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通过低血糖风险评估和平滑降低胰岛素递送的基于 CGM 的 低血糖预防
    相关申请的交叉引用
     本 申 请 要 求 2009 年 2 月 25 日 提 交 的 题 为 “Method， System and Computer Program Product for CGM-Based Prevention of Hypoglycemia via Hypoglycemia Risk Assessment and Smooth Reduction Insulin Delivery” 的美国临时申请 No.61/155,357、 2009 年 5 月 29 日 提 交 的 题 为 “Method， System and Computer Program Product for CGM-Based Prevention of Hypoglycemia via Hypoglycemia Risk Assessment and Smooth Reduction Insulin Delivery”的 美 国 临 时 申 请 No.61/182,485 和 2009 年 11 月 24 日提交的题为 “Method， System and Computer Program Product for CGM-Based Prevention of Hypoglycemia via Hypoglycemia Risk Assessment and Smooth Reduction Insulin Delivery” 的美国临时申请 No.61/263,932 的优先权， 这些申请的全部 公开内容都通过引用方式结合于此。
     本 申 请 涉 及 2009 年 11 月 24 日 提 交 的 题 为 “Method， System and Computer Program Product for Tracking of Blood Glucose Variability in Diabetes from Data” 的国际专利申请 No.PCT/US2009/065725， 该申请的全部公开内容通过引用方式结合 于此。
     技术领域
     本发明一些实施例的一些方面在下述医学方法、 系统和计算机程序产品的领域 中， 所述医学方法、 系统和计算机程序产品涉及对糖尿病受试者 (subject) 的治疗进行管 理， 尤其涉及血糖分析和控制。本发明的一些实施例涉及用于在患有糖尿病的受试者中预 防低血糖的装置。 背景技术
     从最早将胰岛素用于治疗糖尿病起， 已经进行了多种努力来基于临床经验 ( 尤 其是葡萄糖水平的测量结果 ) 调节胰岛素的剂量。最初， 葡萄糖测试是不频繁地在标 准 的 临 床 实 验 室 中 进 行 的。 随 着 间 断 式、 自行监视的葡萄糖测试 ( 即自我血糖监视 (self-monitoring blood glucose， SMBG)) 的出现， 这种测试可以由患者以低成本和更高 的频率来进行。 对从更加频繁的葡萄糖测试所导出的信息进行应用已经使得能够进行好得 多的葡萄糖控制， 并已降低了由于不良的葡萄糖控制而造成的并发症的发生。 大约十年前， 本领域引入了连续葡萄糖监视器 ( 即连续葡萄糖监视 (continuous glucose monitoring， CGM))， 这些监视器每隔几分钟就给出 (deliver) 葡萄糖读数。这些结果被显示给患者， 并 且以各种方式提供了葡萄糖趋势的指征以及高葡萄糖和低葡萄糖警告。 在胰岛素泵的开发 方面也取得了技术上的进展， 这些泵能够取代对于胰岛素进行的多次日常自行注射。这些 当前可用的装置能够递送精确的胰岛素剂量， 这种递送通常是按照可编程的计划， 该计划 可以基于来自用户或保健专家的输入、 或者基于来自连续葡萄糖监视器的数据而调节。已经开发了基本算法， 这些算法对 ( 例如基于患者体重的 ) 合适胰岛素剂量计划 进行评价， 这些算法给对于临床而言合适的胰岛素给药计划提供了合理的初次估值。 但是， 在患者的代谢以及对胰岛素的响应度 (responsiveness) 方面， 各个患者之间存在显著的 不同。
     已经应用了各种途径来进行计算， 这些计算使用连续葡萄糖监视 (CGM) 数据来改 进或调节胰岛素剂量。人工胰腺算法试图在面对膳食干扰 (meal disturbance) 和身体活 动时调节血糖浓度。
     其他途径例如基于对患者病史 ( 尤其是随着时间段的葡萄糖波动 (excursion) 数 据 ) 的考虑来设定基础 (basal) 胰岛素剂量。
     不过， 虽然当前在这些方面进行糖尿病照料管理， 但仍然需要实现严密的血糖控 制。现有技术中已经描述的胰岛素泵关断算法使用 CGM 数据根据对低血糖的预计来告知完 全停止胰岛素流的决定。这种途径已被展示来降低夜间低血糖的风险。一个可能的缺点是 对于基础胰岛素使用开关控制定律 ( 类似于继电器 (bang-bang) 控制或中继控制 ) 可能诱 导不想要的血糖波动。 事实上， 如果基础胰岛素高于保持血糖目标所需的程度， 则在从低血 糖中恢复之后跟随着的可能是应用下述基础 ： 该基础可能造成发生新的关断。这种关断干 涉周期产生了胰岛素方波， 该方波引发血糖的周期性波动。 发明内容 本发明的实施例的一个方面寻求对现有技术中的这些问题等等进行矫正。 通过引 入提供几乎实时测量的皮下连续葡萄糖监视 (CGM) 装置， 需要实现严密的血糖控制。在本 发明的实施例的一个方面， 本申请中公开的基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 以及有关的 方法用来 ( 但是不限于 ) 提供减轻低血糖风险的独立机制。该技术的应用包括但不限于由 CGM 通知的传统胰岛素泵治疗、 由 CGM 通知的开环控制系统、 以及闭环控制系统。这些系统 可最适合于 1 型和 2 型糖尿病 ( 分别是 T1DM 和 T2DM) 的治疗， 但是也可用于其他应用。
     本发明的实施例或部分实施例 ( 或者本发明各个实施例整体或部分的组合体 ) 的 一个方面包括但不限于 ： 用于对患者连续地评估低血糖风险、 然后基于该风险评估来确定 要采用何种动作的方法和系统 ( 以及有关的计算机程序产品 )。进一步的实施例得到两种 输出 ： (1) 衰减因子， 该因子将被应用到向泵发送的胰岛素速率命令 ( 通过传统的治疗或者 通过开环或闭环控制 )， 和 / 或 (2) 红灯 / 黄灯 / 绿灯低血糖警告， 该警告向患者提供低血 糖风险的指征。CPHS 的这两种输出可以组合使用， 也可以分别使用。
     通过按照低血糖风险而不是明确和唯一地按照葡萄糖水平来进行动作， 本发明的 实施例的一个方面以多种方式对现有技术作出了改进。 本发明的实施例的一个方面还作出 了下述改进 ： 逐渐地降低胰岛素水平， 因而与机械的泵关断算法相比， 避免了患者的胰岛素 治疗水平不足 (under-insulinization) 并降低了高血糖的风险。本发明的实施例的一个 方面还使用胰岛素泵反馈来提高低血糖风险评估的精度。 本发明的实施例的一个方面还集 成了警告系统， 该系统不仅向用户告知该系统正在积极地预防低血糖， 而且能够在没有胰 岛素量的情况下请求用户干预。
     CPHS( 以及有关的方法 ) 的实施例的一个方面预防了低血糖， 而不仅仅把 BG 操纵 到具体的目标或紧凑的范围中。
     本发明的实施例的一个方面提供了用于预防或减轻受试者低血糖的方法。 该方法 可以包括下列要素 ： 获得与受试者相关联的代谢测量结果 ； 连续地基于代谢测量结果来评 估低血糖的风险 ； 评价低血糖的风险以确定下列产出之一 ： 1) 不需要动作， 2) 需要把胰岛 素的递送衰减， 3) 需要额外的干预， 或 4) 需要把胰岛素的递送衰减并需要额外的干预。
     本发明的实施例的一个方面提供了用于预防或减轻受试者低血糖的系统。 该系统 可以包括下列要素 ： 获得装置， 用于获得与受试者相关联的代谢测量结果 ； 评估装置， 用于 连续地基于代谢测量结果来评估低血糖的风险 ； 评价装置， 用于评价低血糖的风险以确定 下列产出之一 ： 1) 不需要动作， 2) 需要把胰岛素的递送衰减， 3) 需要额外的干预， 或 4) 需 要把胰岛素的递送衰减并需要额外的干预。
     本发明的实施例的一个方面提供了计算机程序产品， 该产品包括具有计算机程序 逻辑的计算机可用介质， 所述计算机程序逻辑用于使计算机系统中的至少一个处理器能够 预防或减轻受试者的低血糖。该计算机逻辑可以包括下列要素 ： 获得与所述受试者相关联 的代谢测量结果的数据 ； 连续地基于所述代谢测量结果来评估低血糖的风险 ； 评价所述低 血糖的风险以确定下列产出之一 ： 1) 不需要动作， 2) 需要把胰岛素的递送衰减， 3) 需要额 外的干预， 或 4) 需要把胰岛素的递送衰减并需要额外的干预。
     应当理解， 连续的评估可以每秒发生 X 次， 其中 1 ＜ X ＜ 1000( 如果需要或者期望 的话， 也可以是更快的速率或频率 )。应当理解， 连续的评估可以每小时发生 X 次， 其中 1 ＜ X ＜ 1000。应当理解， 连续的评估可以每天发生 X 次， 其中 1 ＜ X ＜ 1000。评估可以周期 性地进行， 也可以以某些时间间隔来进行， 在此情形下其持续时间和频率可以变化。例如， 评估可以每分钟发生， 也可以每几分钟发生。 连续评估的另一种示例应当包括任意时间点， 在该时间点接收到能够被评估的样本 ( 例如但不限于 BG、 CGM 样本、 葡萄糖测量结果等 ) 或 输出 ( 例如但不限于基础速率改变、 由泵确认的推注 (bolus) 事件等 )。例如， 风险评估可 以是事件驱动 (event driven) 式。另外， 应当理解， 对于进行评估动作或步骤， 可以跳过给 定的一天或几天。
