＝O)；4.08(2H，q，7Hz，乙基CH₂)；5.06和5.07(共2H，均d，11和17.5Hz，＝CH₂)和5.95ppm(1H，dd，11和17.5Hz，-CH＝)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基)乙酸(17).
将NaOH(1.03g，25.8mmol)和乙酸酯16(1.3g，5.15mmol)的甲醇(26ml)溶液回流3小时。将该混合物冷却至室温并倒入水(100ml)中。水相用浓HCl水溶液酸化并用己烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用CaCl₂干燥，过滤并蒸发。剩余物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，10∶1)，得到17(0.7g，71％)，为一无色固体，熔点为92-94℃。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.92(6H，s，3，5-CH₃)；1.02(6H，s，3，5-CH₃)；1.00-1.30(4H，m，4-CH₂和2，6-CH)；1.90(2H，d，14Hz，2，6-CH)；2.27(2H，s，CH₂C＝O)；5.11和5.13(共2H，均d，11和18Hz，＝CH₂)；5.99(1H，dd，18和11Hz，＝CH)和10.80ppm(1H，br s，COOH)。
c)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基)乙酰胺(18).
将N-羟基琥珀酰亚胺(0.25g，2.2mmol)和N，N′-二环己基碳二亚胺(0.45，2.2mmol)加入到环己基乙酸17(0.45g，2mmol)的THF(5ml)溶液中。室温下将混合物搅拌18小时并在冰浴中冷却。一次性加入25％NH₄OH水溶液(2ml)并在室温下将该混合物搅拌2小时。过滤出沉淀物并用乙醚(30ml)洗涤。分离滤液的有机相并用5％KHSO₄水溶液(10ml)和盐水洗涤。萃取物用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，4∶1至1∶1)，得到18(0.34g，76％)，为一无色固体，熔点为44-46℃。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.91(6H，s，3，5-CH₃)；1.02(6H，s，3，5-CH₃)；1.00-1.30(4H，m，4-CH₂和2，6-CH)；1.85(2H，d，14Hz，2，6-CH)；2.13(2H，s，CH₂C＝O)；5.18和5.19(共2H，均d，18和11Hz，＝CH₂)；5.40和5.60(共2H，均br s，NH₂)和6.03ppm(1H，dd，18和11Hz，＝CH)。
d)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基环己基)乙胺盐酸盐(19).
将LiAlH₄(0.41g，11mmol)和酰胺18(0.30g，1.4mmol)的THF(18ml)的混合物回流17小时。然后将其在冰浴中冷却并滴加水(30ml)。所得悬液用己烷(3×30ml)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤。萃取物用NaOH干燥，过滤并浓缩至～10ml体积。加入4.8M HCl的乙醚(1ml)溶液并将所得悬液蒸发至干。剩余物用乙腈(5ml)处理并在过滤器上收集沉淀物，真空下用NaOH干燥，得到19(0.16g，50％)，为一无色固体。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.89(6H，s，3，5-CH₃)；1.02(6H，s，3，5-CH₃)；0.90-1.80(8H，m，环质子和乙胺-2-CH₂)；2.92(2H，br s，CH₂N)；5.05和5.15(2H，均d，18和11Hz，＝CH₂)；5.77(1H，dd，18和11Hz，＝CH)和8.10ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
实施例9.
3-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙胺盐酸盐(32).
将三乙胺(0.25ml，1.76mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.38ml，1.76mmol)加入到酸17(0.36g，1.6mmol)的苯(6ml)溶液中。将该混合物回流2小时，冷却至室温并蒸发至干。向剩余物中加入冷(约5℃)浓HCl水溶液(3ml)。所得混合物在室温下搅拌18小时并通过加入10％NaOH水溶液制成强碱性。向混合物中加入己烷(20ml)并将两相过滤。沉淀物用己烷(2×5ml)和水(2×5ml)洗涤。分离滤液的有机相。水相用己烷(2×10ml)洗涤。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用NaOH干燥并过滤。加入4.8M HCl的乙醚溶液(1ml)并将所得悬液蒸发。剩余物由乙腈再结晶并在真空下用P₂O₅干燥，得到32(0.1g，43％)，为一无色固体。¹H-NMR：(CDCl₃，TMS)：0.90和0.92(共12H，均s，c-Hex-3，5-CH₃)；1.23(2H，s，c-Hex-4-CH₂)；1.86和1.92(共4H，均s，c-Hex-2，6-CH₂)；2.49(2H，q，7Hz，丙胺-2-CH₂)；2.98(2H，t，7Hz，丙胺-1-CH₂)；5.15(1H，t，7Hz，＝CH-)和8.30ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例10和11

实施例10.
2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙胺盐酸盐(22).
a)3，3，5，5-四甲基亚环己基乙腈(20).
将60％NaH矿物油分散液(0.96g，24mmol)加入到氰基甲基膦酸二乙酯(4.25g，24mmol)的THF(30ml)溶液中，同时用冰水冷却。将混合物搅拌30分钟并滴加3，3，5，5-四甲基环己酮(3.08g，20mmol)的THF(10ml)溶液。去除冷却浴并在室温下将该混合物搅拌72小时。将其倒入冰水(100ml)中并用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，10∶1)，得到20(2.38g，71％)，为一无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)δ：0.97和1.01(共12H，均s，3`，5`-CH₃)；1.36(2H，s，4`-CH<sub>2</sub>)；2.01(2H，s，2`-CH₂)；2.26(2H，s，6`-CH<sub>2</sub>)和5.14ppm(1H，s，＝CH)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)乙胺盐酸盐(22).
