二氢咪唑并[5，1-a]-β-咔啉衍生物，其制备方法和作为药物的用途 本发明涉及具有通式(I)的二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉的新颖衍生物：
其中：
R1，R2，R3和R4，它们可以相同或不同，独立地表示氢原子、卤素原子、线性或支化(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化三卤代(C1-C6)烷基、线性或支化三卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、线性或支化(C1-C6)烷基氨基、线性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳基、线性或支化芳基(C1-C6)烷基、羧基、线性或支化(C1-C6)烷基碳氧基、线性或支化(C1-C6)酰基、芳氧基或线性或支化芳基(C1-C6)烷氧基；
R5表示氢原子、线性或支化(C1-C6)烷基或线性或支化芳基(C1-C6)烷基；和
R6和R7，它们可以相同或不同，独立地表示氢原子、卤素原子、线性或支化(C1-C6)烷基、羟基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、线性或支化三卤代(C1-C6)烷基、线性或支化三卤代(C1-C6)烷氧基、氰基、氨基、线性或支化(C1-C6)烷基氨基、线性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳基、线性或支化芳基(C1-C6)烷基、羧基、线性或支化(C1-C6)烷基羰氧基、线性或支化(C1-C6)酰基、芳氧基、或线性或支化芳基(C1-C6)烷氧基；它们的异构体和它们与药用酸的加成盐。
在本说明书中，术语“芳基”表示苯基、萘基、四氢萘基、二氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基，每个该基团非必要地以相同或不同的方式，由一个或多个如下基团取代：卤素原子、羟基、氰基、硝基、线性或支化(C1-C6)烷基、线性或支化(C1-C6)烷氧基、氨基、线性或支化(C1-C6)烷基氨基、线性或支化二(C1-C6)烷基氨基、芳氧基、线性或支化芳基(C1-C6)烷氧基、线性或支化(C1-C6)三卤代烷基、线性或支化(C1-C6)酰基、线性或支化(C1-C6)烷氧基羰基、线性或支化(C1-C6)烷基氨基羰基或氧代基团。
在有利的变化中，本发明的优选化合物是那些化合物，其中：
R1，R3和R4表示氢原子；
R6和R7独立地表示氢原子、线性或支化(C1-C6)烷基或芳基；和
R5表示氢原子、或线性或支化(C1-C6)烷基。
根据本发明优选的取代基R2是氢原子、卤素原子(氟、氯或溴)、线性或支化(C1-C6)烷基、羟基和线性或支化(C1-C6)烷氧基。
本发明的优选化合物是：
3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-甲氧基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、
8-甲氧基-3-甲基-1-苯基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、
1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、
8-甲氧基-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、
8-甲氧基-3-丙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、
8-甲氧基-11-甲基-3-丙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-羟基-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-羟基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-氯-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-甲氧基-3-苯基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉、
11-乙基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-氯-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-氯-3-甲基-11-乙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
3，8-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
3，8，11-三甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
11-乙基-3，8-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-氟-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-溴-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-氟-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-氟-11-乙基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯、
8-溴-11-乙基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯。
本发明也涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其特征在于其使用的开始产物是通式(II)的化合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5具有在通式(I)中给出的意义，在肽偶合合成条件下，将该通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应：