     从下文对于优选实施例的说明， 结合附图， 可以更完整地理解本发明前述的和其 他的目的、 特征和优点以及本发明本身。 附图说明 附图包含在这份申请中并构成其一部分， 图示了本发明的一些方面和实施例， 并 与本申请中的说明书一起用来解释本发明的原理。 附图仅仅是为了对本发明的所选实施例 进行举例说明的目的， 不应认为是对本发明的限制。
     图 1 示意性地提供了基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例。
     图 2 示意性地提供了基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例。
     图 3 示意性地提供了图 2 的基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的更详细的示例 性实施例。
     图 4 示意性地提供了基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例。
     图 5 示意性地提供了基于 CGM 的低血糖预防方法 ( 和有关系统的模块 ) 的示例性 实施例。
     图 6 示意性地提供了来自基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例的
     模拟结果。
     图 7 示意性地提供了来自基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例的 模拟结果。
     图 8 示意性地提供了来自基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例的 模拟结果。
     图 9 示意性地提供了来自基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例的 模拟结果。
     图 10 示意性地提供了来自基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS) 的示例性实施例的 模拟结果。
     图 11 提供了本发明的实施例中例如与处理器、 通信链路和系统有关的方面的示 意性框图。
     图 12 提供了本发明的实施例中例如与处理器、 通信链路和系统有关的方面的示 意性框图。
     图 13 提供了本发明的实施例中例如与处理器、 通信链路和系统有关的方面的示 意性框图。
     图 14 提供了针对本发明的实施例一个方面的系统或有关方法的一个方面的示意 性框图。 具体实施方式
     本申请中提出的基于 CGM 的低血糖预防系统 (CPHS)( 以及有关的方法和计算机程 序产品 ) 的实施例的一个方面可以利用 CGM 数据来连续地对于患者评估低血糖风险， 然后 提供两种输出 ： (1) 要向对泵发送的胰岛素速率命令所应用的衰减因子 ( 通过传统的治疗 或者通过开环或闭环控制 ) 和 / 或 (2) 红灯 / 黄灯 / 绿灯低血糖警告， 该警告向患者提供 低血糖风险的指征。CPHS 的这两种输出可以组合使用， 也可以分别使用。
     下文的第一部分提出对于下述情形的 CPHS ： 在该情形中， 对系统的输入仅是 CGM 数据。
     第二部分提出对于下述情形的 CPHS ： 在该情形中， 除了 CGM 数据， 系统还接收某种 外部数据 ( 包括 ) 作为输入。
     本发明的系统、 方法和计算机程序产品的实施例与预防低血糖的其他方法相比， 一个区别方面例如在于 ( 但不限于 ) ： 在对胰岛素的合适衰减进行判定时， 以及产生合适的 红色 / 黄色 / 绿色信号时， 都使用对低血糖风险的正式评估。
     本发明的实施例的另一个方面是 CPHS( 以及有关的方法和计算机产品 ) 的衰减函 数， 该函数把对胰岛素的限制调节成 CGM 度量的平滑函数， 而不像现有技术的泵关断方法 中那样进行陡峭的调节。在下面的各个部分中， 提出了基于风险对称化函数的具体方法。 同样的技术也可以用于其他的风险评估技术， 包括使用其他输入信号 ( 例如膳食确认信息 以及身体活动的指征 ) 进行的风险评估， 只要它们作为 CMG 数据的函数而平滑地变化即可。 尚无其他的低血糖预防系统依赖于使用风险评估来产生平滑地变化的衰减因子。
     本发明的系统、 方法和计算机程序产品的实施例的另一个方面是用于低血糖警告 系统的红绿灯信号 (traffic signal) 概念。在进一步说明之前， 重要的是了解 ： 在精确地决定何时进行关断以及精确地决定 何时恢复操作方面的复杂性损害了传统的泵关断方法， 这两种决定都受到 CGM 噪声和误差 的显著妨碍。对胰岛素的限制进行平滑的调节 ( 如在 CPHS 中那样 ) 以自然的方式容纳了 CGM 噪声。首先， 如果 CGM 信号中存在乱真 (spurious) 误差， 则这些误差只可能成为衰减 程度方面的乱真误差， 因为从来都不存在必须作出干脆的衰减决定的时间点。其次， CGM 信 号中的系统误差最终由系统容纳。例如， 即使 CGM 的读数偏高 ( 表明比实际情形更高的血 糖 )， 最终也会在对于胰岛素递送的严重限制中以下降的趋势来作出响应。
     仅有 CGM 输入的 CPHS
     这部分提出了本发明的实施例的基本形式， 在该形式中， 只使用 CGM 数据来预防 低血糖， 如图 1 所示。应当注意， CPHS 可以在没有任何其他输入信号的情形下运行。这个 小节说明了 CPHS 在仅用 CGM 的配置下如何工作。还包含了对于计算衰减因子以及生成红 灯 / 黄灯 / 绿灯低血糖警告的过程进行的说明 ( 参见图 2)。
     图 1 图示了低血糖预防系统 100 的第一示例性实施例。受试者 ( 例如患者 102) 可以是糖尿病受试者， 该受试者摄入胰岛素以预防由糖尿病引起的并发症。连续葡萄糖监 视器 (CGM)104 收集与该患者相关的信息， 具体地收集血液或间质 (interstitial) 葡萄糖 水平。血液或间质葡萄糖数据是直接从患者 102 测量的， 无需包含任何中间的或独立的装 置。CPHS 106 取得由 CGM 104 获取的血糖数据， 作为输入。基于该数据， CPHS 106 评价低 血糖风险。 该风险对应于所要采取的一种或多种动作， 包括不采取动作、 把胰岛素的递送衰 减、 和 / 或采取额外的干预。如果 CPHS 106 的输出是把胰岛素的递送衰减， 则 CPHS 向胰岛 素递送装置 108 表明降低向患者 102 递送的胰岛素量。应当明白， 如本申请中所讨论的， 受 试者可以是人或任何动物。应当理解， 动物可以是任何可应用的类型品种， 包括但不限于 哺乳动物、 兽医领域的动物、 家畜动物或宠物类型的动物等。例如， 动物可以是实验室动物 ( 例如大鼠、 狗、 猪、 猴子 ) 等， 该实验室动物被专门选择以具有与人类似的某种特性。应当 理解， 受试者例如可以例如是任何可适用的人患者。
     图 2 图示了低血糖预防系统 200 的第二示例性实施例。同样， 受试者 ( 例如患者 202) 是糖尿病受试者， CGM 204 收集与患者 202 有关的信息。 CPHS 206 取得由 CGM 204 获取 的血糖数据， 作为输入。基于该数据， CPHS 206 评价低血糖风险， 并确定是否采取动作以及 采取何种动作。这些动作包括不采取动作、 把胰岛素的递送衰减、 和 / 或采取额外的干预。 取决于低血糖的风险， 视觉指示器 210 显示彩色光。 如果不存在低血糖的风险， 则 CPHS 206 将不采取动作， 视觉指示器 210 将呈现绿灯 ( 或者所期望或需要的其他类型指示符 )。 如果 低血糖的风险较低， 则 CPHS206 将把胰岛素的递送衰减， 视觉指示器 210 将呈现黄灯 ( 或者 所期望或需要的其他类型指示符 )。如果低血糖的风险较高， 则 CPHS 206 将 (1) 要求额外 的干预， 或者 (2) 要求额外的干预并把胰岛素的递送衰减。在这两种情形的任一种中， 视觉 指示器 210 将呈现红灯 ( 或者所期望或需要的其他类型指示符 )。
     应当理解， 本申请中讨论的任何实施例可以有意使用某种视觉跟踪。但是应当理 解， 期望时或需要时， 以视觉方式传递的信息也可以通过听觉和 / 或触觉 ( 可通过触摸感而 得知 ) 的方式来传递。 因此， 也可以提供听觉和 / 或触觉的方案， 或者与视觉的方案相结合， 来传递或提供以视觉方式传递的至少一部分方面或者全部方面。此外， 例如可以除了视觉 信息还提供听觉信号， 或者与视觉信息协作或平行地提供这些听觉信号。图 3 呈现了图 2 所示系统的更详细的图示。与前文这些图一样， 提供了受试者或 患者 302、 CGM 304 以及胰岛素递送装置 306。CPHS 308 根据低血糖评估的风险 R(t)， 使用 CGM 数据 y(t) 来计算衰减因子 φbrakes(R(t))。CPHS 308 也可以通过视觉指示器 310 向用 户呈现 ( 或者单独呈现 ) 表明低血糖风险的红灯、 黄灯或绿灯。该 CPHS 被设计来给不同类 型的血糖管理功能 ( 包括传统的治疗、 开环和咨询模式的系统、 以及闭环系统 ) 添加安全监 督功能。牢记着受试者或患者对于胰岛素推注 (bolus) 具有最终权威， CPHS 306 用来通过 改变胰岛素递送装置 308 中所编程的胰岛素注入速率 Jcommand(t) 来改变胰岛素速率。对于 胰岛素递送的这种衰减是通过把低血糖衰减因子乘以经编程的胰岛素注入速率以确定胰 岛素注入的实际速率来执行的 ：