将LiAlH<sub>4</sub>(0.68g，18mmol)的乙醚(30ml)悬液在冰浴中冷却并加入1M ZnCl<sub>2</sub>的乙醚溶液(9ml，9mmol)。将所得混合物搅拌15分钟并滴加腈20(1g，6mmol)的乙醚(30ml)溶液，同时将温度保持在0-5℃。然后取走冰浴并将该混合物于室温下搅拌24小时。加入水(30ml)和20％NaOH(20ml)水溶液，同时用冰浴冷却。水相用乙醚(4×50ml)萃取。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤并用NaOH干燥，过滤并蒸发。剩余物在160℃/20mmHg下通过Kugelrohr短路蒸馏纯化。馏出物用乙醚稀释并加入4.8M HCl的乙醚(3ml)溶液。在过滤器上收集所得沉淀物，用乙醚(3×5ml)洗涤并在真空下用NaOH干燥，得到22，为一无色固体。<sup>1</sup>H-NMR(CDCl<sub>3</sub>，TMS)：0.91和0.92(共12H，均s，3`，5`-CH<sub>3</sub>)；1.28(2H，s，4`-CH₂)；1.89和1.93(共4H，均s，2`，6`-CH₂)；3.62(2H，d，7Hz，CH₂N)；5.41(1H，t，7Hz，-C＝CH)和8.3ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
实施例11.
2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙胺盐酸盐(23).
a)2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙腈(21).
按照化合物20(实施例10，a)的步骤用(1-氰基乙基)膦酸二乙酯制备。获得腈21，为一无色油状物，产率为41％。¹H-NMR：(CDCl₃，TMS)：0.96和1.00(共12H，均s，c-Hex-3，5-CH₃)；1.34(2H，s，c-Hex-4-CH₂)；1.91(3H，s，丙腈-3-CH₃)；2.04和2.28ppm(共4H，均s，c-Hex-2，6-CH₂)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙胺盐酸盐(23).
按照化合物22的步骤(实施例10，b)由腈21制备。获得胺盐酸盐23，为一无色固体。¹H-NMR：(CDCl₃，TMS)δ：0.92和0.93(共12H，均s，c-Hex-3，5-CH₃)；1.27(2H，s，c-Hex-4-CH₂)；1.89(3H，s，丙胺-3-CH₃)；1.99和2.01(共4H，均s，c-Hex-2，6-CH₂)；3.64(2H，br s，丙胺-1-CH₂)和8.40ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例12

实施例12.
(E，Z)-1-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亚环己基)-2-丙胺盐酸盐(28).
a)1-烯丙基-3，3-二乙基-5，5-二甲基环己醇(26).
向搅拌的烯丙基溴化镁(20ml，20mmol)的1M醚溶液滴加3，3-二乙基-5，5-二甲基环己酮(25)(1.47g，8.06mmol)的无水乙醚(5ml)溶液。室温下将混合物搅拌1小时并在回流下沸腾10分钟。然后用冰水将其冷却并用NH₄Cl(40ml)饱和水溶液处理。分离有机相并用水和盐水洗涤。用无水MgSO₄干燥之后，在真空下将溶液浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法(轻石油醚)纯化。收集Rf为0.7(己烷∶EtOAc，13∶2)的级分。将溶剂蒸发，得到26(1.35g，74％)，为一无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.74(6H，t，7Hz，乙基的2CH₃)；0.88(3H，s，5-CH_3eq)；1.19(3H，s，5-CH_3ax)；0.80-2.05(10H，m，2，4，6-CH₂和乙基的2CH₂)；2.14(2H，d，7Hz，CH₂C＝)；4.95-5.30(2H，m，＝CH₂)和5.65-6.20ppm(1H，m，＝CH)。
b)(E，Z)-1-甲基-2-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亚环己基)乙基叠氮化物(27).
由环己醇26按照化合物9和10的步骤(实施例3，b)制备。获得叠氮化物27，为一无色油状物，产率为15％。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.73和0.74(共6H，均t，7Hz，2CH₃乙基)；0.91、0.94和0.97(共6H，全s，5`，5`-CH₃)；1.10-1.45(4H，m，2CH₂乙基)；1.22(3H，d，6.5Hz，1-CH₃)；1.26(2H，s，4`-CH<sub>2</sub>)；1.89(2H，s)和1.97(2H，m，2`，6`-CH<sub>2</sub>)；4.08-4.48(1H，m，1-CH)和5.18ppm(1H，dm，9.5Hz，＝CH)。
c)(E，Z)-1-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亚环己基)-2-丙胺盐酸盐(28).
由叠氮化物27按照化合物24的步骤(实施例4)制备。获得胺盐酸盐28，为一无色固体，产率为16％。<sup>1</sup>H NMR(CDCl<sub>3</sub>，TMS)：0.72(6H，br t，7Hz，2CH<sub>3</sub>乙基)，0.90、0.92和0.98(共6H，全s，5`，5`-CH<sub>3</sub>)；1.25(6H，m，4`-CH₂和2CH₂乙基)；1.47(3H，d，6.5Hz，2-CH₃)；1.70-2.25(2H，br AB q，13Hz，2`-CH<sub>2</sub>)；1.87(2H，s，6`-CH₂)，4.18(1H，m，2-CH)；5.34(1H，br d，9.5Hz，＝CH)和8.38ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例13

实施例13.
2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)-2-丙胺盐酸盐(31).
a)2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)-2-丙醇(29).
