3-螺环己烷-1，3’-’3H吲哚满 -2’-酮衍生物的制备方法 本发明的主题是具有加压素V2拮抗效应的式(I)的N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-顺式-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺及其盐的新型制备方法。
根据WO97/15556，通过使用在四氢呋喃中的叔丁化钾，使式(II)的螺/顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚-2’-[1’H]-酮与式(III)的2-甲氧基-4-(N-叔丁基氨基羰基)苯磺酰氯反应，来合成式(I)的化合物。
除了反应产率低，所得产物被污染，需要反复结晶来纯化它之外，由于所采用的溶剂(四氢呋喃)和温度(介于-60℃至-40℃)导致工业实施该方法遇到困难。
事实上，Venkatesan等公开了同样的方法(J.Org.Chem.，2001，66，3653-3661，在3661页上)。
根据WO01/05791，在室温下，在无水介质中，在二甲亚砜中，高产率地进行磺酰化。
这一发现导致巨大的技术成就，这是因为，与在WO97/15556的39页，Preparation 11和J.Org.Chem.2001，66，3653-3661，Experimental Part，3661页中所述的方法相比，产物的质量使得可省去所有进一步的纯化步骤。
然而，在工业规模上，使用二甲亚砜不是理想的，因此我们的目的是在不使用这种溶剂的情况下实现该方法。
我们已发现，让我们惊奇的是，在碱存在下，在两相体系内操作并使用合适的相转移催化剂的情况下，可采用式(III)的化合物，在酰胺基(carboxamide group)的氮原子上磺酰化式(II)的化合物螺/顺式4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚-2’-[1’H]-酮，其中所述式(II)的化合物具有高的pK值，表现为非常弱的酸，或更确切地是具有两性性质的分子。这一发现开启了制备本发明式(I)化合物的可能性，其中所述式(I)的化合物对水解敏感。
在文献中早已公开了在相转移催化剂存在下吲哚的N-酰化(V.O.Illi等：Synthesis，1979，136页和A.S.Bourlot等，Synthesis1994，411页)。在上述文献中没有公开亲核性比吲哚小得多的吲哚满酮(indolin-on)类化合物的制备，甚至也没有给出其制备的暗示。
吲哚满酮的N-酰化知识的不足是设计在申请WO97/15556、WO01/05791和在出版物J.Org.Chem.中所述特定方法的原因。
在本发明方法中，在相转移催化剂存在下，将式(II)和(III)的化合物溶解在不与水混溶的有机溶剂中，并将
a.)碱的水溶液或
b.)直接以固体形式的碱
加入其中，从而进行反应，以获得式(I)的化合物，其中视需要，可将它转化成它的盐。
有机溶剂尤其可以是卤代碳水化合物，有利地为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯仿，最优选二氯甲烷。
至于相转移催化剂，可使用含季氮的化合物，优选苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、鲸蜡基溴化吡啶鎓、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵，但也可使用其它类相转移催化剂，例如冠醚。
作为碱的水溶液，根据本发明方法a.)的变通方案，最优选可使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，以式(II)的化合物计，使用过量1-5当量，浓度为10％-50％，最优选在30％溶液内4当量的碱。
根据本发明方法b.)的变通方案，直接以固体形式使用的碱最有可能是氢氧化钠或氢氧化钾，优选以粒料形式存在。
在5-40℃，优选在20-30℃的温度下进行反应。优选的搅拌速度是100-800转/分，最优选300转/分。在过量0％-20％下使用式(III)的化合物。
根据目的，我们发明的方法a.)的变通方案的方法不需要无水溶剂，且难以确保“干燥”的工业设备。