     Jactual(t) ＝ φbrakes(R(t))·Jcommand(t)
     这种仅用 CGM 的 CPHS 的衰减因子输出是通过被称为 “刹车 (brakes)” 的算法处 理来计算的。刹车算法和方法被设计用于调节给胰岛素泵的胰岛素速率命令， 以避免低血 糖。 本发明的实施例的一个特征是 ： 通过对 CGM 和胰岛素泵数据进行监视， 对患者将来的低 血糖风险 R(t) 进行评估、 然后计算衰减因子 φbrakes(R(t))， 使刹车动作在当前时间 t 平滑 地衰减患者的胰岛素递送速率。衰减因子以下述方式计算 ：
     其中， k 是侵略性 (aggressiveness) 参数， 该参数可以被调节以与患者的生理相 匹配 ( 即， 根据患者的胰岛素敏感度 )。
     如图 3 所示， 衰减因子会由胰岛素递送装置 308 使用， 以根据下式来计算经过降低 的实际泵速率 Jactual(t)(U/hr) ：
     Jactual(t) ＝ φbrakes(R(t))·Jcommand(t)|
     其中， Jactual(t) 是经过衰减的胰岛素速率 (U/hr)， Jcommand(t) 是该泵被设定来施用 的胰岛素注入速率 (U/hr)。
     在 CPHS 的这种仅用 CGM 形式中， 风险评估函数 R(t) 是如下所述纯粹根据 CGM 数 据来计算的。首先计算 R(t)， 作为原始风险值的样本均值 ：
     其中， M 是用于风险评估的移动平均窗口的大小， 对于任意阶段 t， 原始风险值被 计算为 ：其中， y(t)(mg/dl) 是最近的 CGM 样本或者最近几个 CGM 样本的均值 ( 例如移动 平均值、 指数式加权的移动平均值等 )， 参数 α(θ)、 β(θ) 和 γ(θ) 是基于阈值葡萄糖 浓度 θ(mg/dl) 而预先计算的， 该阈值葡萄糖浓度专用于 CPHS 的实施例。注意， θ 是这样 的葡萄糖浓度 ： 在该浓度以下， 风险函数将是正的， 造成衰减因子 φbrakes(R(t)) ＜ 1。
     对于各个阈值葡萄糖浓度 θ 而言， 参数 α(θ)、 β(θ) 和 γ(θ) 的值列在下表1 中。
     阈值葡萄糖浓度 θ(mg/dl) 90 100 112.5 120 160 200
     α(θ) 0.384055 0.712949 1.08405 1.29286 2.29837 3.24386 β(θ) 1.78181 2.97071 5.381 7.57332 41.8203 223.357 γ(θ) 12.2688 4.03173 1.5088 0.918642 0.10767 0.0168006表1
     k、 M 和 θ 值的选择取决于 CPHS 的实施例。 在一些实施例中， 这些参数会被固定在 预设的值， 对于 CGM 值频繁到达的那些实施例， M 通常被设定成 1， 即每分钟。在其他实施例 中， k、 M 和 θ 会与患者的生理相协调地 ( 例如， 根据患者的胰岛素敏感度和进食行为 ) 被 人工设定在固定的值， 或者由患者或者提供输入的其他个人来输入。 在另外的实施例中， 这 些参数值会根据回归公式来设定， 该回归公式涉及患者的生理特性 ( 例如体重、 总的每日 胰岛素 TDI(U)， 碳水化合物比率、 校正因子 CF(mg/dl/U)、 年龄等 )。对于 k， 一个这种回归 公式如下 ：
     k ＝ exp(-0.7672-0.0091·TDI+0.0449·CF)|
     在位于 University of Virginia 的、 由 FDA 认可的 T1DM 模拟器上运行的实验表 明， “刹车” 的性能作为以 k 和 θ 为变量的函数而平滑地变化， 尽管最佳地设定这些参数带 来预防低血糖的最好能力， 但在选择了并非最佳值的时候也不发生不利事件。
     完成了测试来确定本发明该实施例的生存力。 下面的结果表明了在 k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 的情形下， 该实施例的刹车算法和方法的功效。这些结果是从 FDA 认可 的 UVA/U.Padova Metabolic Simulator 获得的。一些 T1DM 患者经历了高度变化的胰岛素 敏感度 ( 例如在身体活动之后 )， 对于这样的患者， 其胰岛素递送的基础速率 ( 该速率被调 谐以在正常环境下实现空腹正常血糖 (fasting euglycemia)) 不时地突然过高， 使患者处 于低血糖的风险中。对于这些患者， k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 的情形下仅用 CGM 的 CPHS 的实施例会成功地降低低血糖的风险， 如图 6 的模拟结果所示。
     图 6(A) 涉及使用 UVA 和 U.Padova Metabolic Simulator 的 100 个患有 T1DM 的 计算机模拟 (in silico) 患者。全部 100 个患者在时间 t ＝ 0 时以 150mg/dl 的葡萄糖浓 度开始， 并在该时间经受提高的基础速率 Jcommand(t)， 该速率是实现 112.5mg/dl 的空腹血糖 可能需要的速率的两倍。该实验被设计来反映患者的胰岛素灵敏度被大大增强的情况， 即 尽职演练 (due exercise)。 注意， 46％的患者经历了低于 60(mg/dl) 的血糖， 88％的患者经 历了低于 70(mg/dl) 的血糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的 BG( 分别绘制于 X 轴和 Y 轴上 )， 该曲线图表明了 BG(mg/dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。
     图 6(B) 呈现了用仅用 CGM 的 “刹车” ， 以提高的基础速率进行的模拟。这里， 对于 2 倍基础速率的情景， k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 的情形下仅用 CGM 的 “刹车” 显著减 少了低血糖的发生， 仅有 15％经历了低于 60(mg/dl) 的低血糖， 并且仅有 39％的人数经历 了 70(mg/dl) 的血液葡萄糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的 BG( 分别绘制于 X 轴 和 Y 轴上 )， 该曲线图表明了 BG(mg/dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。
     作为对于上述系统的衰减函数的补充， 该 CPHS( 以及有关的方法和计算机程序产 品 ) 采用了新的低血糖警告， 该警告根据红绿灯的概念向患者提供经过颜色编码的信号。 实质上， 该系统和有关方法的一种实施例将会 ：
     1. 在不存在低血糖风险的任何时候， 向患者呈现绿灯 ；
     2. 在存在低血糖风险， 但是低血糖并非迫近、 并可能通过胰岛素衰减来处理的任 何时候， 向患者呈现黄灯 ； 和
     3. 在即使对胰岛素泵进行衰减， 低血糖也不可避免的任何时候， 向患者呈现红灯。
     在该警告系统的仅用 CGM 版本中， 用于确定要呈现哪个信号的方法如下 ：
     1.R(t) ＝ 0， 呈现绿灯 ；
     2.R(t) ＞ 0 且 y(t) ≥ Kred， 呈现黄灯 ； 和
     3.y(t) ＞ Kred， 呈现红灯。
     参数 Kred 的选择还取决于该系统的实施例。如果认为 60mg/dl 被认为是低血糖 的发作， 则 Kred 可以被选择为 65mg/dl， 使患者有机会在跨过该低血糖阈值之前施用救援性 碳水化合物。为了避免错误警告， 作为一种替代形式， 可能希望在启动红灯之前要求 y(t) ＜ Kred 达到指定的时间量 ( 例如两分钟 )。
     图 5 图示了基于 CGM 的低血糖预防方法和系统的示例性实施例。在一种途径中， 在步骤 502( 和可应用的系统模块或装置 ) 中， 从受试者获得代谢测量结果。基于该代谢测 量结果， 步骤 504( 或可应用的系统模块或装置 ) 包括对低血糖的风险进行连续的评估。取 决于所评估的低血糖风险， 步骤 506( 或可应用的系统模块或装置 ) 包括对低血糖的风险进 行评价以确定采取何种可能的动作。可能的动作 ( 或者其可应用的系统模块或装置 ) 可以 包括 ： 步骤 508-1， 不采取动作 ； 步骤 508-2， 把胰岛素的递送衰减 ； 步骤 508-3， 采取额外的 干预 ； 步骤 508-4， 把胰岛素的递送衰减并采取额外的干预。
     具有 CGM 和胰岛素泵数据的 CPHS
