氘代的取代的二氢呋喃酮以及包含该化合物的药物组合物.pdf

本发明涉及氘代的取代的二氢呋喃酮以及包含该化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及氘代的取代的二氢呋喃酮用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的应用。再者本发明还公开了一种药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外还包含用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐。

1、  通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮：

其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴相互独立地是H或D，并且
其中基团R¹至R⁴中的至少一个是D或包含D。

2、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴相互独立地是H或D。

3、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，
R²是D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴相互独立地是H或D。

4、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基， 
R²相互独立地是H或D，
R³是D，
R⁴相互独立地是H或D。

5、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴是D。

6、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²是D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴相互独立地是H或D。

7、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，
R³是D，
R⁴相互独立地是H或D。

8、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴是D。

9、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，
R²和R³是D，
R⁴相互独立地是H或D。

10、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，
R²是D，
R³相互独立地是H或D，
R⁴是D。

11、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，且
R³和R⁴是D。

12、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²和R³是D，和
R⁴是相互独立地是H或D。

13、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²是D，
R³相互独立地是H或D，且
R⁴是D。

14、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，
R²相互独立地是H或D，且
R³和R⁴是D。

15、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，且
R²、R³和R⁴是D。

16、  权利要求1的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中
R¹是部分或完全氘代的甲基，且
R²、R³和R⁴是D。

17、  d14-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

18、  4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

19、  4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

20、  4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

21、  5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

22、  4-[d7-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

23、  4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

24、  5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

25、  4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

26、  5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

27、  5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

28、  4-[4-(三氘代甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

29、  5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)-d5-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

30、  5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

31、  5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。

32、  权利要求1至31之一的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经。

33、  权利要求1至31之一的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的药物组合物。

34、  药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外还包含用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的权利要求1至31之一的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐。

氘代的取代的二氢呋喃酮以及 包含该化合物的药物组合物
本发明涉及氘代的取代的二氢呋喃酮以及包含该化合物的药物组合物。
经取代的二氢呋喃酮的已知代表是Rofecoxib(EP705254，US5474995)，其此外作为选择性COX-2-抑制剂用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、成年人的急性疼痛和原发性痛经。
本发明的任务是提供取代的二氢呋喃酮，其与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学上的性能。
现在令人惊奇地发现，本发明的氘代的取代的二氢呋喃酮与未氘代的化合物相比具有明显较好的药物动力学和/或药效学上的性能。
根据本发明，本发明的任务也可以通过提供通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮来解决：