方法a.)的变通方案和方法b.)的变通方案均不要求使用醇化物或金属氢化物。在给定情况下，在反应最后，在分离各相之后，可简单地再生溶剂。我们发明的方法简单且对环境有益，它们具有已知的亚砜方法的所有优点，但同时避免了使用二甲亚砜，从而实现了设定的目标。
图1、2和3示出了式(I)、(II)和(III)。
在下述实施例中阐述了我们方法的进一步的细节，但并不将权利要求限制到实施例。
实施例
实施例1
将37.47g螺[顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’-[1’H]-酮溶解在200cm3的二氯甲烷内，并在20℃下，将4-(N-叔丁基氨基羰基)-2-甲氧基苯磺酰氯和2g苄基三乙基氯化铵加入到溶液中。
将12g氢氧化钾溶解在40cm3的蒸馏水中，并将其加入到上述溶液中。在25-30℃下搅拌反应混合物(搅拌速度500r.p.m.)。通过薄层色谱检测反应终点。反应时间为2-2.5小时。然后分离各相，用水洗涤有机相并干燥。蒸馏出二氯甲烷，将白色晶体残渣(它含有所需的化合物(I))悬浮在醇中，并在75℃下向悬浮液中加入11.4g85％磷酸。用活性炭使溶液澄清、过滤，收集沉淀的晶体，用醇洗涤并干燥。获得63.8g顺式-N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺的一水合磷酸盐。
熔点164℃
产物纯度为99.5％(藉助HPLC)，它可在没有进一步纯化的情况下用于制备药物产品，相转移催化剂没有污染产物。
实施例2-6
通过使用下表给出的碱和催化剂，沿用实施例1中所述的方法。 含水KOH中的 离子浓度催化剂I，以碱形式存在(％) 2 1.8eq.23％苄基三乙基氯化铵10％2小时88％96.50 3 1.8eq.10％四丁基硫酸氢铵10％5小时52％99.28 4 1.8eq.10％鲸蜡基溴化吡啶鎓10％5小时71％98.80 5 1.8eq.10％四甲基氯化铵10％5小时68％97.50 6 1.8eq.10％四甲基氟化铵10％5小时61％96.00
实施例7
在25℃下，在搅拌(189rpm)下，将28.08g(0.075Mol)(螺[顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’-[1’H]-酮)和27.52g(0.09mol)(4-(N-叔丁基氨基羰基)-2-甲氧基苯磺酰氯)和1.71g苄基三乙基氯化铵溶解在150ccm的二氯甲烷内。
将5.46g(0.136Mol)氢氧化钠溶解在8.2ccm无离子水中，并在5℃下，将该溶液加入到以上所述的溶液中。保持两相混合物的温度在5-15℃下1.5小时。然后加热混合物到回流温度，并保持2小时。冷却回30℃，用100ccm二氯甲烷和120ccm自来水稀释。短时间后分离各相。用2×100ccm水洗涤有机层。蒸馏掉二氯甲烷。将10ccm96％的乙醇加入到该白色晶体上，并保持蒸馏。在20℃下搅拌2小时、过滤、用2×40ccm乙醇洗涤(悬浮)并干燥。
获得42.6g(88.2％)熔点为217-218℃的顺式-N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺。
实施例8
在25℃下，在搅拌(rpm：150-200)下，将37.45g(0.1Mol)螺[顺式-4-(β-吗啉基乙氧基)环己烷-1，3’-(5’-乙氧基)-[3H]吲哚]-2’-[1’H]-酮和40.7g(0.133Mol)(4-(N-叔丁基氨基羰基)-2-甲氧基苯磺酰氯)和2.3g苄基三乙基氯化铵溶解在200ccm的二氯甲烷内。将7.27g(0.18Mol)氢氧化钠粒料一步加入其中，并保持在30-35℃的温度下。过滤掉无机盐，用2×20ccm的二氯甲烷洗涤，并蒸馏溶剂，一直到出现固相。将100ccm乙醇倾倒在其上，并在大气压下保持蒸馏。除去二氯甲烷。将100ccm水加入到稠的白色悬浮液内，并在室温下搅拌1-1.5小时。过滤、用水洗涤(3×50ccm)并干燥。获得57-61g(88-95％)的顺式-N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5’-乙氧基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2’-氧杂螺[环己烷-1，3’-[3H]吲哚]-1’(2’H)-基]-磺酰基]-3-甲氧基苯甲酰胺。熔点为216-218℃，藉助HPLC分析为98.5-99％。