其中R6和R7如通式(I)所定义，以生产通式(IV)的化合物：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上确定的意义，在氯氧化磷存在下，在溶剂如甲苯中处理通式(IV)的化合物以生产通式(I)地化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有以上确定的意义，通式(I)的化合物一起形成本发明的化合物，如果适当由药用酸将本发明的化合物转变成它们的加成盐。
通式(II)和(III)的化合物是市售化合物，或使用有机合成的已知方法获得。
本发明也涉及药物组合物，该组合物包括作为活性成分的，至少一种通式(I)的化合物、它与药用酸的加成盐，它们单独使用或与一种或多种非毒性和药用赋形剂或惰性载体结合使用。
可以引用的本发明的更特定药物组合物是那些适于口服、肠胃外(静脉、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻内、直肠、经舌、眼内或呼吸道给药，和特别作为简单或糖衣片剂、舌下片剂、囊剂、胶剂(gelules)、锭剂、栓剂、乳油、膏剂、皮肤凝胶、可注射或可饮用制剂、气溶胶、或滴眼剂或滴鼻剂。
如下实施例说明本发明而不以任何方式它限制它的范围。
二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉衍生物已经在现有技术中描述为如下物质合成的中间体：
R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H和R7＝CH3：Kanaoke Y，Sato E，YonemitsuO，Tetrahedron，1968，24，2591-2594。
R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H和R7＝Ph：Elliott，J.Org.Chem.，1962，3302-3305。
清楚地，那些衍生物仅描述为合成中的中间体并且不具有已知的治疗活性。它们仅在药物上下文中属于本发明的范围，特别是作为催眠药。
使用的开始产物和/或试剂是已知的产物或使用已知方法制备。
使用通常的分光光度技术(红外、NMR、质谱)确定实施例和合成阶段中描述的化合物的结构。
为说明本发明的主题，以下给出通式I衍生物的一些实施例，其中R1＝R3＝R4＝H：
表I实施例 R2 R5 R6 R7实施例1 H CH3 H CH3实施例2 CH3O H H CH3实施例3 CH3O H H H实施例4 CH3O H Ph CH3实施例5 CH3O H CH3CH2 CH3实施例6 CH3O H H CH(CH3)2实施例7 CH3O H H (CH2)2CH3实施例8 CH3O CH3 H (CH2)2CH3实施例9 CH3O CH3 H CH3实施例10 OH CH3 H CH3实施例11 OH H H CH3实施例12 H H H CH3实施例13 Cl H H CH3实施例14 CH3O H H Ph实施例15 H CH3CH2 H CH3实施例16 Cl CH3 H CH3实施例17 Cl CH3CH2 H CH3实施例18 CH3 H H CH3实施例19 CH3 CH3 H CH3实施例20 CH3 CH3CH2 H CH3实施例21 F H H CH3实施例22 Br H H CH3实施例23 F CH3 H CH3实施例24 F CH3CH2 H CH3实施例25 Br CH3CH2 H CH3
实施例1：3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯操作模式A：2-乙酰基氨基-N-[2-(IH-吲哚-3-基)-乙基]乙酰胺
将二苯基磷酰基叠氮化物(5.8ml，27.5ml)和三乙胺(3.85ml，27.5ml)连续加入到色胺(4.32g，27mmol)和N-乙酰基甘氨酸(3.3g，28mmol)在DMF(100ml)中的混合物中，该混合物冷却到0℃。将该混合物在氮气下在环境温度下搅拌12h，然后在减压下除去溶剂。将获得的残余物在硅胶上进行快速色谱(flash chromatographed)以生产期望的产物(m＝5.5g，21mmol)，得到78％的收率。
操作模式B：2-乙酰基氨基-N-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]乙酰胺
在DMF(20ml)中，将在油中60％下的NaH(0.35g，8.75mmol)和卤代烷(CH3I，0.55ml，8.83mmol)加入到在操作模式A中获得的酰胺(2g，8.23mmol)中。在减压下除去溶剂之前，将它在环境温度下搅拌12小时。在硅胶上的快速色谱之后获得期望的产物(1.02g，3.96mmol)，得到48％的收率。
操作模式C：3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在甲苯中(V＝50ml)，将来自操作模式B的酰胺(1.02g，3.96mmol)加热到回流。在30min内加入在甲苯(15ml)中的POCl3(10ml)。在减压下浓缩反应混合物和在乙醇(5ml)中吸收残余物，然后加入NaOH(20％，50ml)。将它搅拌30min，然后通过过滤回收形成的固体。在硅胶上由快速色谱精制产物，获得期望的产物(280mg，1.26mmol，收率＝32％)。
为获得溶于乙醇的3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯，加入甲磺酸(1当量)和通过沉淀获得相应的甲磺酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.72(s，3H)；2.78(s，3H)；3.23(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71(s，3H)；4.22(t，J＝6.9Hz，2H)；7.11(m，2H)；7.24(s，2H)，7.48(m，2H).
MS(m/z)237(100)；221；195；181.
实施例2：8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.40(s，3H)； 2.80(s，3H)；3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)；3.96(t，J＝6.6Hz，2H)；6.78(m，2H)；7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，1H).