其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³相互独立地是H或D，R⁴相互独立地是H或D，并且其中基团R¹至R⁴中的至少一个是D或包含D。
优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³相互独立地是H或D，且R⁴相互独立地是H或D。
特别优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²是D，R³相互独立地是H或D，且R⁴相互独立地是H或D。
更优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³是D，且R⁴相互独立地是H或D。
此外，还优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³相互独立地是H或D，且R⁴是D。
有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²是D，R³相互独立地是H或D，R⁴相互独立地是H或D。
特别有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³是D，且R⁴相互独立地是H或D。
更有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³相互独立地是H或D，且R⁴是D。
根据本发明优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²和R³是D，且R⁴相互独立地是H或D。
此外，根据本发明还优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²是D，R³相互独立地是H或D，且R⁴是D。
根据本发明特别优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，R³和R⁴是D。
有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²和R³是D，且R⁴是相互独立地是H或D。
特别有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代地甲基，R²是D，R³相互独立地是H或D，且R⁴是D。
更有利地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²相互独立地是H或D，且R³和R⁴是D。
优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是甲基或部分或完全氘代的甲基，R²、R³和R⁴是D。
特别优选通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮，其中R¹是部分或完全氘代的甲基，R²、R³和R⁴是D。
根据本发明特别优选地是下列氘代的取代的二氢呋喃酮：
d14-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[d7-4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
4-[4-(三氘代甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)-d5-苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(三氘代甲基磺酰基)苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮，
5，5-二氘代-4-[4-(甲基磺酰基)-d4-苯基]-3-d5-苯基-2-(5H)-呋喃酮。
此外，优选地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经。
特别优选地是通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐的应用，其用于制备治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的药物组合物。
特别优选的是药物组合物，其除制药学上可接受的助剂和/或添加剂外还包含用于治疗退行性关节病的刺激状态下的症状、急性疼痛和原发性痛经的通式I的氘代的取代的二氢呋喃酮以及其生理上可接受的盐。
本发明的氘代的取代的二氢呋喃酮的制备部分按照氘代化合物的已知制备方法以及在采用氘代率超过98％的氘代原料的情形下按照制备未氘代的类似物的方法进行。
因此，使视需要经氘代的α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯(其是通过视需要氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的溴化反应获得的(类似于US2763692或EP 705254))与视需要氘代的苯乙酸反应。根据所采用的原料，本发明的二氢呋喃酮在R¹和/或R²和/或R³和/或R⁴位上被氘代。
为了合成氘代的α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯可用各种不同的反应路径。因此可以按照Miura等(Bulletin of the Chemical Society ofJapan，Vol.50，Nr.5，1142-1146，1977)，从2，3，4，5，6-d5-苯胺出发制备2，3，4，5，6-d5-苯硫酚，其然后类似于DE 2649590用甲醇或氘代的甲醇或类似于EP 206677用硫酸二甲酯或氘代的硫酸二甲酯S-甲基化。然后例如类似于Cutler等(Journal of the American ChemicalSociety，Vol.74，S.5475-5481，1952)将氘代的二甲硫在使用视需要氘代的乙酰氯的情形下通过弗瑞德-克来福-乙酰化作用转化为氘代的4-(甲基硫基)乙酰苯。由其通过例如类似于EP 705254的氧化反应获得氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯。
另有合成氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的方法是通过氘代的4-氯乙酰苯进行的，其是通过氘代的氯苯的弗瑞德-克来福-乙酰化作用获得的。这种乙烷酮(Ethanon)例如类似于JP 8143534被视需要氘代的甲硫醇钠(Natriummethanthiolat)转化为氘代的4-(甲基硫代)乙酰苯。类似于DE 1804266，这种氘代的甲硫醇钠可以通过氘代的二甲硫被NaOH转化而获得。
然后，氧化为氘代的4-(甲基磺酰基)乙酰苯的反应如第一反应路径所示来进行。
为了制备本发明的氘代的二氢呋喃酮所采用的氘代的苯基乙酸是商购可得的，以及可以类似于已知的未氘代化合物的制备方法来获得。
为了制备本发明的氘代的取代的二氢呋喃酮的生理上可接受的盐可以采用常规的生理上可接受的无机和有机酸。这例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。可使用的其它酸例如描述在Fortschritteder Arzneimittelforschung，Bd.10，224-225页，Birkhauser Verlag，Basel und Stuttgart，1966和Journal of Pharmaceutical Sciences，Bd.66，1-5页(1977)。
一般，该酸性加成盐是以本身已知的方式，通过游离碱或其溶液与相应酸或其溶液在有机溶剂中混合获得的，所述的有机溶剂例如是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；或低级酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-异丁基酮；或醚例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了改善晶体的分离也可以使用上述溶剂的混合物。此外，本发明使用的化合物的酸性加成盐的生理上可接受的水溶液是在含水的酸性溶液中制备的。