     这部分说明对于下述情形的 CPHS ： 在该情形中， 除了 CGM 数据之外， 系统还接收外 部数据， 该外部数据包括胰岛素泵数据。胰岛素泵数据指下述任一项 ： (1) 来自用户 ( 在传 统的治疗中 ) 或控制器 ( 在开环或闭环控制中 ) 的命令， 或者 (2) 来自泵的、 与所递送的胰 岛素有关的反馈 ( 无论采用哪种控制类型 )。这里所描述的方法还可延伸到下述构造 ： 在 这些构造中， 除了 CGM 数据和胰岛素泵数据， 对于 CPHS 而言还有其他的输入可用， 包括膳食 信息、 身体活动的指征和心率信息。胰岛素泵数据和其他外部输入数据是间接的代谢测量 结果。这些测量结果不是直接从患者收集的， 而是从能够表示与当前患者状态有关的信息 的其他来源收集的。 例如， 胰岛素泵数据是间接的代谢测量结果。 应当理解， 所公开的 CPHS 的实施例可以既把直接代谢测量结果又把间接代谢测量结果作为输入。 这种一般情形图示 于图 4 中。与前文一样， 系统 400 的输出是 ： (1) 衰减因子， 被设计来当存在低血糖的显著风险时限制胰岛素的递送 ； (2) 红灯 / 黄灯 / 绿灯警告系统， 向用户告知迫近的低血糖。
     图 4 呈现了增强的低血糖预防系统 400 的示意图， 该系统包括 CPHS， CPHS 使用 CGM 数据和胰岛素泵数据 ( 与传统的治疗相关联或者与开环或闭环控制系统相关联 ) 来 (1) 根 据对低血糖风险的评估来计算衰减因子， 和 / 或 (2) 向用户呈现表明低血糖风险的红灯、 黄灯或绿灯。受试者或患者 402 是糖尿病受试者， CGM 404 收集关于该患者的信息。CPHS 406 取得由 CGM 404 获取的血液葡萄糖数据， 作为输入。基于该数据， CPHS 406 评价低血 糖风险， 并确定是否采取动作以及采取何种动作。 这些动作包括不采取动作、 把胰岛素的递 送衰减、 和 / 或采取额外的干预。取决于低血糖的风险， 视觉指示器 410 显示彩色光 ( 或者 所期望或需要的其他类型指示符 )。与前文的那些实施例一样， 如果不存在低血糖的风险， 则 CPHS 406 将不采取动作， 视觉指示器 410 将呈现绿灯。如果低血糖的风险较低， 则 CPHS 406 将把胰岛素的递送衰减， 视觉指示器 410 将呈现黄灯。如果低血糖的风险较高， 则 CPHS 406 将 (1) 要求额外的干预， 或者 (2) 要求额外的干预并把胰岛素的递送衰减。 在这两种情 形的任一种中， 视觉指示器 410 将呈现红灯。
     当 CPHS( 以及有关的方法和计算机程序产品 ) 除了 CGM 数据还能访问其他数据 时， 本发明的实施例可以对风险计算中所用的葡萄糖信号进行校正。 这里， 焦点在于这种情 形： 除了 CGM 数据和可能的其他信号， CPHS 明确地能访问以下述形式中的任一者出现的胰 岛素泵数据 ： (1) 用户输入 ( 即， 任何时候所命令的胰岛素速率以及任何时候出现的胰岛素 推注 )， 或者 (2) 与所递送的胰岛素有关的、 来自泵的反馈。该系统的共性在于 ： 对胰岛素 的请求可以来自下述二者中的任一者 ： 传统的治疗 ( 患者负责 )， 或者开环或闭环控制。对 于这种额外的输入数据， 可以计算经校正的葡萄糖浓度 ycorrected(t)(mg/dl) ； 下面的段落中 描述了计算 ycorrected(t) 的两种方法。 经校正的葡萄糖读数 ycorrected(t) 被用来以下述方式计 算对于低血糖风险的经校正的原始评估
     其中， 与前文一样， 参数 α(θ)、 β(θ) 和 γ(θ) 是基于阈值葡萄糖浓度 θ(mg/ dl) 而预先计算的， 该阈值葡萄糖浓度专用于 CPHS 的实施例。注意， θ 是这样的葡萄糖 浓度 ： 在该浓度以下， 风险函数将是正的。对于不同的阈值葡萄糖浓度 θ， 参数 α(θ)、 β(θ) 和 γ(θ) 的值列在表 1 中。最后， 经校正的风险评估 Rcorrected(t)( 不是原始的 ) 被 计算为 ：
     其中， 与前文一样， M 是用于风险评估的移动平均窗口的大小。
     经校正的风险评估 Rcorrected(t) 被用来以下述方式计算动力刹车 (power brake) 泵 衰减因子 φpowerbrakes(Rcorrected(t)) ：
     其中， k 是侵略性参数， 该参数可以被调节以与患者的生理相匹配 ( 即， 根据患者 的胰岛素敏感度 )。如图 4 所示， 衰减因子会由胰岛素递送装置使用， 以根据下式来计算经 过降低的实际泵速率 Jactual(t)(U/hr) ：
     Jactual(t) ＝ φpowerbrakes(Rcorrected(t))·Jcommand(t)
     其中， Jcommand(t) 是该泵被设定来施用的胰岛素注入速率 (U/hr)， Jactual(t) 是经过 衰减的胰岛素速率 (U/hr)。这样， 与 “刹车” 的情形一样， 动力刹车算法被设计来对给胰岛 素泵的胰岛素速率命令进行平滑的调节以避免低血糖。
     与仅用 CGM 的刹车的情形一样， 在一些实施例中， 侵略性参数将被设定为 k ＝ 1， M ＝ 1， 阈值 θ 将被设定为 112.5(mg/dl) 的标称值。在其他实施例中， 参数 k、 M 和 θ 将与 患者的生理相协调地 ( 例如， 根据患者的胰岛素敏感度和进食行为 ) 被人工设定在固定的 值， 或者由患者或者提供输入的其他个人来输入。
     在另外的实施例中， 参数 k、 M 和 θ 会根据回归公式来设定， 该回归公式涉及患者 的生理特性 ( 例如体重、 总的每日胰岛素 TDI(U)， 碳水化合物比率、 校正因子 CF(mg/dl/U)、 年龄等 )。对于 k， 一个这种回归公式如下 ：
     k ＝ exp(-0.7672-0.0091·TDI+0.0449·CF)|
     在位于 University of Virginia 的、 由 FDA 认可的该 T1DM 模拟器上运行的实验 表明， “刹车” 的性能作为以 k、 M 和 θ 为变量的函数而平滑地变化， 尽管最佳地设定这些参 数带来预防低血糖的最好能力， 但在选择了并非最佳值的时候也不发生不利事件。
     公开了用于计算经校正的葡萄糖水平的两种方法。 计算经校正的葡萄糖的第一种 方法包括代谢状态观测器的使用， 这种方法进而 (1) 需要血液葡萄糖—胰岛素动力学的模 型， 并且 (2) 需要了解胰岛素泵命令和可摄入的碳水化合物。用 x(t) 表示与该患者相关联 的代谢状态的矢量， 代表了诸如间质葡萄糖浓度、 血浆葡萄糖浓度、 胰岛素浓度、 肠内容物
     等情况。 用表示使用至时间 t 为止全部的可用输入数据， 根据线性状态空间模型对 x(t)进行的估计， 该模型一般地表示如下 ：
     x(t) ＝ Ax(t-1)+Bu(t-1)+Gw(t-1)
     其中， u(t) 代表输入到身体的胰岛素输入， w(t) 代表摄入的碳水化合物。经校正 的葡萄糖读数是根据下式计算的 ：
     其中， C 是把代谢状态矢量与测得的葡萄糖相关联的矩阵， τ 是非负整数参数， 并且
     其中， Aτ 是状态空间模型的 r 次幂的 A 矩阵， 并且
     在计算 ycorrecetd(t) 的这种方法中， 状态空间模型 (A， B， G， C)、 给出该估计值的状态观测器、 以及参数 τ 对于本发明的实施例都是专用的。 τ 的选择取决于该系统的实施例。τ ＝ 0 对应于根据血液葡萄糖的最佳估计来 评估风险， 该最佳估计根据的是至时间 t 为止所接收的全部数据。τ ＞ 0 对应于对未来的 低血糖风险的评估， 给 “动力刹车” 提供了在充分早于低血糖发作之前进行干预的机会， 提 高了能够避免低血糖的几率。动力刹车的实施例的一个重要优点是 ： 预期的血液葡萄糖一 达到 110mg/dl， 就会释放衰减影响 ( 比仅用刹车的情形更早 )。在一些实施例中， 可以允许 τ 变动。例如， 如果患者不愿意不能提供与膳食内容有关的详细信息 ( 使得难以预计未来 的血糖 )， 则可能希望在饭后的时间段以下述方式调节 τ ：
     其中， tmeal 代表最近的进食时间。
     计算 ycorrected(t) 的第二种方法包括使用患者的校正因子 CF( 在传统的治疗中 用在计算合适的校正推注中 )， 并要求了解时间 t 时患者体内的活性校正胰岛素的量 icorrection(t)(U)， 这个量可以从计算体内胰岛素 (insulin on board) 的标准方法来获得。 在 此情形下用于 ycorrected(t) 的公式是 ：
     ycorrected(t) ＝ α·(y(t)-CF·icorrection(t))+(1-α)·y(t)
     其中， α 是在单位区间 [0， 1] 内选择的、 取决于具体实施例的参数， y(t) 是最近的 CGM 样本 ( 或最近的多个 CGM 样本的移动平均值 )。
     完成了测试来确定本发明该实施例的生存力。下面的结果表明了使用针对 ycorrected(t) 计算经校正的葡萄糖的第一种方法的动力刹车算法、 技术和方法的功效。对于 葡萄糖—胰岛素动力学使用了总体平均 (population average) 模型， 如下述的矢量差分方 程所描述的 ：
     x(t) ＝ Ax(t-1)+Bu(t-1)+Gω(t-1)
     其中， t 是离散时间指数 (index)， 从 t 到 t+1 的区段对应于实际时间的一分钟， 并 且
     1.是状态变量的矢量， 涉及到 ：
     a. 血糖 ：其中， G(t)mg/dl 是在第 t 分钟的血糖浓度， Gref ＝112.5(mg/dl) 是对于血糖的基准值 ；