实施例3：8-甲氧基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和N-甲酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：3.09(t，J＝6.9Hz，2H)；3.82(s，3H)； 4.2(t，J＝6.9Hz，2H)；6.79(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)；6.91(d，J＝2.4Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.23(d，J＝8.8Hz，1H)；7.50(s，1H).
MS(m/z)239(100)；196；168；140.
实施例4：8-甲氧基-3-甲基-1-苯基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和N-乙酰基-2-苯基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.5(s，2H)；3.15(t，J＝6.9Hz，2H)；3.85(s，3H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，6.8(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)；6.94(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(d，J＝8.8Hz，1H)；7.36(m，1H)；7.46(m，2H)；7.74(m，2H)；8.30(s，1H).
MS(m/z)329(100)；286；165；143.
实施例5：1-乙基-8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和N-乙酰基-2-乙基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.30(t，7Hz，3H)；2.43(s，3H)；2.80(q，7Hz，2H)；3.11(t，J＝7Hz，2H)；3.88(s，3H)，4.06(t，J＝7Hz，2H)；6.83(dd，J＝2.4and 8.7Hz，1H)；6.97(d，J＝2.4Hz，1H)；7.27(d，J＝8.7Hz，1H)；8.71(broad s，1H).
MS(m/z)281(100)；266；250；233.
实施例6：8-甲氧基-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和N-异丁酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；3.04(m，4H)；3.86(s，3H)；4.04(t，J＝6.8Hz，2H)；6.79(d，J＝8.76Hz，1H)，6.95(s，1H)；6.98(s，1H)；7.22(d，J＝8.76Hz，1H)；10.30(s，1H).
MS(m/z)281(100)；266；196；133
实施例7：8-甲氧基-3-丙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和N-丁酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.00(t，7.5Hz，3H)；1.76(m，2H)；2.70(t，7.5Hz，2H)；3.08(t，J＝7.5Hz，2H)；3.87(s，3H)；3.97(t，J＝7.5Hz，2H)；6.81(dd，J＝2.7 and 8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝2.7Hz，1H)；7.08(s，1H)；7.28(d，J＝8.7Hz，1H)；10.38(broad s，1H).
MS(m/z)281 M+；269；252(100)；209.
实施例8：8-甲氧基-11-甲基-3-丙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间，使用5-甲氧基色胺和N-丁酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：1.06(t，7.5Hz，3H)；1.83(m，2H)；2.75(t，7.5Hz，2H)；3.08(t，J＝6.8Hz，2H)；3.8(s，3H)；3.88(s，3H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)；6.86(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.18(d，J＝8.7Hz，1H).
MS(m/z)2 95(100)；266；223；133.
实施例9：8-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间，使用5-甲氧基色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.44(s，3H)；3.05(t，J＝6.9Hz，2H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)；6.86(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)；6.93(d，J＝2.4Hz，1H)；7.15(d，J＝8.7Hz，1H).
MS(m/z)267(100)；251；235；224.
实施例10：8-羟基-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在-78℃下，将8-甲氧基-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉(实施例9，m＝300mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷。加入BBr3(V＝8ml)和采用搅拌和在氮气气氛下，允许温度在12小时内返回到环境温度。加入(2M)NaHCO3溶液(15ml)。在滗析之后，从二氯甲烷沉淀产物并回收期望的产物(m＝150mg，0.6mmol，收率＝50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.45(s，3H)；3.05(t，J＝6.7Hz，2H)；3.84(s，3H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)；6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(s，1H)；7.15(d，J＝8.7Hz，1H).
MS(m/z)253(100)；224；211；126.
实施例11：8-羟基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在-78℃下，将8-甲氧基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉(实施例2，m＝350mg，1.4mmol)溶于无水二氯甲烷。加入BBr3(V＝8ml)和采用搅拌和在氮气气氛下，允许温度在12小时内返回到环境温度。加入(2M)NaHCO3溶液(15ml)。在滗析之后，从二氯甲烷沉淀产物并回收期望的产物(m＝200mg，0.83mmol，收率＝59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.67(s，3H)；3.19(t，J＝7.2Hz，2H)；4.21(t，J＝7.2Hz，2H)；6.78(dd，J＝2.4 and 8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)；7.23(d，J＝8.7Hz，1H).
