苯并咪唑型化合物的改进制备方法 本发明涉及一种制备苯并咪唑型质子泵抑制剂，例如雷贝拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和esomeprazole，的改进方法。
苯并咪唑型化合物或其碱金属盐对所谓的质子泵具有强烈的抑制作用。在一般意义上说，它们可以在哺乳动物特别是人中用于预防和治疗与胃酸有关的疾病，例如包括胃食管反流、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。
苯并咪唑型质子泵抑制剂在酸性或中性条件下非常易于降解，因此制备它们需要特殊的反应条件。例如，所述的苯并咪唑型化合物的制备方法已经公开在EP-0,005,129、EP-0,066,287、EP-0,174,726和EP-0,268,956中。
本发明提供一种制备通式(I)的苯并咪唑型化合物的改进方法，
其中R1和R2彼此相同或不相同地选自氢、甲氧基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基，其特征在于该方法包括以下步骤
a)通式(II)的化合物
在合适的溶剂中与氧化剂反应，
b)用pH为9.50-12.00的碱性水溶液萃取反应混合物，然后除去水层，
c)用pH为13.00或更高的碱性水溶液萃取前面步骤得到的有机层，然后除去有机层，
d)从前面步骤中得到的水层中分离式(I)的化合物。
术语“苯并咪唑型质子泵抑制剂”“苯并咪唑型化合物”或“式(I)的化合物”是指包括所述化合物的中性形式和所述化合物的碱性盐形式。例如，碱性盐形式是Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐，优选Mg2+或Na+盐。其中合适的，式(I)的苯并咪唑型化合物包括外消旋形式或其基本上纯地对映体或单个对映体的碱性盐。
一些苯并咪唑型质子泵抑制剂的结构式列于下面：
雷贝拉唑
奥美拉唑
泮托拉唑
兰索拉唑
例如，合适的苯并咪唑型质子泵抑制剂公开在EP-0,268,956、EP-0,005,129、EP-0,066,287和EP-0,174,726中，EP-0,652,872公开了esomeprazole，即奥美拉唑(-)-对映体的镁盐。
通常，式(I)的苯并咪唑型化合物通过在合适的溶剂中氧化式(II)的硫化物中间体制备。
例如，氧化步骤中使用的氧化剂是间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸盐、过氧化氢(带或不带催化剂)、高锰酸盐、N-氯或N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、2-氢过氧六氟-2-丙醇、亚碘酰苯、乙酰丙酮镁(III)、氧气(带或不带催化剂)、臭氧、过一硫酸盐、四氧化钌、过硼酸盐、高碘酸盐、酰基硝酸盐、叔丁基过氧化氢、二甲基二环氧乙烷、次氯酸盐、硝酸铈铵、2-硝基苯亚硫酰氯/超氧化钾、N-磺酰氧氮杂环丙烷、亚溴酸钠、过氧化苯甲酰等等，在由有机溶剂，例如二氯甲烷，组成的溶剂体系中。
由于苯并咪唑型质子泵抑制剂在酸性或中性条件下易于降解，因此，通常反应混合物在碱性条件下进行后处理。这些碱性条件可以降解任何仍存在反应混合物中的不需要的氧化剂，并且可以中和任何当氧化剂在氧化反应中消耗时形成的酸。
式(II)的硫化物中间体氧化反应转化为式(I)的亚砜化合物的主要问题是过度氧化，即从式(I)的亚砜氧化成式(III)的砜。
由于过度氧化形成式(III)的砜几乎是不可避免的，在低温以及限制氧化剂的用量的条件下，可以将形成的式(III)的砜的数量保持最小。通常，氧化剂的用量小于1摩尔当量的初始物质，即式(II)的硫化物中间体，其不可避免地导致初始物质的转化率小于100％。通常，氧化剂的用量在初始物质的最大转化率、形成最多的式(I)的亚砜和形成最小的不需要的式(III)的砜之间取一个折中值。
另外，已经证明除去式(III)的砜是困难的、耗时的并且是成本高的，特别是当需要工业级的高效色谱时。
本发明的目的是提供一种合成式(I)的苯并咪唑型化合物的改进方法，该方法比已知的方法更方便有效。
本发明通过提供一种式(I)的苯并咪唑型化合物的改进制备方法实现本发明目的，该方法的特征在于包括以下步骤
a)通式(II)的化合物
在合适的溶剂中与氧化剂反应，
b)用pH为9.50-12.00的碱性水溶液萃取反应混合物，然后除去水层，
c)用pH为13.00或更高的碱性水溶液萃取前面步骤得到的有机层，然后除去有机层，
d从前面步骤中得到的水层中分离式(I)的化合物。
该改进方法具有如下优点：在第一萃取步骤b)中除去任何形成的式(III)的砜，在第二萃取步骤c)中除去任何未反应的式(II)的硫化物，因此，步骤d)中的水层仅含需要的式(I)的苯并咪唑型化合物，其可以很容易纯化到药物制剂需要的水平。