     b. 远程区室 (compartment) 胰岛素动作 ：其中 X(t)(min-1) 代表远程区室中的胰岛素动作， Xref ＝ 0(min-1) 是基准值 ；c. 间质胰岛素， 第一区室 ： d. 间质胰岛素， 第二区室 ： e. 血浆胰岛素 ： f. 间质葡萄糖浓度 ： g. 肠道区室 1 ： h. 肠道区室 2 ：其中， Isc1(t)(mU) 是两个间质区 其中， Isc2(t)(mU) 是两个间质 其中， Ip(t)(mU) 是血浆胰岛素， Ip，ref ＝ 其中， Gsc(t)(mg/dl) 是间质流体中的 其中， Q1(t)(mg) 是两个肠道区室中的第一肠 其中， Q2(t)(mg) 是两个肠道区室中的第二肠3 室中的第一间质区室中储存的胰岛素， Isc1， ref ＝ 1.2949×10 (mU) 是基准值 ；
     3 区室中的第二间质区室中储存的胰岛素， Isc2， ref ＝ 1.2949×10 (mU) 是基准值 ；
     111.2009(mU) 是基准值 ；
     葡萄糖浓度， Gsc， ref ＝ 112.5(mg/dl) 是基准值 ；
     道区室中储存的葡萄糖， Q1， ref ＝ 0(mg) 是基准值 ；
     道区室中储存的葡萄糖， Q2， ref ＝ 0(mg) 是基准值。
     2.u(t) ＝ Jcommand(t)-Jbasal(t)(mU/min) 是时间 t 时的胰岛素差分控制信号， 其中， Jbasal(t)(mU/min) 是时间 t 时该患者的正常 Jcommand(t)(mU/min) 是当前的胰岛素灌输速率， / 平均基础速率。
     3.ω(t) ＝ meal(t)-mealref(mg/min) 是时间 t 时的摄入葡萄糖扰动信号， 其中， meal(t) 是葡萄糖摄入速率， mealref ＝ 0(mg/min) 是基准膳食输入值。
     4. 状态空间矩阵 A、 B和G是
     BT ＝ [-3.05×10-9 1.34×10-10 .9900 .0100 6.50×10-5 -4.61×10-11 0 0] GT ＝ [6.76×10-7 0 0 0 0 1.52×10-8 .9534 0.0464] x(t) 的估计值 是根据对灌输的的胰岛素的了解 u(t) 以及 CGM 测量结果 y(t)(mg/dl) 来计算的。测量信号可以按下述方式建模 ：
     y(t)-Gref ＝ Cx(t)+v(t)|
     其中， v(t)(mg/dl) 代表 CGM 信号噪声， 状态空间矩阵 C 是 T
     C ＝ [1 0 0 0 0 0 0 0]|
     代谢状态观测器是从针对 x(t) 和 y(t) 的状态空间模型以卡尔曼 (Kalman) 滤波 器的形式导出的， 把膳食扰动过程 ω(t) 和噪声过程 v(t) 分别作为以 R ＝ k1 ＝ 0.01 和 Q ＝ k2 ＝ 0.00001 为协方差的零均值白高斯过程来处理。 即使膳食 ω(t) 和传感器噪声 v(t)实际上并非零均值白高斯过程， 所得的卡尔曼滤波器仍然是稳定状态观测器。
     一些 T1DM 患者或受试者经历着高度变化的胰岛素灵敏度 ( 例如在身体活动之 后 )。对于这样的患者可能发生下述情况 ： 其基础胰岛素递送速率 ( 被调谐来在正常情况 下实现空腹正常血糖 ) 偶然地突然过高， 使患者处于低血糖风险中。对于这些患者， k＝1 和 θ ＝ 120(mg/dl) 的动力刹车将成功地降低低血糖的风险， 如图 7 的模拟结果所示。
     转 向 图 7， 与 图 6 一 样， 该 模 拟 实 验 涉 及 使 用 UVA 和 U.Padova Metabolic Simulator 的 100 个患有 T1DM 的计算机模拟患者。 全部 100 个患者在时间 t ＝ 0 时以 150mg/ dl 的葡萄糖浓度开始， 并在该时间经受提高的基础速率 Jcommand(t)， 该速率是实现 112.5mg/ dl 的空腹血液葡萄糖可能需要的速率的两倍。 回忆图 6， 46％的患者经历了低于 60(mg/dl) 的血液葡萄糖， 88％的患者经历了低于 70(mg/dl) 的血液葡萄糖。图 7(A) 图示了 k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 和 τ ＝ 0( 分钟 ) 的情形下动力刹车提高的基础速率的情景。该图 表图示了在实验期间最小和最大的 BG( 分别绘制于 X 轴和 Y 轴上 )， 该曲线图表明了 BG(mg/ dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。在该情形下， 动力刹车使用基于全部的可用信息对患者的血 液葡萄糖的当前最佳评价 ( 即 τ ＝ 0) 来计算风险评估。注意仅有 12％的患者经历了低 于 60mg/dl 的低血糖， 并且仅有 33％的人数经历了低于 70(mg/dl) 的血液葡萄糖。图 7(B) 图示了 k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 和 τ ＝ 30( 分钟 ) 的情形下动力刹车提高的基础 速率的情景。这里， 对于 2 倍基础速率的情景， k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 的情形下仅 用 CGM 的 “刹车” 显著减少了低血糖的发生， 仅有 15％经历了低于 60(mg/dl) 的低血糖， 并 且仅有 39％的人数经历了 70mg/dl 的血液葡萄糖。 该图表图示了在实验期间最小和最大的 BG( 分别绘制于 X 轴和 Y 轴上 )， 该曲线图表明了 BG(mg/dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。
     患者在预期到它们准备摄取的膳食时常常给予饭前胰岛素推注。在非常情况下， 患者可能忘记、 或者因其他原因而不能食用预期的膳食， 这当然使患者处于低血糖的严重 风险中。 对于这些患者， 动力刹车能够起到减少基础胰岛素的作用， 从而显著降低低血糖的 发生率， 如图 8 和图 9 所示。
     图 8 的模拟实验涉及使用 UVA 和 U.Padova Metabolic Simulator 的 100 个患有 T1DM 的计算机模拟患者。全部 100 个患者在时间 t ＝ 0 时以 150mg/dl 的葡萄糖浓度开始， 并在第 3 小时的时间施以膳食推注 ； 全部 100 个患者都跳过计划的进食， 并将其基础胰岛 素递送速率 Jcommand(t) 保持在维持 112.5mg/dl 的空腹血糖所需的情况。注意， 由于膳食的 碳水化合物从未到来， 全部患者都经历了血糖的严重降低。53％的患者经历了低于 60(mg/ dl) 的血糖， 90％经历了低于 70(mg/dl) 的血糖。该图表图示了在实验期间最小和最大的 BG( 分别绘制于 X 轴和 Y 轴上 )， 曲线图表明了 BG(mg/dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。
     图 9 是在模拟器上实现的本发明实施例的图示。与图 8 中一样， 全部 100 个患者 在时间 t ＝ 0 时以 150mg/dl 的葡萄糖浓度开始， 并在第 3 小时的时间施以膳食推注 ； 全部 100 个患者都跳过计划的进食， 并将其基础胰岛素递送速率 Jcommand(t) 保持在维持 112.5mg/ dl 的空腹血糖所需的情况。图 9(A) 呈现了 k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 和 τ ＝ 0( 分 钟 ) 的动力刹车实施例。对于这种动力刹车 (τ ＝ 0)， 46％的患者经历了低于 60(mg/dl) 的血糖， 只有 88％的患者经历了低于 70(mg/dl) 的血糖。该图表图示了在实验期间最小和 最大的 BG( 分别绘制于 X 轴和 Y 轴上 )， 曲线图表明了 BG(mg/dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。 图 9(B) 呈现了 k ＝ 1、 M ＝ 1、 θ ＝ 120(mg/dl) 和 τ ＝ 30( 分钟 ) 的动力刹车实施例。这里， τ ＝ 30 的动力刹车在预防低血糖方面给出了非常显著的改善 ： 只有 10％的患者经历了 低于 60(mg/dl) 的血糖， 只有 41％的患者经历了低于 70(mg/dl) 的血糖。该图表图示了在 实验期间最小和最大的 BG( 分别绘制于 X 轴和 Y 轴上 )， 曲线图表明了 BG(mg/dl) 随时间 ( 小时 ) 的变化。
     如图 4 所示具有胰岛素输入命令的 CPHS( 以及有关方法和计算机程序产品 ) 的实 施例使用了新的低血糖警告系统， 该系统根据红绿灯的概念给患者提供了以颜色编码的信 号， 增强了动力刹车自身的低血糖预防能力。该系统的实施例主要 ：
     1. 在不存在低血糖风险的任何时候， 向患者呈现绿灯 ；
     2. 在存在低血糖风险， 但是低血糖并非迫近、 并可能通过胰岛素衰减来处理的任 何时候， 向患者呈现黄灯 ；
     3. 在即使对胰岛素泵进行衰减， 低血糖也不可避免的任何时候， 向患者呈现红灯。
     在 ( 除了仅有 CGM 数据之外 ) 还能访问额外信息的情况下， 红色 / 黄色 / 绿色灯 低血糖警告系统使用经校正的测量值 ycorrected(t) 和经校正的风险函数 Rcorrected(t) 作为判 定要呈现何种信号的主要方式 ：
     1.Rcorrected(t) ＝ 0， 呈现绿灯 ；
     2.Rcorrected(t) ＞ 0 且 ycorrected， 呈现黄灯 ； OFF(t) ≥ Kred，