实施例12：3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.53(s，3H)；3.08(t，J＝6.8Hz，2H)；3.99(t，6.8Hz，2H)；7.04(m，2H)；7.16(m，2H)；7.36(s，1H)；7.44(d，1H).
MS(m/z)223(100)；208；181；154.
实施例13：8-氯-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-氯色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.72(s，3H)；2.81(s，3H)；3.16(t，J＝6.9Hz，2H)；4.13(t，J＝6.9Hz，2H)；7.12(dd，J＝2 and 8.7Hz，1H)；7.31(d，J＝8.7Hz，1H)；7.44(d，J＝2Hz，1H)；7.52(s，1H).
MS(m/z)257(100)；242；221；215.
实施例14：8-甲氧基-3-苯基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉
在操作模式A期间使用5-甲氧基色胺和马尿酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CD3COCD3)：2.87(s，3H)；3.16(t，J＝6.8Hz，2H)；3.82(s，3H)，4.45(t，J＝6.8Hz，2H)；6.77(dd，J＝2.4 and 9.6Hz，1H)；7.05(d，J＝2.4Hz，1H)；7.30(s，1H)；7.31(d，J＝9.6Hz，1H)；7.52(m，3H)；7.75(m，2H)；8.02(s，1H).
MS(m/z)315(100)；272；211；168.
实施例15：11-乙基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，用于操作模式B的烷基化剂是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：1.33(t，7.1Hz，3H)；2.76(s，3H)；2.78(s，3H)；3.25(t，J＝6.9Hz，2H)；4.24(m，4H)；7.12(t，1H)；7.3(m，2H)；7.49(d+1s，2H).
实施例16：8-氯-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-氯色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：2.60(s，3H)；2.70(s，3H)；3.16(t，J＝6.8Hz，2H)；4.20(t，J＝6.8Hz，2H)；7.12(d，J＝8.8Hz，1H)；7.25(d，J＝8.8Hz，1H)；7.50(s，1H)；7.6(s，1H).
MS(m/z)：271(100)；235；193；167.
实施例17：8-氯-3-甲基-11-乙基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-氯色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。用于操作模式B的烷基化剂是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.39(t，J＝4.8Hz，3H)；2.70(s，3H)；2.85(s，3H)；3.2(t，J＝7Hz，2H)；4.3(m，4H)；7.2(dd，J＝2.4 and 8.8Hz，1H)；7.35(d，J＝8.8Hz，1H)；7.53(d，J＝2.4Hz，1H)；7.6(s，1H).
MS(m/z)：285(100)；270；249；180.
实施例18：3，8-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-甲基色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.43(s，3H)；2.61(s，3H)；2.85(s，3H)； 3.14(t，J＝7Hz，2H)；4.08(t，J＝7Hz，2H)； 7.05(d，8.6Hz，1H)；7.28(s，1H)；7.32(d，J＝8.6Hz，1H)；7.51(s，1H).
MS(m/z)237(50)；129；73；55(100).
实施例19：3，8，11-三甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-甲基色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.40(s，3H)；2.70(s，3H)；2.75(s，3H)；3.2(t，J＝6.9Hz，2H)；3.75(s，3H)；4.18(t，J＝6.9Hz，2H)；7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)；7.27(s，1H)；7.50(s，1H).
MS(m/z)251(100)；235；203.
实施例20：11-乙基-3，8-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-甲基色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。用于操作模式B的烷基化剂是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3CD/90∶10)：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；2.40(s，3H)；2.72(s，3H)；2.78(s，3H)；3.21(t，J＝6.9Hz，2H)；4.19(m，4H)；7.08(d，J＝8.4Hz，1H)；7.20(d，J＝8.4Hz，1H)；7.29(s，1H)；7.45(s，1H).
MS(m/z)：265(100)；250；236；223.
实施例21：8-氟-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-氟色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.60(s，3H)；2.75(s，3H)；3.09(t，J＝7Hz，2H)；4.10(t，J＝7Hz，2H)；6.87(dt，J＝2.4 and 9Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.26(dd，J＝3 and 9Hz，1H)；7.50(s，1H).
MS(m/z)241(100)；226；199；172.