该改进方法的另一优点是：可以使用更高量的氧化剂，得到更高产率的所要的式(I)的化合物以及更少的未反应的式(II)的硫化物，由于任何形成的不需要的式(III)的砜很容易地从第一萃取步骤中除去，因此使得式(I)的分离的亚砜的进一步纯化变得更为容易。
上述描述的改进方法中使用的氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸盐、过氧化氢(带或不带催化剂)、高锰酸盐、N-氯或N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、2-氢过氧六氟-2-丙醇、亚碘酰苯、乙酰丙酮镁(III)、氧气(带或不带催化剂)、臭氧、过一硫酸盐、四氧化钌、过硼酸盐、高碘酸盐、酰基硝酸盐、叔丁基过氧化氢、二甲基二环氧乙烷、次氯酸盐、硝酸铈铵、2-硝基苯亚硫酰氯/超氧化钾、N-磺酰氧氮杂环丙烷、亚溴酸钠、过氧化苯甲酰或任何其它适于氧化式(II)的硫化物的氧化剂。氧化剂优选是间氯过氧苯甲酸。所述的氧化剂的合适用量为初始物质，即式(II)的硫化物的0.5-2.0摩尔当量。氧化剂的最佳用量取决于使用的氧化剂类型、式(II)的具体的硫化物以及反应条件，例如溶剂和温度，本领域熟练技术人员可以很容易地决定氧化剂的最佳用量。
第一和第二萃取步骤中的碱性水溶液可以是任何无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等等的水溶液；或者是任何有机碱的水溶液，例如氨水。
第一萃取步骤的pH通常在9.50-12.00的范围内，优选在10.50-11.50的范围内。当式(I)的苯并咪唑型化合物是雷贝拉唑时，pH的范围优选在10.70-11.20之间，更优选在10.85-10.95之间。
例如，在步骤d)中，通过向所述的水层中加入有机溶剂，例如二氯甲烷，并降低pH，因此所述的式(I)的化合物转入有机层中，从而可以从水层中分离式(I)的化合物。例如，可以通过加入乙酰铵水溶液以降低pH。然后在真空中浓缩所述的有机层，得到需要的式(I)的化合物。
可以通过本发明的改进方法制备的具体的式(I)的苯并咪唑型化合物是雷贝拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和esomeprazole；特别是雷贝拉唑。
另一方面，本发明还提供一种从包含式(I)的亚砜的反应混合物中除去式(III)的砜的方法，
其中R1和R2彼此相同或不相同地选自氢、甲氧基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基，
其中R1和R2彼此相同或不相同地选自氢、甲氧基或二氟甲氧基，R3、R4和R5彼此相同或不相同地选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基或三氟乙氧基，
该方法包括通过用pH为9.50-12.00，优选为10.50-11.50的碱性水溶液萃取反应混合物，除去水层，从有机层中分离式(I)的亚砜。
当式(I)的亚砜是雷贝拉唑时，pH的范围优选在10.70-11.20之间，更优选在10.85-10.95之间。
除去式(III)的砜的所述方法的优选实施方案是当式(I)的亚砜是雷贝拉唑时。
本发明通过下面的非限定实施例进行说明。
实验部分
在下面描述的步骤中，使用下面的缩写：“m-CPBA”表示间氯过氧苯甲酸，“PTBI”表示2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，“PPSI”表示2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(也称为雷贝拉唑)以及“SUBI”表示2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑。
实施例1
在1小时内，同时保持反应混合物的温度在-20℃下，向PTBI(0.25mol)在二氯甲烷(688ml)中、搅拌下并保持在-20℃的溶液中加入m-CPBA(0.22mol)在二氯甲烷(330ml)中的溶液，反应混合物在-20℃下搅拌30分钟。
第一萃取步骤
将水(368ml)加入到有机层中，用NaOH水溶液(10％)将pH调节到10.40。用氨水溶液将反应混合物的pH调节到10.85，从有机层中分离水层。
第二萃取步骤
将水(368ml)加入到有机层中，用NaOH水溶液(10％)将pH调节到13.0。除去有机层，向水层中加入二氯甲烷(168ml)。搅拌下，向其中加入乙酰铵水溶液，使pH为10.50。从有机层中除去水层，有机层在减压下进行浓缩，得到残余物。所述的残余物用丙酮进行重结晶，得到PPSI(0.143mol，57％)。
实施例2
在1小时内，同时保持反应混合物的温度在-20℃下，向PTBI(0.25mol)在二氯甲烷(688ml)中、搅拌下并保持在-20℃的溶液中加入m-CPBA(0.15mol)在二氯甲烷(360ml)中的溶液，反应混合物在-20℃下搅拌30分钟。