     3.ycorrected， 呈现红灯。 OFF(t) ＞ Kred，
     其中， ycorrected， OFF(t) 是在胰岛素泵完全关断的情况下对预期血糖浓度的评估。
     参数 Kred 的选择还取决于该系统的实施例。如果认为 60mg/dl 是低血糖的发作， 则 Kred 可以被选择为 65mg/dl， 使患者有机会在跨过该低血糖阈值之前给予救援性碳水化 合物。 为了避免错误警告， 作为一种替代形式， 可能希望在启动红灯之前要求 BGoff(t+σ|t) ＜ Kred 达到指定的时间量 ( 例如两分钟 )。
     建立在动力刹车中计算 ycorrected(t) 的基础上， 可以按照下述方式计算 ycorrected， OFF(t) ：
     其中 σ 是非负整数， 并且其中，是患者的代谢状态的当前评价， uOFF(t) 是与被完全关断的胰岛素泵对应的输入信号。 像计算 ycorrected(t) 中的 τ 一样， σ 的值对于本发明的实施例是专用的。注意， σ ＞ 0 对应于假定不递送更多胰岛素情况下的血糖预期值。
     计算 ycorrected，OFF(t) 的第二种方法对应于上述计算 ycorrected(t) 的第二种方法。在 该情形中，
     ycorrected， OFF(t) ＝ y(t)-CF·icorrection(t)
     其中， y(t) 是最近的 CGM 样本 ( 或最近的多个 CGM 样本的移动平均值 )， CF 和 icorrection(t) 与上文的情况一样。
     现在呈现了红色 / 黄色 / 绿色登低血糖警告系统的一种示例性实施例。有关的参 数如下 ：1. 红灯警告参数 ： Kred ＝ 80(mg/dl) 和 σ ＝ 15( 分钟 ) ； 2. 黄灯警告参数 ： θ ＝ 112.5(mg/dl) 和 τ ＝ 15( 分钟 ) ； 3. 没有泵衰减， 使得即使在 R(t) ＞ 0 时， 胰岛素灌输的实际速率也等于所命令的胰岛素。 图 10 示 出 了 对 于 100 个 成 年 的 1 型 计 算 机 模 拟 患 者， 来 自 UVA/U.Padova Metabolic Simulator 的结果， 胰岛素递送的基础速率被设定在其空腹水平的两倍。 通过提 高的基础速率， 全部 100 个患者最终都变成低血糖 ( 跨过 60(mg/dl))。 注意， 黄灯平均在低 血糖之前 118 分钟点亮， 而红灯平均在低血糖之前 34 分钟点亮。该图示出了对于代表性的 受试者， 从绿色到黄色、 再到红色的变迁。该图在 Y 轴上图示了以 mg/dl 为单位的 BG， 在X 轴上图示了以分钟为单位的时间。
     图 11- 图 13 示出了本发明的示例性实施例的框图表示形式。 参考图 11， 示出了系 统 1110 的框图表现形式， 该系统主要包括葡萄糖计 1128， 该葡萄糖计由患者 1112 用来记录 胰岛素剂量读数和测得的血糖 ( “BG” ) 水平等等。由葡萄糖计 1128 获得的数据优选地通过 合适的通信链路 1114 或数据调制解调器 1132 传输到处理器、 处理站或芯片 1140( 例如个 人计算机、 PDA、 上网本、 膝上型计算机或蜂窝电话 )， 或者经过合适的互联网门户。例如， 所 储存的数据可以被储存在葡萄糖计 1128 内， 并可以经过合适的接口线缆而直接下载到个 人计算机或处理器 1140( 或 PDA、 上网本、 膝上型计算机等 ) 中， 然后经过互联网而传输到处 理位置。应当理解， 葡萄糖计 1128 以及这些计算机处理模块或储存模块中的任一者可以被 集成在一个壳体内或者分开设置在几个壳体内。通信链路 1114 可以是硬连线的， 也可以是 无线的。硬连线的示例可以包括但不限于线缆、 导线、 光纤和 / 和电话线。无线的示例可以 包括但不限于蓝牙、 蜂窝电话链路、 RF 链路和 / 或红外链路。图 11- 图 13 的模块和组件可 以被传输到合适的或所需的计算机网络 (1152、 1252、 1352) 中各种位置和地点 (site)。图 11 的模块和组件可以通过所需的或期望的通信链路 1114 而被传输到合适的或所需的计算 机网络 1152 中各种位置和地点 ( 本地的和 / 或远程的 )。此外， 辅助性的或干预性的 ( 一 个或多个 ) 装置或者 ( 一个或多个 ) 系统 1154 可以与患者、 与图 11 中所示的葡萄糖计以及 其他模块和组件中的任一者通信。 辅助性的装置和系统的示例可以包括但无需限于下述一 项或多项的任意组合 ： 胰岛素泵、 人工胰腺、 胰岛素装置、 脉冲血氧传感器、 血压传感器、 ICP 传感器、 EMG 传感器、 EKG 传感器、 ECG 传感器、 ECC 传感器、 起搏器 (pace maker)、 心率传感 器、 针、 超声装置或皮下装置 ( 以及任何其他生物测试传感器或装置 )。 应当理解， 这些辅助 性的或干预性的装置或系统 1154 以及葡萄糖计 1128 可以与患者 ( 即受试者 ) 处于任何种 类生理学或生物学通信中。这种生理学或生物学通信可以是直接的， 也可以是间接的。间 接通信 ( 不应与本申请中讨论和主张权利的 “间接测量” 相混淆 ) 可以包括但不限于 ： 血液 或其他生物学流体的样本， 或者胰岛素数据。直接通信 ( 不应与本申请中讨论和主张权利 的 “直接测量” 相混淆 ) 可以包括血糖 (BG) 数据。
     葡萄糖计是本产业中常见的， 包括能够起到 BG 获取机构作用的几乎任何装置。BG 计或获取机构、 装置、 工具或系统包括各种传统的方法， 这些方法针对的是对于每次试验抽 取血液样本 ( 例如通过手指穿刺 )， 并使用通过机电方法读取葡萄糖浓度的仪器来确定葡 萄糖水平。 近来， 已经开发了用于在不抽取血液的情况下确定血液分析物浓度的各种方法。 例如， 授权给 Yang 等人的美国专利 No.5,267,152( 通过引用方式结合于此 ) 描述了一种使
     用近 IR 辐射漫反射激光频谱来测量血糖浓度的非侵入式技术。授权给 Rosenthal 等人的 美国专利 No.5,086,229 和授权给 Robinson 等人的美国专利 No.4,975,581( 它们通过引用 方式结合于此 ) 中也描述了类似的近 IR 频谱装置。
     授权给 Stanley 的美国专利 No.5,139,023( 通过引用方式结合于此 ) 描述了一 种经皮 (transdermal) 血糖监视设备， 该设备依赖于渗透性增强器 ( 例如胆盐 ) 来促进葡 萄糖沿着间质流体与接收介质之间建立的浓度梯度经皮运动。授权给 Sembrowich 的美国 专利 No.5,036,861( 通过引用方式结合于此 ) 描述了一种经过皮肤贴片而收集汗液的被动 葡萄糖监视器， 其中使用了胆碱能药剂 (cholinergic agent) 来刺激汗液从外分泌汗腺进 行分泌。授权给 Schoendorfer 的美国专利 No.5,076,237 和授权给 Schroeder 的美国专利 5,140,985( 都通过引用方式结合于此 ) 中描述了类似的汗液收集装置。
     另 外， 授 权 给 Glikfeld 的 美 国 专 利 No.5,279,543( 通 过 引 用 方 式 结 合 于 此 ) 描述了使用电离子透入疗法来经过皮肤以非侵入方式把物质采样到皮肤表面的容器中。 Glikfeld 教导了这种采样过程可以与葡萄糖特异性生物传感器或葡萄糖特异性电极相耦 合以监视血糖。此外， Tamada 申请的国际公开 No.WO96/00110( 通过引用方式结合于此 ) 描述了一种用于对目标物质进行经皮监视的离子渗透设备， 其中， 使用离子渗透电极来将 分析物移动到收集池中， 并使用生物传感器来检测该池中存在的目标分析物。 最后， 授权给 Berner 的美国专利 No.6,144,869( 通过引用方式结合于此 ) 描述了一种采样系统， 用于对 存在的分析物测量浓度。 此外， 该 BG 计或获取装置可以包括留置导管和皮下组织流体采样。
     计算机、 处理器或 PDA 1140 可以包括软件和硬件， 该软件和硬件是按照预定的流 序对自行记录或由临床辅助装置自动记录的糖尿病患者数据进行处理、 分析和解释并生成 合适的数据解释输出所需要的。由计算机或处理器 1140 对所储存的患者数据所执行的数 据分析和解释的结果可以通过与个人计算机或处理器 1140 相关联的打印机所生成的纸件 报告的形式来显示。或者， 该数据解释过程的结果也可以直接地显示在与计算机或处理器 1140 相关联的视频显示单元上。 这些结果也可以被另外地显示在数字式或模拟式显示装置 上。个人计算机或处理器 1140 可以通过通信网络 1136 把数据传输到保健提供者的计算机 1138。经过通信网络 1136 传输的数据可以包括自行记录或由自动化临床辅助装置记录的 糖尿病患者数据， 或者该数据解释过程的结果。
     图 12 示出了一种具有糖尿病管理系统的可替换实施例的框图表示形式， 该系统 是由患者操作的设备或临床操作设备 1210， 该设备具有壳体， 该壳体优选地紧凑到足以使 设备 1210 能够由患者手持和携带。用于容纳血糖测试条带 ( 未示出 ) 的条代引导件位于 壳体 1216 的表面上。测试条代接收来自患者 1212 的血液样本。该设备可以包括微处理器 1222 和连接到微处理器 1222 的存储器 1224。微处理器 1222 被设计成执行存储器 1224 中 储存的计算机程序， 以执行上文中详细讨论的各种计算和控制功能。键盘 1216 可以经过标 准键盘译码器 1226 连接到微处理器 1222。显示器 1214 可以经过显示驱动器 1230 连接到 微处理器 1222。显示器 1214 可以是数字式和 / 或模拟式。扬声器 1254 和时钟 1256 也可 以连接到微处理器 1222。扬声器 1254 在微处理器 1222 的控制下工作， 以发射可听的音调 来向患者警告可能的未来低血糖或高血糖风险。时钟 1256 向微处理器 1222 提供当前的日 也可以改造成可听的。 期和时间。任何显示器可以是可视的，