实施例22：8-溴-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-溴色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程，获得的酰胺直接用于操作模式C的环化反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.68(s，3H)；2.86(s，3H)；3.19(t，J＝7.2Hz，2H)；4.20(t，J＝7.2Hz，2H)；7.28(m，2H)；7.34(s，1H)；7.58(s，1H)；7.61(s，1H).
MS(m/z)301/302(100)；286；259；234.
实施例23：8-氟-3，11-二甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-氟色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：2.78(s，3H)；2.83(s，3H)；3.25(t，J＝6.9Hz，2H)；4.31(t，J＝6.9Hz，2H)；7.07(dt，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.32(dd，J＝3 and 9Hz，1H)；7.66(s，1H).
MS(m/z)255(100)；213；185；128.
实施例24：8-氟-11-乙基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-氟色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。用于操作模式B的烷基化剂是溴乙烷。
1H NMR(CDCl3∶CD3OD/90∶10)：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；2.70(s，3H)；2.80(s，3H)；3.16(t，J＝6.9Hz，2H)；4.2(m，4H)；6.97(dt，J＝2.4 and 9Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4 and 9Hz，1H)；7.23(dd，J＝4 and 9Hz，1H)；7.65(s，1H).
MS(m/z)：269(100)；254；227；199.
实施例25：8-溴-11-乙基-3-甲基-5，6-二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉甲磺酸酯
在操作模式A期间使用5-溴色胺和N-乙酰基甘氨酸作为底物，遵循实施例1的过程。用于操作模式B的烷基化剂是溴乙烷。
1H NMR(300MHz，CDCl3∶CD3OD/90∶10)：1.32(t，J＝7Hz，3H)；2.70(s，3H)；2.75(s，3H)；3.18(t，J＝7Hz，2H)；3.59(s，3H)；4.20(m，4H)；7.19(d，J＝8.7Hz，1H)；7.30(dd，J＝1.8 and 8.7Hz，1H)；7.53(s，1H)；7.63(d，J＝1.8Hz，1H).
MS(m/z)：329/330(100)；316；300；273.
在小鸡中测试本发明的二氢咪唑并[5，1-α]-β-咔啉衍生物，特别是形式是甲基磺酸酯，(可溶)的那些，和以单一剂量将在小鸡中呈活性的某些化合物给予两种性别的六只小猎犬，用于至少4小时持续时间的多导睡眠描记法研究。
用于小鸡的试验方案
在25±2℃的调节温度下，使来自Couvoir Gauguet，44 Le Pin的JA657小鸡在至少6天内习惯于采用12小时日光和12小时黑暗的光亮和黑暗的交替过程。随意向它们喂食和在3个个体的组中，在动物饲养所中，将它们在测试化合物下放置，在测试天的个体平均重量为100±10g。在此物种的该年龄，没有有效的脑膜(血-脑)屏障。将测试产品在溶液中或在含水悬浮液(1滴Tween 80每ml)中，以3个剂量(1、3和10mg/kg)肌内(IM)注入，每个剂量注射到3只小鸡的两个批次，在90分钟内观察小鸡。对于每个测试系列(18个动物饲养所)，至少一个批次的阴性对照小鸡接收与注射剂相同体积(0.2ml IM)的水。
在90分钟观察期间，通过呈现完全喂养槽每15分钟强烈刺激小鸡，和从以下5个状态每5分钟给出评级，相应于在该期间内的警觉状态：
运动，警觉地坐，嗜睡，熟睡，睡眠样状态。研究的参数是在注射和第一阶段睡眠之间到迟钝经过的时间(TA)，第一次睡眠的持续时间(TS)和以分钟表达和表达为期间的a％(Sed)的，在期间内的总镇静状态时间(Tsed)。