将乙酸酯2(2.14g，10mmol)的乙醚(20ml)溶液加入到1.6MMeLi的乙醚(26ml，40mmol)溶液中，同时在冰浴中冷却。室温下将反应混合物搅拌1小时。然后将其在冰浴中冷却并滴加饱和NH₄Cl水溶液(20ml)。水相用乙醚(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过Kugelrohr短路蒸馏(100℃/4mmHg)纯化，得到29(1.86g，86％)，为一无色油状物。
¹H-NMR：(CDCl₃，TMS)：0.91和0.96(共12H，均s，c-Hex-3，5-CH₃)；1.25(2H，s，c-Hex-4-CH₂)；1.38(6H，s，-C(CH₃)₂O)；1.79和2.23(均2H，均s，-Hex-2，6-CH₂)和5.39ppm(1H，s，＝CH-)。
b)2-叠氮基-2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)丙烷(30).
3分钟内将BF₃Et₂O(0.3ml，2.4mmol)加入到醇29(0.42g，2mmol)和TMSN₃(0.31ml，2.4mmol)的苯(4.5ml)溶液中，同时用冰浴冷却。将该反应混合物在5-10℃下搅拌1小时并通过一短硅胶柱过滤。将溶液蒸发并将剩余物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚)，得到30(0.30g，64％)，为一无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.92和0.98(共12H，均s，c-Hex-3，5-CH₃)；1.27(2H，s，c-Hex-4-CH₂)；1.40(6H，s，-C(CH₃)₂N₃)；1.85和2.23(均2H，均s，c-Hex-2，6-CH₂)和5.27ppm(1H，s，＝CH-)。
c)2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亚环己基)-2-丙胺盐酸盐(31).
由叠氮化物30通过与制备胺24(实施例4)相同的步骤制备。获得胺盐酸盐31，为一无色固体，产率为69％。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.91和0.98(共12H，均s，c-Hex-3，5-CH₃)；1.26(2H，s，c-Hex-4-CH₂)；1.68(6H，s，-C(CH₃)₂N)；1.84和2.10(均2H，均s，c-Hex-2，6-CH₂)；5.15(1H，s，＝CH-)和8.5ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例14和15

实施例14.
3，5，5-三甲基-2-环己烯-1-胺盐酸盐(35).
a)3-叠氮基-1，5，5-三甲基-1-环己烯(34).
向冷却的(0℃)的叠氮化钠(0.81g，12.5mmol)的CH₂Cl₂(5ml)悬液中滴加53％H₂SO₄水溶液(8ml)。将混合物搅拌10分钟，然后加入3，5，5-三甲基-2环己醇(33)(0.70g，5mmol)的CH₂Cl₂(8ml)溶液。将混合物搅拌20小时，倒入冰水中，用NH₄OH水溶液中和并用CH₂Cl₂萃取。萃取物用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。将温度保持在25℃以下过滤并蒸发溶剂，得到一油状物，通过硅胶柱色谱法(轻石油醚)分离。收集Rf为0.8(己烷)的级分。将溶剂蒸发，得到34，为一无色油状物(0.365g，44％)。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.89和1.01(共6H，均s，5，5-CH₃)；1.34(1H，m，c-4-CH)；1.55-1.95(3H，m，4-CH，6-CH₂)；1.71(3H，s，1-CH₃)；3.90(1H，m，3-CH)和5.39ppm(1H，s，C＝CH)。
b)3，5，5-三甲基-2-环己烯-1-胺盐酸盐(35).
由叠氮化物34按照化合物11的制备步骤(实施例3，c)制备。获得胺盐酸盐35，为一无色固体，产率为57％。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.89和1.03(共6H，均s，5，5-CH₃)；1.25-2.15(4H，m，4，6-CH₂)；1.72(3H，s，3-CH₃)；3.88(1H，m，1-CH)；5.41(1H，s，C＝CH)和8.40ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
实施例15.
1，3，5，5-四甲基-2-环己烯-1-胺盐酸盐(40).
a)1，3，5，5-四甲基-1，3-环己二烯(37)和1，5，5-三甲基-3-亚甲基-1-环己烯(38)混合物.
向搅拌的甲基碘化镁(15ml，30mmol)的2 M醚溶液中滴加3，5，5-三甲基-2-环己烯-1-酮(36)(1.38g，10mmol)的无水乙醚(15ml)溶液。将混合物搅拌1小时，用冰水冷却并小心地用15％CH₃COOH水溶液(15ml)处理。将混合物再搅拌一小时。分离有机层并用水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤。用MgSO₄干燥之后，真空下将溶液浓缩。剩余物通过快速层析法纯化(轻石油醚，Rf 0.95(己烷))，得到37和38的混合物(0.955g，70％)(7∶10，基于GC)，为一油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.89、0.98和1.03(共10.2H，全s，5，5-CH₃)；1.55-2.20(共12.6H，m，CH₂C＝和CH₃C＝)；4.69(2H，dm，4Hz，＝CH₂)；5.06(0.7H，m，＝CH)；5.50(0.7H，sept，1.5Hz，＝CH)和5.92ppm(1H，m，＝CH)。
b)3-叠氮基-1，5，5，5-四甲基-1-环己烯(39).
由37和38混合物按照制备化合物34的步骤(实施例14，a)制备。获得叠氮化物39，为一无色油状物，产率是43％。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.93和0.99(共6H，均s，5，5-CH₃)；1.31(3H，s，1-CH₃)；1.36和1.62(共2H，均d，13Hz，4-CH₂)；1.72(5H，s，1-CH₃，6-CH₂)；5.32(1H，s，C＝CH)。
c)1，3，5，5-四甲基-2-环己烯-1-胺盐酸盐(40).