     存储器 1224 还储存患者 1212 的血糖值、 胰岛素剂量值、 胰岛素类型、 以及由微处 理器 1222 用来计算未来血糖值、 补充胰岛素剂量和碳水化合物补充物的参数。各个血糖值 和胰岛素剂量值可以与相应的日期和时间一起储存在存储器 1224 中。存储器 1224 可以是 非易失性存储器， 例如电可擦除只读存储器 (EEPROM)。
     设备 1210 还可以包括连接到微处理器 1222 的血糖计 1228。葡萄糖计 1228 可以 被设计成对血糖测试条带上接收的血液样本进行测量并从这些血液样本的测量结果产生 血糖值。如前所述， 这些葡萄糖计是本领域公知的。葡萄糖计 1228 的类型优选为产生数字 值， 这些数字值被直接输出到微处理器 1222。或者， 血糖计 1228 的类型也可以是产生模拟 值。在这种可替换实施例中， 血液葡萄糖计 1228 经过模拟—数字转换器 ( 未示出 ) 而连接 到微处理器 1222。
     设备 1210 还可以包括与微处理器 1222 连接的输入 / 输出端口 1234， 例如串行端 口。端口 1234 可以由接口 ( 例如标准 RS232 接口 ) 连接到调制解调器 1232。调制解调器 1232 用于在设备 1210 与个人计算机 1240 或保健提供者的计算机 1238 之间建立通信链路 1248。图 12 的各个模块和组件可以通过所需的或期望的通信链路 1248 而传输到合适的或 所需的计算机网络 1252 中的各种位置和地点 ( 本地的和 / 或远程的 )。此外， 辅助性的或 干预性的 ( 一个或多个 ) 装置或者 ( 一个或多个 ) 系统 1254 可以与患者、 与图 12 中所示 的葡萄糖计以及其他模块和组件中的任一者通信。 辅助性的装置和系统的示例可以包括但 无需限于下述一项或多项的任意组合 ： 胰岛素泵、 人工胰腺、 胰岛素装置、 脉冲血氧传感器、 血压传感器、 ICP 传感器、 EMG 传感器、 EKG 传感器、 ECG 传感器、 ECC 传感器、 起搏器、 心率传 感器、 针、 超声装置或皮下装置 ( 以及任何其他生物测试传感器或装置 )。应当理解， 这些 辅助性的或干预性的装置或系统 1254 以及葡萄糖计 1228 可以与患者 ( 即受试者 ) 处于任 何种类生理学或生物学通信中。 这种生理学或生物学通信可以是直接的， 也可以是间接的。 间接通信可以包括但不限于 ： 血液或其他生物学流体的样本。用于经过连接件 ( 硬连线的 或无线的 ) 而连接电子装置、 系统和软件的具体技术是本领域公知的。一种可替换的示例 是 “蓝牙” 技术的通信。
     或者， 图 13 示出了一种具有糖尿病管理系统的可替换实施例的框图表示形式， 该 系统是由患者操作的设备或临床操作设备 1310， 该设备与图 12 所示的设备类似地具有壳 体， 该壳体优选地紧凑到足以使设备 1310 能够由患者手持和携带。例如， 分离的或可拆卸 的葡萄糖计或 BG 获取机构 / 模块 1328。图 13 的各个模块和组件可以通过所需的或期望 的通信链路 1336 而传输到合适的或所需的计算机网络 1352 中的各种位置和地点 ( 本地的 和 / 或远程的 )。此外， 辅助性的或干预性的 ( 一个或多个 ) 装置或者 ( 一个或多个 ) 系 统 1354 可以与患者、 与图 13 中所示的葡萄糖计以及其他模块和组件中的任一者通信。辅 助性的装置和系统的示例可以包括但无需限于下述一项或多项的任意组合 ： 胰岛素泵、 人 工胰腺、 胰岛素装置、 脉冲血氧传感器、 血压传感器、 ICP 传感器、 EMG 传感器、 EKG 传感器、 ECG 传感器、 ECC 传感器、 起搏器、 心率传感器、 针、 超声装置或皮下装置 ( 以及任何其他生物 测试传感器或装置 )。应当理解， 这些辅助性的或干预性的装置或系统 1354 以及葡萄糖计 1328 可以与患者 ( 即受试者 ) 处于任何种类生理学或生物学通信。这种生理学或生物学 通信可以是直接的， 也可以是间接的。 间接通信可以包括但不限于 ： 血液或其他生物学流体 的样本。 已有能够直接对本申请中公开的算法进行计算并以无需向其他东西传输数据的方式向患者显示结果的自行监视装置。这些装置的示例是由 Milpitas， CA 的 LifeScan， Inc. 制造的 ULTRA SMART 和由 Alameda， CA 的 Therasense 制造的 FREESTYLE TRACKER。
     应当理解， 本申请中公开的各种血糖计、 系统、 方法和计算机程序产品可应用于 CGM。因此， 各种血糖计、 系统和方法可以由本发明的各实施例利用。例如， CGM 装置可以 包括 ： 来自 Medtronic 的 Guardian 和 Paradigm ； Freestyle navigator(Abbott Diabetes Care) 和来自 Dexcom， Inc. 的 Dexcom Seven， 或者其他可用的 CGM 装置。
     因此， 本申请中描述的这些实施例能够通过数据通信网络 ( 例如互联网 ) 来实现， 使得评估、 评价和信息可由任何远程位置处的处理器或计算机来访问， 如图 11- 图 13 和 / 或授权给 Wood 的美国专利 No.5,851,186( 通过引用方式结合于此 ) 所示。或者， 位于远程 位置的患者也可以使 BG 数据传输到中心保健提供者或住所， 或者其他的远程位置。
     应当理解， 图 11- 图 13 中讨论的组件 / 模块中的任一者可以被一体地容纳在一个 或多个壳体中， 或者被分离和 / 或复制在不同的壳体中。类似地， 图 11- 图 13 中讨论的组 件中的任一者可以被复制超过一件。此外， 各种组件和模块还可以被改变以代替另外的组 件或模块来执行所需的功能。
     还应当理解， 图 11- 图 13 中呈现的组件 / 模块中的任一者可以与其他组件 / 模块 直接或间接通信。
     应当理解， 根据期望或需要， 图 11- 图 13 中所示的保健提供计算机模块可以是在 任何保健提供者、 医院、 门诊部、 大学、 交通工具、 拖车或家庭处以及任何其他位置、 建筑物 或组织处的任何位置、 个人、 职员、 医师、 照料者、 系统、 装置或设备。
     应当理解， 如本申请中所讨论的， 患者或受试者可以是人或任何动物。应当理解， 动物可以是各种各样的任何可适用的类型， 包括但不限于哺乳动物、 兽医领域的动物、 家畜 动物或宠物类型的动物等。 例如， 动物可以是实验室动物 ( 例如大鼠、 狗、 猪、 猴子 ) 等， 该实 验室动物被专门选择以具有与人类类似的某种特性。应当理解， 受试者例如可以是任何可 适用的人患者。患者或受试者可以适用于但不限于任何期望的或所需的处置、 研究、 诊断、 监视、 跟踪、 治疗或照料。
     图 14 是针对计算机系统 1400 的功能框图， 该计算机系统用于实现本发明的示例 性实施例或示例性实施例的一部分。 例如， 本发明的实施例的方法或系统可以用硬件、 软件 或它们的组合的形式实现， 并可以在一个或多个计算机系统或其他处理系统中实现， 所述 其他处理系统例如个人数字助理 (PDA)、 个人计算机、 膝上型计算机、 上网本、 设有适当的存 储器和处理能力的网络等。在一种示例性实施例中， 本发明以如图 14 所示的通用计算机上 运行的软件的形式实现。计算机系统 1400 可以包括一个或多个处理器， 例如处理器 1404。 处理器 1404 连接到通信设备 ( 例如通信总线、 交叉线头 (cross-over bar) 或网络 )。计算 机系统 1400 可以包括显示接口 1402， 该接口对来自通信设备 1406( 或来自未示出的帧缓冲 器 ) 的图形、 文本和 / 或其他数据进行转发以显示在显示单元 1430 上。显示单元 1430 可 以是数字式和 / 或模拟式。
     计算机系统 1400 还可以包括主存储器 1408( 优选为随机存取存储器 (RAM))， 还可 以包括辅助存储器 1410。辅助存储器 1410 例如可以包括硬盘驱动器 1412 和 / 或可移除储 存驱动器 1414( 代表软盘驱动器、 磁带驱动器、 光盘驱动器、 闪存等 )。可移除储存驱动器 1414 以公知的方式从可移除储存单元 1418 读取数据和 / 或向起写入数据。可移除储存单元 1418 代表软盘、 磁带、 光盘等， 由可移除储存驱动器 1414 进行读取或写入。可以理解， 可 移除储存单元 1418 包括计算机可用的储存介质， 其中储存了计算机软件和 / 或数据。
     在可替换实施例中， 辅助存储器 1410 可以包括用于使计算机程序或其他指令能 够被装载到计算机系统 1400 中的其他装置。 这些装置例如可以包括可移除储存单元 1422， 以及接口 1420。这些可移除储存单元 / 接口的示例包括程序卡和卡接口 ( 例如出现于视 频游戏装置中的 )、 可移除的存储器芯片 ( 例如 ROM、 PROM、 EPROM 或 EEPROM) 和相关联的插 座、 以及使软件和数据能够从可移除储存单元 1422 传输到计算机系统 1400 的其他可移除 储存单元 1422 和接口 1420。