本发明化合物的酸性加成盐可以以本身已知的方式例如通过碱或离子交换被转化为游离碱。通过被无机或有机酸特别是那些适合于形成治疗学上可使用的盐的酸转化，由该游离碱可以获得其它的盐。该新化合物的这些盐或其它盐例如苦味酸盐等也可以如下用于游离碱的提纯，即将游离碱转化为盐，分离出该盐，并从该盐中再次释放出所述的碱。
还是用于口服、直肠、局部(经皮的、经表皮的、局部的)、皮下、静脉内或肌肉给药的药物组合物也是本发明的内容，其除常规载体和稀释剂外还包含通式I的化合物或其酸性加成盐作为活性成分。
本发明的药物组合物可以以已知的方式，根据所需的具有适合的剂量的施用方式，采用常规的固体或液体载体材料或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂来制备。
本发明的药物是以本身已知的方式根据所需的具有适合的剂量给药方式由常规的固体或液体载体或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂制备的。优选的制剂是适合于口服的给药形式。这样的给药形式例如是片剂、覆膜片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸、粉剂、溶液或悬浮液或者长效形式(Depotformen)。
局部施用例如可以以软膏、霜、凝胶、溶液或通过膏药进行。
当然也可以考虑胃肠外制剂，例如注射液。此外例如栓剂也被认为是制剂。相应的片剂例如是通过活性成分与已知的助剂例如惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘结剂例如淀粉或明胶；润滑剂例如硬脂酸镁或滑石和/或用于长效的助剂例如羧基聚亚甲基、羧基甲基纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素或者聚乙酸乙烯酯混合而获得的。片剂也可以由多层组成。
相应地，糖衣药丸可以通过将类似于片剂制备的芯包用在糖衣药丸的涂层中常规使用的助剂涂覆而制备，所述助剂例如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖。在此糖衣层也可以由多层组成，其中可以使用上述在片剂时提及的助剂。
具有本发明所用的活性成分的溶液或悬浮液附加地可以包含例如改善口味的助剂例如糖精、环己烷基磺酸盐(Cyclamat)或者糖以及例如芳香物质如香兰素或橙子提取物。此外它们还包含悬浮助剂例如羧基甲基纤维素钠或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。含活性成分的胶囊例如可以通过活性成分与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合并包封在明胶胶囊中来制备。适合的栓剂例如可以通过与用于此的载体例如中性脂肪或者聚乙二醇或其衍生物预混合而制备。
本发明用于局部施用的药物的制备方法是专业人员已知的。在制备本发明的用于经皮施用的药物时，使用本身已知的助剂和促进剂。
本发明药物组合物的制备方法是本身已知的，并描述在专业人员已知的手册上，例如Hager’s Handbuch(5.)2，622-1045；List等，Arzneiformenlehre，Stuttgart：Wiss.Verlagsges.1985；Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Stuttgart：Thieme 1991；U11mann’s Enzyklopdie(5.)A19，241-271；Voigt，PharmazeutischeTechnologie，Berlin：Ullstein Mosby 1995。
本发明的有针对性地被氘取代的化合物与现有技术中已知的仅以自然分布的形式包含氘的化合物相比具有一系列优点。通过氘化一方面延缓生物体中的代谢。因此，使改变剂量并生产长效制剂成为可能，其也可以长效制剂的形式改善顺应性。
此外，也改变了药效，因为本发明的氘代化合物形成另一种水合物膜，所以其在生物体中的分布不同于未氘代的化合物。
因此使开发新的制剂形式成为可能。
下面的实施例详细说明本发明：
实施例1
制备d10-4-(甲基磺酰基)乙酰苯
在搅拌下，在30分钟内，向在由70毫升甲醇和350毫升二氯甲烷组成的混合物中的20.9克d10-4-(甲基硫基)乙酰苯中加入88.1克单过氧对苯二甲酸的镁盐。在该反应混合物在室温下搅拌3小时，随后过滤，并将滤液先后用200毫升的饱和碳酸氢钠水溶液和100毫升食盐溶液洗涤。将含水相用200毫升二氯甲烷萃取，将有机相合并，干燥，并除去溶剂。获得23.75克产物，其是白色固体。
产率：96％
熔点：123-127℃
计算值：
C：51.89％，H：9.67％
实测值：
C：51.99％，H：9.72％
¹³C-NMR(200 MHz，CDCl₃)：δ23.00(quint)；41.40(quint)；
125.90(t)；129.80(t)；142.00(s)；142.60(s)；196.20(s)。
实施例2
制备d9-α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯
将36.57克d10-4-(甲基硫基)乙酰苯溶解在500毫升氯仿中，并将该溶液冷却至-5℃。在60毫升氯仿中先后加入4毫克氯化铝和8毫升溴。在该反应混合物中加入300毫升水，分离有机相。将含水相用200毫升乙酸乙酯萃取，合并有机相并干燥。除去溶剂，并将留下的粗产物从乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物中结晶出来。分离而得42.43克产物，其是白色固体。
产率：95％
熔点：124-126℃
计算值：
C：37.77％，H：6.33％
实测值：
C：37.66％，H：6.20％
¹³C-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ41.40-41.90(m)；125.90(t)；
129.80(t)；142.00(s)；142.60(s)；196.20(s)。
实施例3
制备d14-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮
在25℃下，将14.4克α，α，2，3，4，5，6-d7-苯乙酸和31克d9-α-溴-4-(甲基磺酰基)乙酰苯一起溶解在315毫升乙腈中，并缓慢地加入15.4毫升三乙胺。将该混合物在室温下搅拌20分钟，在冰冷却下缓慢地加入30.05毫升1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。持续冰冷，并将该反应混合物搅拌20分钟。在用盐酸酸化之后，加入1200毫升冰/水混合物，在几分钟之后过滤沉淀出的粗产物。将该固体用水洗涤，并溶解在375毫升氯仿中。干燥溶剂，随后再给其加入150克硅胶。尽可能地除去氯仿，随后用10％的乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物将产物从硅胶中洗脱出来。从该溶液中获得18.59克产物，其是浅黄色固体。
产率：56％
熔点：205-207℃
计算值：
C：62.17％；H：8.58％
实测值：
C：62.35％；H：8.67％
¹³C-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ41.40(sept)；73.90(quint)；
125.50-125.90(m)；127.20(t)；127.90(t)；128.70(t)；
135.20(s)；138.00(s)；139.50(s)；144.80(s)；165.00(s)。