由叠氮化物39按照制备化合物11的步骤(实施例3，c)制备。获得胺盐酸盐40，为一无色固体，产率为60％。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：0.96和1.07(共6H，均s，5，5-CH₃)；1.56(3H，s，1-CH₃)；1.73(3H，s，3-CH₃)；1.60-2.05(4H，m，4，6-CH₂)；5.49(1H，s，C＝CH)和8.27ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例16

实施例16.
1，3，反式-5-三甲基-顺式-3-乙烯基环己胺盐酸盐(45).
a)3，5-二甲基-3-乙烯基环己酮(42).
在惰性环境、干冰-丙酮浴中将1M乙烯基溴化镁的THF(90ml、90mmol)溶液冷却至-20℃，并一次性加入CuCl(4.45g，45mmol)。将混合物搅拌30分钟并在保持反应温度在-20℃的同时滴加3，5-二甲基-2-环己烯-1-酮(41)(3.73g，30mmol)的THF(40ml)溶液。取走冷却浴并使反应混合物达到室温2小时。在用冰浴冷却的同时充分加入饱和NH₄Cl水溶液(50ml)。然后加入己烷(150ml)并分离水层，用己烷(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物用20％乙酸水溶液(100ml)和饱和NaHCO₃水溶液(3×200ml)洗涤。萃取物用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，20∶1)，得到42(2.4g，52％)，为一无色油状物。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.99(3H，d，6Hz，5-CH₃)；1.11(3H，s，3-CH₃)；1.2-2.6(7H，m，环质子)；4.94和5.01(共2H，均d，17和10.5Hz，CH₂＝)和5.64ppm(1H，dd，17和11Hz，＝CH)。
b)1，3，反式-5-三甲基-顺式-3-乙烯基环己醇(43).
将酮42(1g，6.6mmol)的乙醚(10ml)溶液加入到1.6M甲基锂的乙醚(12ml，19.6mmol)溶液中，同时在冰浴中冷却。所得混合物在0-5℃下搅拌1小时并充分加入饱和NH₄Cl水溶液(10ml)。分离水层并用乙醚(2×15ml)萃取。合并的有机相用盐水(20ml)洗涤并用MgSO₄干燥。将萃取物过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶层析法纯化(3％乙酸乙酯在轻石油醚中)。获得环己醇43(0.82g，74％)，为一无色油状物，在未经表征的情况下将其用于下一步。
c)1-叠氮基-1，3，反式-5-三甲基-顺式-3-乙烯基环己烷(44).
由环己醇43按照制备化合物9的步骤(实施例3，b)制备。获得叠氮化物44，为一无色油状物，产率为17％。¹HNMR(CDCl₃，TMS)：0.94(3H，d，6.5Hz，5-CH₃)；0.97(3H，s，3-CH₃)；1.27(3H，s，1-CH₃)；0.7-2.0(7H，m，环质子)；4.95和4.97(共2H，均d，18和11Hz，＝CH₂)和5.77ppm(1H，dd，18和11Hz，＝CH)。
d)1，3，反式-5-三甲基-顺式-3-乙烯基环己胺盐酸盐(45).
由叠氮化物44按照制备化合物11的步骤(实施例3，c)制备。获得胺盐酸盐45，为一无色固体，产率为32％。¹H-NMR(CDCl₃，TMS)：0.92(3H，d，6.5Hz，5-CH₃)；0.96(3H，s，3-CH₃)；1.45(3H，s，1-CH₃)；0.8-2.1(9H，m，2，4，6-CH₂，5-CH和H₂O)；4.94和4.97(2H，均d，18和11Hz，＝CH₂)；5.76(1H，dd，18和11Hz，＝CH)和8.26ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
方案：实施例17

实施例17.
2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-4-戊烯基胺盐酸盐(49).
a)2-氰基-2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)乙酸乙酯(47).