为比较在不同日期进行的测试结果，记录与测试对照物比较的第一次睡眠持续时间TS的延长。
结果
在相同年龄的未测试小鸡中，在该天期间觉醒-睡眠循环持续20-30分钟。因此，显现出的是从1mg的剂量，至少11种化合物(在20种中)诱导非常显著的运动活性降低，如由大于20分钟的第一次睡眠时间TS所示。
在更高的剂量下，对于3和10mg/kg，在此类别中测试产品的数目变化到18/20和20/20。
对于大多数测试化合物存在清楚的正面剂量-效应关系，当增加剂量时出现麻木起始的降低。
在90分钟内，对于从1mg/kg剂量的2种化合物，在3mg/kg下对于4种化合物和在10mg/kg下对于12种化合物，与使用安慰剂观察的那些比较，镇静状态时间差异大于52分钟。
表II(剂量：1mg/kg)化合物 TA TS Tsed Sed TS(mins) Mins Mins Mins ％安慰剂差异实施例1 7 56.5 64.5 71.7 56实施例2* 16 3 25 27.8 3实施例3* 10 40 66.51 73.9 36实施例4* 16.5 38 53.01 58.9 34实施例5* 20.5 33 52.47 58.3 29实施例6* 11 56.5 65.97 73.3 52.5实施例7* 16.5 16 46 41.4 16实施例8 16 21.5 38 42.2 21实施例9 22 3 24.5 27.2 2.8实施例10 15 5 38 42.2 4.7实施例11 40 0 26.5 29.4 -0.3实施例12 10 39.5 46.5 51.7 39实施例13 16.5 33.5 52 57.8 33实施例14* 7 35.5 62.865 63.5 32实施例15 12.5 12 21.5 23.9 21实施例16 11.5 15 37 41 14.7实施例17 12 12 37 41.1 11.7实施例18 5 32.5 62.5 69.4 24实施例19 4 17.5 44.5 49.4 11实施例20 2 65.5 72 80 57
*以游离碱的形式
表III(剂量：3mg/kg)化合物 TA TS Tsed Sed TS(mins) Mins Mins Mins ％安慰剂差异实施例1 4.5 78.5 78.5 87.2 78实施例2* 8.5 41 62.5 69.4 41实施例3* 7 66.5 71.0 78.9 62.5实施例4* 14 22.5 65.5 72.8 18.5实施例5* 14.5 53 69.0 76.7 49实施例6* 12.5 72.5 72.5 80.6 68.5实施例7* 16.5 27 45.5 41 27实施例8 8.5 33 54 60 32.7实施例9 17.5 13.5 26.5 29.4 13实施例10 30 1 11 12.2 0.7实施例11 15 7 34.5 38.3 6.7实施例12 3.5 42 57.5 63.9 41.7实施例13 9.5 73 73 81.1 73实施例14* 15 34 61.2 68 31.5实施例15 7 29.5 40.5 45 29实施例16 13.5 20.5 30.5 33.9 20实施例17 7.5 23.5 30 33.3 23实施例18 4.5 30.5 57.5 63.9 22.5实施例19 3.5 46.5 56.5 62.8 38.5实施例20 1.5 51.5 71.5 79.4 43.5
*以游离碱的形式
表IV(剂量：10mg/kg)化合物 TA TS Tsed Sed TS(mins) Mins Mins Mins ％安慰剂差异实施例1 1 86 87 96.7 85.7实施例2* 7 83 83 92.2 83实施例3* 6.5 77.5 78.0 86.7 73.5实施例4* 8.5 81.5 81.5 90.6 76.5实施例5* 13.5 40.5 56.5 62.8 36.5实施例6* 12.5 72.5 74.0 82.2 68.5实施例7* 12.5 38.5 53.5 48.2 38.5实施例8 5.5 41 68.5 76.1 40.7实施例9 16.5 15.5 38.5 42.8 15实施例10 11.5 12.5 27 30 12实施例11 6 9.5 18.5 20.6 9实施例12 1 89 89 98.9 88.7实施例13 4 86 86 95.6 85.7实施例14* 7 28 63 70 25.5实施例15 1 70 72 80 69.7实施例16 7.5 31 52.5 58.3 52实施例17 5 43.5 60.5 67.2 43实施例18 7.5 76 81.5 90.6 68实施例19 3.5 60 67.5 75.0 52实施例20 1.5 87.5 87.5 97.2 81.5