萃取步骤
将水(368ml)加入到反应混合物中，用NaOH水溶液(10％)将pH调节到13.0。除去有机层，向水层中加入二氯甲烷(168ml)。搅拌下，向其中加入乙酰铵水溶液，使pH为10.50。从有机层中除去水层，有机层在减压下进行浓缩，得到残余物。所述的残余物用丙酮进行重结晶，得到PPSI(0.11mol，44％)。
用HPLC测定得到的PPSI的纯度，测定条件为Nucleosil 100C18(5μm，150mm×4.6mm I.D.)柱，等度洗脱，流速1ml/min，流动相由40％的A和60％的B组成(洗脱剂A是pH为7的0.05M的KH2PO4和0.05M的Na2HPO4的混合物，两者的体积比为2∶1；洗脱剂B是甲醇)，在290nm处进行UV检测。
表1：反应参数的比较(结晶后测定的PPSI收率，并且以初始物质PTBI计算收率) m-CPBA的摩尔当量 PPSI的收率 副产物(SUBI)的％实施例1 0.88 57％ ≤0.8％实施例2 0.60 44％ ≤0.8％
对于药物制剂中使用的PPSI，通常已知作为雷贝拉唑，其中砜SUBI的含量不应超过0.8％。因此，从反应混合物中除去任何形成的砜的第一萃取步骤使得可以使用更高量的氧化剂，从而得到更高收率的PPSI，无需改变后处理步骤，即结晶，以得到含0.8％或更少的SUBI的亚砜PPSI。
实施例3：一般氧化和萃取步骤
A.方法A(带有另外的萃取步骤以除去式(III)的砜)
在1小时内，同时保持反应混合物的温度在-40℃下，向式(II)的硫化物中间体(0.05mol)在二氯甲烷(137.5ml)中、搅拌下并保持在-40℃的溶液中加入m-CPBA(0.92当量或0.046mol)在二氯甲烷(82.5ml)中的溶液，反应混合物在-40℃下搅拌30分钟。
第一萃取步骤
反应混合物停止冷却后，用NaOH水溶液(10％)将pH调节到10.40。然后将水(75ml)加入到有机层中，用氨水溶液将反应混合物的pH调节到11.10，从有机层中分离水层。
第二萃取步骤
将水(75ml)加入到前面步骤的有机层中，用NaOH水溶液(10％)将pH调节到13.0。除去有机层，向水层中加入二氯甲烷(75ml)。搅拌下，向其中加入乙酰铵水溶液，使pH为10.44。从有机层中除去水层，有机层在减压下进行浓缩，得到固体残余物。
B.方法B(没有另外的萃取步骤以除去式(III)的砜)
在1小时内，同时保持反应混合物的温度在-40℃下，向式(II)的硫化物中间体(0.05mol)在二氯甲烷(137.5ml)中、搅拌下并保持在-40℃的溶液中加入m-CPBA(0.92当量或0.046mol)在二氯甲烷(82.5ml)中的溶液，反应混合物在-40℃下搅拌30分钟。
萃取步骤
反应混合物停止冷却后，用NaOH水溶液(10％)将pH调节到13.0。然后将水(75ml)加入到有机层中。除去有机层，向水层中加入二氯甲烷(75ml)。搅拌下，向其中加入乙酰铵水溶液，使pH为10.50。从有机层中除去水层，有机层在减压下进行浓缩，得到固体残余物。
C.结果
下面表3列出了多次使用方法A(带有另外的萃取步骤以除去式(III)的砜)和使用方法B(没有另外的萃取步骤以除去式(III)的砜)制备的质子泵抑制剂雷贝拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑的结果。
制备雷贝拉唑的初始的式(II)的硫化物是2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。制备奥美拉唑的初始的式(II)的硫化物是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。制备兰索拉唑的初始的式(II)的硫化物是2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。
用HPLC测定根据方法A或方法B制备得到的固体残余物中式(III)的砜和式(I)化合物的量。测定条件为Nucleosil 100C 18(5μm，150mm×4.6mm I.D.)柱，等度洗脱，流速1ml/min，流动相由40％的A和60％的B组成(洗脱剂A是pH为7的0.05M的KH2PO4和0.05M的Na2HPO4的混合物，两者的体积比为2∶1；洗脱剂B是甲醇)，在290nm处进行UV检测。标准偏差小于5％。
表3：得到的固体残余物中式(III)的砜和式(I)化合物的量雷贝拉唑 残余物中砜的％ 残余物中雷贝拉唑的％方法A 0.33 92.5方法B 0.78 90.4奥美拉唑 残余物中砜的％ 残余物中奥美拉唑的％方法A 0.26 99.4方法B 0.53 100.5兰索拉唑 残余物中砜的％ 残余物中兰索拉唑的％方法A 4.1 100.5方法B 11.3 97.8