将氯化铜(I)(0.05g，0.5mmol)加入到在氩气环境下冷却的(-10℃)1M甲基碘化镁的乙醚(15ml，15mmol)溶液中并搅拌5分钟。然后在20分钟内滴加乙酸酯46(2.5g，10mmol)的THF(25ml)溶液，将温度保持在0℃以下。将混合物搅拌1小时，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭并用乙醚萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并蒸发。剩余物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，20∶1)，得到47(1.5g，56.5％)，为一无色油状物。¹H NMR(CDCl₃，TMS)：1.01、1.07和1.09(共12H，s，3`，5`-CH₃)；1.00-1.85(6H，m，环CH)；1.30(3H，s，1`-CH<sub>3</sub>)；1.33(3H，t，7Hz，CH<sub>3</sub>-乙基)；3.44(1H，s，2-CH)和4.27ppm(2H，q，7Hz，OCH<sub>2</sub>)。
b)2-氰基-2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-4-戊烯酸乙酯(48)
向氰基乙酸酯47(1.25g，4.71mmol)的无水DMSO(10ml)溶液中加入氢化钠(0.284g，7.09mmol；60％矿物油分散液)。50℃下将混合物搅拌30分钟并冷却至20℃。向其中加入烯丙基溴(0.86g，7.1mmol)并在室温下将混合物搅拌3小时，然后在50℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却，用水处理并用乙醚萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用无水MgSO<sub>4</sub>干燥，过滤并蒸发。剩余物通过快速硅胶层析法纯化(轻石油醚-乙酸乙酯，20∶1)，得到48(0.92g，63.7％)，为一无色油状物。
<sup>1</sup>H NMR(CDCl<sub>3</sub>，TMS)：0.98(6H，s，3`，5`-CH<sub>3eq</sub>)；1.11(6H，s，3`，5`-CH<sub>3ax</sub>)；1.00-1.85(6H，m，环CH)；1.31(3H，t，7Hz，CH<sub>3</sub>-乙基)；1.33(3H，s，1`-CH₃)；2.42和2.86(共2H，均dd，13和7Hz，3-CH₂)；4.02(2H，q，7Hz，OCH₂)；5.05-5.37(2H，m，＝CH₂)和5.55-6.05ppm(1H，m，＝CH)。
c)2-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)-4-戊烯基胺盐酸盐(49)
向酯48(0.9g，2.95mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入水(0.53ml，2.95mmol)和氯化锂(0.25g，5.9mmol)。在175-180℃下将混合物搅拌3小时，然后将其冷却并加入水(30ml)。混合物用乙醚萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并浓缩至10ml体积。将所得溶液滴加到氢化锂铝(0.25g，6.6mmol)的乙醚(15ml)悬液中并在回流下搅拌3小时。将该混合物冷却并用20％NaOH水溶液处理，用乙醚萃取。萃取物用盐水洗涤，用NaOH干燥，过滤并用无水HCl的乙醚溶液处理。将溶剂蒸发之后，剩余物通过硅胶色谱法纯化(氯仿-甲醇，20∶1)，得到49(0.245g，31％)，为一无色固体。¹H NMR(DMSO-D₆，TMS)：0.92、0，96和1.04(共15H，全s，3`，5`-CH₃和1`-CH₃)、1.00-1.65(共6H，m，环-CH₂)；1.85-2.40(3H，m，3-CH₂，4-CH)；2.60-3.10(2H，m，CH₂N)；4.90-5.25(2H，m，＝CH₂)；5.62-6.10(1H，m，＝CH)和7.92ppm(3H，br s，NH₃⁺)。
药用组合物
可将本发明的活性成分与一种或多种常规辅料、载体、或稀释剂一起制成药用组合物形式及其单位剂量，并且以这种形式可用作为：固体，例如包衣片剂或未包衣片剂或填充的胶囊，或液体，例如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、或填充有上述液体的胶囊，均口服使用；用于直肠给药的栓剂或胶囊形式，或用于非肠道(包括静脉内或皮下)使用的无菌注射溶液形式。所述药用组合物和其单位剂型可以含有以常用或特定比例存在的常用或新成分，以及含有或不含有其它活性化合物或成分，并且所述单位剂型可以含有与将要采用的日剂量范围相称的任意适当有效量的活性成分。每片含有20-100毫克活性成分，或者更宽些，10-250毫克活性成分的片剂是合适的代表性单位剂型。
治疗方法
因为其高度活性和其低毒性，这两者在一起呈现出极为有利的治疗指数，因此可将有效量的本发明活性成分，优选与一种或多种药用可接受的赋形剂、载体、或稀释剂相伴、同时或一起，特别并优选以其药用组合物形式，通过口服、直肠给药、或非肠道给药(包括静脉内和皮下给药)或在一些情况下甚至是局部给药途径，对需要治疗的个体，例如活体动物(包括人)体给药，来治疗、减轻、或改善、缓和、或消除对本发明活性成分敏感的适应症或病症、或代表性地为本申请列举的适应症或病症。通常根据准确的给药方式、给药剂型、给药所要治疗的适应症、欲治疗个体和欲治疗个体的体重、以及主管医师或兽医师的偏好和经验，合适的剂量范围为每天1-1000毫克，优选每天10-500毫克，尤其是每天50-500毫克。
代表性药用组合物的实例
借助于常用溶剂、辅料和载体，可将反应产物加工成片剂、包衣片剂、胶囊、滴液、栓剂、注射剂和输注剂等，并可通过口服、直肠给药、非肠道给药以及其它给药途径来进行治疗应用。代表性的药用组合物如下。
(a)适于口服给药的含有本发明活性成分的片剂，可通过常规制片技术制得。
(b)对于栓剂，可将任何常规栓剂基质通过常规方法掺入本发明活性成分中，例如在正常室温下为固体，但是在体温或接近体温时会熔化的聚乙二醇。