*以游离碱的形式
用于狗的试验方案
针对来自系列产品的三种产品每一种，对来自在Harlan，03 Gannat的合格繁殖养狗场的6只两种性别，成年狗，使用外科手术向它们植入用于探测持续时间的不锈钢电极，该电极通过窦与额骨接触，面向encephalus的运动源区域，进行多导睡眠描记法测试。在别处描述了由Tafani，Valin等人采用的Nishino等人的方法。它包括记录眼睛运动的两个痕迹，一个用于肌肉运动的痕迹(在颈背肌肉中的同心电极)和两个脑电图(EDG)痕迹。在给予包含0、16或48mg测试产物的00胶剂(即肝重量0，1和3mg/kg的均值)之后，使用Nicollet Schwarzer多种波动描写器等(DELTAMED相干性2和3，MEI Galileo NT)记录数字EEG痕迹。
在对监测笼，1m2，80cm高不锈钢SHOR-LINE类型笼的一周环境适应之后，在两天内，上午或下午，一天两次监测每只狗4小时。对于每只狗，监测同时开始。在开始监测之前30分钟分发膳食。
对于每个连续30秒期间，多导睡眠描记法痕迹可在至少4个阶段之间区分：醒着，嗜睡，慢睡眠和睡眠倒错。对于每只狗，每2小时期间内记录每个第一次非警觉发作表现的潜伏期和每个阶段的持续时间。比较均值允许研究测试产品对睡眠微结构的效应。
结果：
潜伏期：表V-VII：
表V剂量嗜睡分钟慢波睡眠(SWS)分钟睡眠倒错(REM)分钟安慰剂1+270±698±20137±4实施例2(1mg)40±14.744±16.3114±53实施例2(3mg)37±6.745±5.463±21.1
表VI 剂量嗜睡分钟慢波睡眠(SWS)分钟睡眠倒错REM)分钟 安慰剂169±5879±60100±62 实施例13(1 mg)25±11.632±11.563±28.2 安慰剂240±13.150±23.862±22.4 实施例13(3 mg)27±9.135±1156±19.5
表VII剂量 嗜睡 分钟慢波睡眠(SWS)分钟睡眠倒错(REM)分钟安慰剂1 71±39.8102±71.8125±66.9实施例1(1mg) 47±19.152±24.8101±80.3安慰剂2 44±20.461±27.687±30.2实施例1(3mg) 21±7.127±8.050±22.2
三种测试产品显示第一次嗜睡潜伏期的清楚降低，对于实施例1的产物，它在3mg/kg剂量中更清楚。与总体测试产物相比，第一次慢睡眠发作(特征为EEG痕迹上的峰形)的潜伏期为一半。
三种化合物诱导正面催眠效应。
在每个警觉状态下经过的时间：表VIII-X。
表VIII剂量警觉分钟嗜睡分钟SWS分钟REM分钟安慰剂1+2147±35.525±10.359±21.98.5±5.4实施例2(1mg)136±40.331±4.659±20.513.5±10.6实施例2(3mg)123±30.536±15.460±26.920±9.5
表IX剂量警觉分钟嗜睡分钟SWS分钟REM分钟安慰剂1156±38.526±11.339±23.919±11.4实施例13(1mg)135±44.324±2.657±26.521±13.6安慰剂2140±27.932±7.347±19.921±10实施例13(3mg)122±36.531±761±24.926±13.5
表X 剂量 警觉 分钟 嗜睡 分钟 SWS 分钟 REM 分钟 安慰剂1 154±35.2 30±16.0 45±19.4 11±8.5 安慰剂1 (1mg) 139±69.1 27±10.4 51±42.3 23±19.1 安慰剂2 134±36.5 35±21.4 50±34.8 20±10.8 安慰剂1 (3mg) 106±34.7 40±10.9 65±30.2 29±13.7
在四小时监测内，对于三种化合物观察到降低警觉时间的倾向，特别是对于3mg/kg的剂量。基本由慢睡眠和睡眠倒错阶段的增加完成警觉的此降低。
观察到的效应更清楚地在前两个小时期间表现，特别是对于1mg/kg的剂量，它相应于产物除去动力学。
三种化合物显示催眠性能。
与已知化合物形成对照，既没有嗜睡百分比的变化也没有在非警觉时间中睡眠倒错的变化。
本发明的咪唑并吡啶并吲哚衍生物都对至少两种动物的中枢神经系统显示药理活性。它们降低警觉，加速睡眠的开始(正面催眠效应)。在小鸡和狗中，有警觉活性的降低。在此后者的物种中，没有睡眠超微结构的改进。因此，它们用作药物，特别是催眠剂。