(c)对于非肠道给药(包括静脉内和皮下给药)的无菌溶液，可根据常规技术例如过滤，将本发明活性成分与常用量的常规组分例如氯化钠和适量的双蒸水无菌填充到安瓿或IV-滴瓶中，并进行高压灭菌。
其它合适的药用组合物对本领域技术人员来说是显而易见的。
下述实施例也仅是举例说明，而不应理解为对本发明的限制。
实施例18
片剂
含有10毫克活性成分的片剂的适当配方如下：
                           毫克
活性成分                   10
乳糖                       63
微晶纤维素                 21
滑石                       4
硬脂酸镁                   1
胶体二氧化硅               1
实施例19
片剂
含有100mg活性成分的片剂的另一适当配方如下：
                           毫克
活性成分                   100
马铃薯淀粉                 20
聚乙烯吡咯烷酮             10
薄膜包衣和着色
膜包衣材料的构成：
乳糖                       100
微晶纤维素                 80
明胶                       10
交联聚乙烯吡咯烷酮         10
滑石                       10
硬脂酸镁                   2
胶体二氧化硅               3
色素                       5
实施例20
胶囊制剂
含有50毫克活性成分的胶囊的适当配方如下：
                           毫克
活性成分                   50
玉米淀粉                   20
磷酸氢钙                   50
滑石                       2
胶体二氧化硅               2
将上述组分填充到明胶胶囊中。
实施例21
注射液
含有1％活性成分的注射液的适当配方如下：
活性成分                  12mg
氯化钠                    8mg
无菌水加至                1ml
实施例22
液体口服制剂
每毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的适当配方如下：
                          克
活性成分                  2
蔗糖                         250
葡萄糖                       300
山梨糖醇                     150
橙调味剂                     10
日落黄
纯化水加至共                 1000毫升
实施例23
液体口服制剂
每毫升混合物中含有20毫克活性成分的1升液体混合物的另一合适配方如下：
                             克
活性成分                     20.00
黄蓍胶                       7.00
甘油                         50.00
蔗糖                         400.00
对羟苯甲酸甲酯               0.50
对羟苯甲酸丙酯               0.05
红醋栗调味剂                 10.00
可溶性红色素                 0.02
纯化水加至共                 1000毫升
实施例24
液体口服制剂
每毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的另一合适配方如下：
                             克
活性成分                     2
蔗糖                         400
苦橙皮酊                        20
甜橙皮酊                        15
纯化水加至共                    1000毫克
实施例25
气雾剂
180g气雾剂溶液含有：
                                克
活性成分                        10
油酸                            5
乙醇                            81
纯化水                          9
四氟乙烷                        75
将15ml该溶液装到铝气雾剂罐中，用定量阀盖上，加以3.0bar压力。
实施例26
TDS制剂
100克溶液含有：
                                克
活性成分                        10.0
乙醇                            57.5
丙二醇                          7.5
二甲亚砜                        5.0
羟乙基纤维素                    0.4
纯化水                          19.6
将1.8ml该溶液置于用粘性背衬覆盖的绒织物上。该系统通过在使用前除去的保护衬垫封闭。
实施例27
纳米颗粒(nanoparticle)制剂
10g聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒含有：
                              克
活性成分                      1.00
泊咯沙姆                      0.10
氰基丙烯酸丁酯                8.75
甘露糖醇                      0.10
氯化钠                        0.05
聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒通过在作为聚合介质的水/0.1N HCl/乙醇混合物中乳液聚合制得。最后在真空中将悬浮液中的纳米颗粒冷冻干燥。
药理学-概述
本发明活性成分及其药用组合物和治疗方法的特征在于，具有独特的有利的且不可预测的特性，使本文所要求保护的“主题作为一个整体”非显而易见。在标准公认的可靠测试中，本发明化合物及其药用组合物已表现出下述有价值的性能和特性：
它们是全身活性、非竞争性NMDA受体拮抗剂，具有快速的阻滞/去阻滞(unblocking)动力学，和很强的电压依赖性，因此能用于治疗、消除、减轻、缓和、和改善对其有反应的病症，通过应用或给予活体动物宿主可治疗涉及谷氨酸能传递失调的多种CNS障碍。
这些化合物也是全身活性、非竞争性5HT₃和神经元烟碱性受体拮抗剂，因此能用于治疗、消除、减轻、缓和、和改善对其有反应的病症，通过应用或给予活体动物宿主可治疗涉及5-羟色胺或烟碱性传递失调的多种CNS障碍。
方法
受体结合研究
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)断头处死，并迅速取出其脑。解剖皮层，在20体积冰冷的0.32M蔗糖溶液中用玻璃-聚四氟乙烯匀化器将其匀浆化。将所得组织匀浆液在1000xg下离心10分钟。弃去沉淀物，将上清液在20,000xg下离心20分钟。然后将所得沉淀物重悬于20体积的蒸馏水中，在8000xg下离心20分钟。然后将上清液和血沉棕黄层在pH为8.0的50mM Tris-HCl存在下于48,000xg离心20分钟。然后将沉淀重悬并在pH为8.0的50mM Tris-HCl存在下再离心2-3次(48,000xg，20分钟)。所有离心步骤都是在4℃进行。在5体积的pH为8.0的50mM Tris-HCl中重悬后，将膜悬液迅速冷冻在-80℃。
在分析当天，将膜融化，通过在pH为8.0的50mM Tris-HCl中重悬并且在48,000xg下离心20分钟将其洗涤4次，并且最后重悬于pH为7.4的50mM Tris-HCl中。依据Lowry等人(1951)的方法，测定最终膜制品中蛋白的量(250-500μg/ml)。将[³H]-(+)-MK-801(23.9Ci/mmol，5nM，Dupont NEN)与甘氨酸(10μM)、谷氨酸(10μM)、和125-250μg蛋白(总体积为0.5ml)以及不同浓度的被测试活性剂(10种浓度一式两份)加到小瓶中来开始温育。温育在室温下持续120分钟(在所用条件下达到平衡)。加入未标记的(+)-MK-801(10μM)来定义非特异性结合。用微孔过滤器系统终止温育。用4ml冰冷的分析缓冲液在玻璃纤维过滤器(Schleicher & Schuell)上于恒定真空条件下将样品冲洗2次。分离和冲洗之后，将过滤器置于闪烁液(5ml；Ultima Gold)中，用常规液体闪烁计数器(Hewlett Packard，Liquid ScintillationAnalyser)测定过滤器上保留的放射性。4.6nM的[³H]-(+)-MK-801的Kd是通过Scatchard分析测定的并根据Cheng Prussoff关系用于计算置换剂的亲和力作为Kd值。大多数拮抗剂在3-7个单独试验中进行测定。
非洲爪蟾卵母细胞中NMDA和神经元烟碱性受体亚型表达
将成年雌性有爪蟾蜍(Xenopus laevis)在0.2％三卡因中在冰上麻醉15分钟，之后手术。取出卵母细胞并在2mg/ml胶原酶(II型)中在无Ca²⁺-卵母细胞林格氏溶液(82.5mM NaCl，2mM KCl，2mM MgCl₂，5mM HEPES，pH7.5)中于室温下培养30分钟，并用OR-2(100mMNaCl，2mM KCl，1mM MgCl₂，2mM CaCl₂，5mM HEPES，pH7.5)充分洗涤。用小镊子手工去除剩余的卵泡细胞层，并将这些卵母细胞保持在OR-2中。将RNA溶解在DEPC-处理过的无菌蒸馏水中。将NMDA NR1a亚基的RNA以1∶1与NR2A亚基的RNA混合。同样，将神经元烟碱性α4 RNA以1∶1与β2亚基的RNA混合。使用NanoliterInjector(World Precision Instruments)将50-100毫微升的每一RNA混合物注入该卵母细胞的细胞质内。将这些卵母细胞于19℃在OR-2中培养接下来的3-6天。
在注射后2-6天使用标准双电极电压钳方法(GeneClamp 500放大器)获得电生理学反应。这些电极具有0.2-0.4MΩ的电阻并填充有3MKCl。在定制室内以2-3秒钟交换时间进行记录。制备无Ca²⁺的浴液，以避免Ca²⁺-诱导的Cl^-电流(100mM NaCl，2mM KCl，5mM HEPES，2mM BaCl₂，pH7.35)。通过对-70mV下钳夹的卵母细胞每2-3分钟手工共同应用30-40秒钟的1mM谷氨酸和10μM甘氨酸而将NMDA受体激活。通过对-70mV下钳夹的卵母细胞每2-3分钟应用20-30秒钟的100μM乙酰胆碱而将神经元烟碱性受体激活。获得稳定的对照反应之后，通过预培养以log 3间隔的6-7种不同浓度而获得拮抗剂的完全的浓度-反应曲线。
仅仅接受来自稳定细胞的结果以包括在最终分析中，即显示除去测定的拮抗剂之后对NMDA的反应至少50％恢复。尽管这样，从药品作用的恢复不总是100％，这是由于在一些细胞中有较小的降低(rundown)或升高(runup)。当存在时，这总是通过将每一浓度的％拮抗作用基于对照和恢复两者并假定该降低是线性时间过程来补偿的。所有拮抗剂是以6-7种浓度对至少4个细胞于稳态阻滞来评价的。在1-3次激动剂应用内实现平衡阻滞，这取决于拮抗剂浓度。
在表达NR1a/2A受体的非洲爪蟾卵母细胞中在谷氨酸(100μM和甘氨酸10μM)连续存在90-180秒的情况下通过将不同浓度的不饱和的氨基-烷基-环己烷(正常为5种，以log 3给药方案)施加10-20秒钟进行动力学试验。用于这些试验的灌注系统是一改进的卵母细胞传送系统，它能够实现快速洗入和洗出激动剂和拮抗剂，变化时间小于1秒。使用windows的程序TIDA进行指数拟合，并且大多数反应都通过单一指数很好地拟合。使用这种相同系统获取阻滞的电压依赖性，但是该浴液含有氟芬那酸(100μM)以阻滞内源电压激活和Ca²⁺激活的Cl^-电流。而且，Ba²⁺(2mM)被低浓度的Ca²⁺(0.2mM)替换。被较高浓度的拮抗剂(通常为约10倍的IC₅₀)平衡阻滞之后，在20秒钟内从-70mV到+30mV产生5个斜坡(ramp)。在浴液中并且在没有拮抗剂下对谷氨酸，在使用拮抗剂之前以及恢复反应之后，产生类似的斜坡。从谷氨酸和谷氨酸+拮抗剂曲线中减去没有谷氨酸的情况下的漏流。然后通过比较谷氨酸和谷氨酸+拮抗剂曲线来确定电压-依赖性。
NMDA和烟碱的膜片钳
从大鼠胚胎(E20-E21)中获取海马，然后将其转移到放在冰上的无钙和镁的Hank′s缓冲盐溶液(Gibco)。用0.66％胰蛋白酶/0.1％DNA酶(Sigma)预培养8分钟后，将细胞在0.05％DNA酶/0.3％卵类粘蛋白(Sigma)中机械解离。然后将解离的细胞在18×g下离心10分钟，重悬在极限必需培养基(Gibco)中，以150,000个细胞/cm²的密度铺在用聚-L-赖氨酸(Sigma)预包被的塑料陪替氏培养皿(Falcon)上。用以NaHCO₃/HEPES缓冲的、补充有5％胎牛血清和5％马血清(Gibco)的极限必需培养基滋养细胞，在37℃、5％CO₂和95％湿度下温育。体外培养约7天后，用胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(20M Sigma)抑制进一步神经胶质有丝分裂，然后将培养基完全替换。之后，每周将培养基部分替换两次。
在室温(20-22℃)下，借助于EPC-7放大器(List)，以整个细胞模式用磨光玻璃电极(4-6m)从这些神经元中进行膜片钳记录。通过转换定做的具有公用流出口的快速超灌注系统的通道(10-20ms交换时间)，施加测试物质。细胞内溶液的内容如下(mM)：CsCl(120)、TEACl(20)、EGTA(10)、MgCl₂(1)、CaCl₂(0.2)、葡萄糖(10)、ATP(2)、cAMP(0.25)；用CsOH或HCl将pH调至7.3。细胞外溶液具有下述基本组成(mM)：NaCl(140)、KCl(3)、CaCl₂(0.2)、葡萄糖(10)、HEPES(10)、蔗糖(4.5)、河豚毒素(TTX 3*10^-4)。甘氨酸(1M)存在于所有溶液中：其浓度足以使约80-85％甘氨酸_B受体活化。对于最终的结果分析，只有稳定细胞产生的结果才被接受包括在内，即其对NMDA的反应在被测试拮抗剂所致阻抑之后至少有75％可以恢复。
5-HT₃的膜片钳
N1E-115细胞购自欧洲细胞培养收藏处(ECACC，Salisbury，UK)并贮藏在-80℃直到进一步使用。将这些细胞以100,000个细胞/cm²的密度铺在塑料陪替氏培养皿(Falcon)上，并用以NaHCO₃/HEPES缓冲的、补充有15％胎牛血清(Gibco)的极限必需培养基(MEM)滋养，并在37℃、5％CO₂和95％湿度下温育。每天将培养基完全替换。每三天一次，细胞用胰蛋白酶-EDTA(1％在PBS中)处理，重悬于MEM中并在1000rpm下离心4分钟之后，将其重新播种于新的陪替氏培养皿上。
在室温(20-22℃)下，借助于EPC-7放大器(List)，以整个细胞模式用磨光玻璃电极(2-6MΩ)在播种之后2-3天，从提升的(lifted)细胞于-70mV下进行膜片钳记录。细胞内溶液的内容如下(mM)：CsCl(130)、HEPES(10)、EGTA(10)、MgCl₂(2)、CaCl₂(2)、K-ATP(2)、Tris-GTP(0.2)、D-葡萄糖(10)；用CsOH或HCl将pH调至7.3。细胞外溶液具有下述基本组成(mM)：NaCl(124)、KCl(2.8)、HEPES(10)，用NaOH或HCl将pH调至7.3。
整个细胞构型建立之后，将细胞从玻璃基质提升并使用快速超灌注设备以不同浓度施加5-羟色胺(10μM)、美金刚胺和不饱和的氨基-烷基-环己烷衍生物。使用压电转换器驱动的双桶状施用吸移管将这些提升的细胞与无5-羟色胺或含5-羟色胺的溶液接触。每60秒钟递送一个2秒钟的5-羟色胺脉冲。将推定的拮抗剂溶解在aqua-bidest中并用浴液稀释至所需浓度。对于最终的结果分析，只有稳定细胞产生的结果才被接受以包括在内，即其对5-羟色胺的反应在化合物除去之后至少50％恢复。尽管如此，由于某些细胞中的降低(10分钟内＜＝10％)，因此由药物作用的恢复不是总为100％。当存在时，这总是通过将每一浓度的％拮抗作用基于对照和恢复两者并假定该降低是线性时间过程来补偿的。所有拮抗剂是以3-6种浓度对至少5个细胞于稳态阻滞来评价的。在施加2-5次激动剂内获得平衡阻滞，这取决于拮抗剂浓度。
体内
抗惊厥活性
将每个笼子饲养5只的NMR雌性小鼠(18-28g)用于进行最大电休克(MES)和运动损伤试验。在12小时的光-暗周期(在早晨6点亮灯)以及控制温度下(20±0.5℃)，使所有小鼠都能随意地得到水和食物。所有试验都是在早晨10到下午5点之间进行的。如果不具体指出，测试活性剂都是在诱导惊厥前30分钟腹膜内注射给药(见下文)。所有化合物都溶解在0.9％生理盐水中。
MES测试与肌肉松弛药作用(牵引反射)测试以及运动协调(旋转杆)测试一起进行。对于牵引反射测试，将小鼠前爪置于水平杆上，并要求其在10秒内将所有4只爪子置于金属线上。为了测试运动失调(运动协调)，将小鼠置于加速的旋转杆上，并要求其在杆上停留1分钟。只有在每种测试的所有三次重复测试中都没有达到标准的小鼠才被认为分别表现出肌肉松弛或运动失调。进行完这些测试后，通过角膜电极实行MES(100Hz，0.5秒休克持续时间，50mA休克强度，0.9ms脉冲持续时间，Ugo Basile)。给存在的强直性惊厥打分(后爪的强直伸展，与身体之间的最小角度是90)。目的是通过用来量化剂量反应的Litchfield Wilcoxon测试法获得所有所记下参数(抗惊厥活性和运动副作用)的ED₅₀。把副作用(运动失调或肌松弛)的ED₅₀除以拮抗电休克惊厥的ED₅₀作为治疗指数(TI)。
统计学分析
依据四参数对数方程用Grafit计算机程序(Erithacus Software，England)计算膜片钳和结合研究中的IC₅₀。然后依据Cheng和Prusoff的方法确定结合试验的Ki值。结合值以3-5次测试(每次进行一式两份)的平均值±SEM给出。
在每一体内测试中，都测试4-7个剂量的拮抗剂(每个剂量用5-8只动物)，以能依据概率分析(Litchfield和Wilcoxon)计算分级(graded)ED₅₀，并对0％-100％效应进行修正。ED₅₀以95％置信限(Cl)给出。采用Pearson积矩相关分析(Sigma Stat，Jandel Scientific)比较体外效能和体内抗惊厥活性。
结果
MRZ号
使用MRZ号代表化学名称。这些MRZ号及其代表的化学名称示于“MRZ LIST”。
MRZ LIST