     计算机系统 1400 还可以包括通信接口 1424。 通信接口 1424 使软件和数据能够在 计算机系统 1400 与外部装置之间传输。通信接口 1424 的示例可以包括调制解调器、 网络 接口 ( 例如以太网卡 )、 通信端口 ( 例如串行的或并行的等 )、 PCMCIA 插槽和卡、 调制解调器 等。通过通信接口 1424 传输的软件和数据是信号 1428 的形式， 这些信号可以是电子的、 电 磁的、 光学的或者能够由通信接口 1424 接收的其他信号。信号 1428 被通过通信路径 ( 例 如通道 )1426 向通信接口 1424 提供。通道 1426( 或者本申请中公开的任何其他的通信装 置或通道 ) 承载信号 1428， 并可以用电线或线缆、 光纤、 蓝牙、 电话线、 蜂窝电话链路、 RF 链 路、 红外链路、 无线链路或连接以及其他通信通道来实现。
     在这份文档中， 术语 “计算机程序介质” 和 “计算机可用介质” 用来泛指诸如各种软 件、 固件、 盘、 驱动器、 可移除储存驱动器 1414、 安装在硬盘驱动器 1412 中的硬盘、 以及信号 1428 等介质。这些计算机程序产品 (“计算机程序介质” 和 “计算机可用介质” ) 是用于向 计算机系统 1400 提供软件的装置。该计算机程序产品可以包括计算可用介质， 该介质上具 有计算机程序逻辑。本发明包括这些计算机程序产品。 “计算机程序产品” 和 “计算机可用 介质” 可以是具有计算机逻辑的任何计算机可读介质。
     计算机程序 ( 也称为计算机控制逻辑或计算机程序逻辑 ) 可以储存在主存储器 1408 和 / 或辅助存储器 1410 中。计算机程序也可以通过通信接口 1424 来接收。这些计算 机程序在被执行时使计算机系统 1400 能够执行本申请中讨论的本发明的特征。尤其是， 这 些计算机程序在被执行时使处理器 1404 能够执行本发明的这些功能。因此这些计算机程 序代表计算机系统 1400 的控制器。
     在用软件实现本发明的一种实施例中， 该软件可以储存在计算机程序产品中并用 可移除储存驱动器 1414、 硬盘驱动器 1412 或通信接口 1424 装载到计算机系统 1400 中。控 制逻辑 ( 软件或计算机程序逻辑 ) 在由处理器 1404 执行时使处理器 1404 执行本申请中描 述的本发明的这些功能。
     在另一种实施例中， 本发明主要以硬件方式实现， 例如使用硬件组件， 例如专用集 成电路 (ASIC)。 本领域技术人员会了解执行本申请中描述的这些功能的硬件状态机的实现 方式。
     在再一种实施例中， 本发明是用硬件和软件二者相结合实现的。
     在本发明的示例性软件实施例中， 上述方法可以用 SPSS 控制语言或 C++ 编程语 言来实现， 但也可以用其他各种程序、 计算机模拟和计算机辅助设计、 计算机模拟环境、 MATLAB 或任何其他软件平台或程序、 windows 接口或操作系统 ( 或其他操作系统 ) 或本领 域技术人员已知或可用的其他程序来实现。除非另有定义， 本申请中所用的全部技术术语具有与糖尿病治疗领域的普通技术 人员的通常理解相同的意义。 本申请中描述了具体的方法、 装置和材料， 但是在本发明的实 践中也可以与使用本申请中所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料。 尽管已经通过 某些细节以及示例性的图示来描述了本发明的实施例， 但是这些图示仅仅是为了理解的清 楚， 而不应认为是限制性的。说明书中使用了各种术语来传递对本发明的理解 ； 应当明白， 这些不同术语的意义延伸到其普通的语言学或语法学变形或形式。还应当明白， 在涉及装 置、 设备或药物的术语使用了商标名、 品牌名或通用名时， 这些名称是作为当前的示例而提 供的， 本发明不受这些字面范围的限制。 在日后引入的、 可以被合理地理解为当前术语的派 生物或指定由当前术语所涵盖的对象的子集的术语也被认为已经由现有的该当前术语所 描述。 此外， 尽管已经发展了某些理论考虑以例如促进对碳水化合物消耗、 葡萄糖水平和胰 岛素水平之间的定量相互关系提供理解， 本发明主张权利不受该理论的约束。 此外， 在不脱 离本发明范围的情况下， 本发明任意实施例的任意一个或多个特征可以与本发明任何其他 实施例的任意一个或多个其他特征相组合。此外还应当明白， 本发明不限于为了例证目的 而阐述的这些实施例， 而只应由对这份专利申请所附权利要求的忠实阅读来限定， 包括其 各项要素所被赋予的全部等同范围。
     除非有相反的明确指示， 对于任何具体描述或图示的动作或要素、 这些动作的任 何具体顺序、 这些要素的任何具体尺寸、 速度、 材料、 持续时间、 轮廓、 尺度或频率、 或任何具 体相互关系都没有要求。此外， 任何动作可以被重复， 任何动作可以由多个实体来执行， 并 且 / 或者任何要素可以有多个。此外， 任何动作或要素可以被排除， 动作的顺序可以改变， 并且 / 或者要素的相互关系可以改变。应当理解， 本发明的各个方面可以根据需要而具有 各种尺寸、 轮廓、 形状、 组分和材料。
     总的来说， 尽管已经参考具体实施例描述了本发明， 但是本领域技术人员了解许 多修改、 变化、 变更、 替代和等同形式。本发明在范围方面不应受本申请中描述的具体实施 例限制。 事实上， 除了本申请中所描述的那些以外， 本领域技术人员根据前文的描述以及附 图会想到本发明的各种修改形式。因此， 本发明应当被认为仅由所附权利要求的精神和范 围来限制， 包括全部的修改和等同形式。
     本领域技术人员通过阅读上文描述的具体说明和特定示例性实施例的附图会容 易地想到其他实施例。应当明白， 可以有多种变化、 变更和附加的实施例， 因此全部这些变 化、 变更和所述都应被认为在本申请的精神和范围内。例如， 无论本申请的任何部分 ( 例如 发明名称、 技术领域、 背景技术、 发明内容、 摘要、 附图等 ) 的内容如何， 除非另有相反的指 示， 本申请或者要求本申请优先权的任何申请中的任何权利要求都不要求包含任何具体描 述和图示的动作或要素、 这些动作的任何具体顺序、 或者这些要素的任何具体相互关系。 此 外， 任何动作可以被重复， 任何动作可以由多个实体来执行， 并且 / 或者任何要素可以有多 个。此外， 任何动作或要素可以被排除， 动作的顺序可以改变， 并且 / 或者要素的相互关系 可以改变。 除非有相反的清楚指示， 对于任何具体描述或图示的动作或要素、 这些动作的任 何具体顺序、 这些要素的任何具体尺寸、 速度、 材料、 尺度或频率、 或任何具体相互关系都没 有要求。因此， 说明书和附图应当认为是举例说明性质， 而不是限制性的。此外， 在本申请 中描述了数值范围时， 除非有其他形式的陈述， 这些数字或范围近似的。 在本申请中描述任 何范围时， 除非有其他形式的陈述， 该范围包括其中全部的值以及其中的全部子范围。 通过引用方式结合在本申请中的任何材料 ( 例如美国 / 外国专利、 美国 / 外国专利申请、 书籍、 文章等 ) 中的任何信息仅仅通过引用方式结合至这些信息与本申请中阐述的其他文字和 附图之间不存在冲突的程度。如果发生这种冲突， 包含了可能使本申请中的或被请求优先 权的任何权利要求无效的冲突， 则通过引用而结合的这些材料中任何这种冲突信息专门不 通过引用而结合在本申请中。
     参考文献
     本申请中公开的发明的各种实施例的装置、 系统、 计算机程序产品和方法可能利 用了下列参考文献、 申请、 公开和专利中公开的方面， 这些文献的全部内容通过引用方式结 合于此 ：
     1.Stephen D.Patek， Marc Breton and Boris P.Kovatchev， ″ Control of Hypoglycemia via Estimation of Active Insulin， Glucose Forecasts， and Risk-Based Insulin Reduction， ″ Abstract in Proceeding of the 2nd International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes(ATTD)， Athens， Greece， 2009 年 2 月 25-28 日。
     2 . S t e p h e n D . P a t e k ，M a r c B r e t o n ，C o l l e e n H u g h e s ，a n d B o r i s P.Kovatchev， ″ Control of Hypoglycemia via Estimation of Active Insulin， Glucose Forecasts， and Risk-Based Insulin Reduction， ″ Poster presented at the 2nd International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes(ATTD)， Athens， Greece， 2009 年 2 月 25-28 日。
     3.Stephen D.Patek， ″ Status of the Artificial Pancreas. ″ Keynote Presentation at the Annual Conference of the American Society for Artificial Internal Organs， Dallas， Texas， 2009 年 5 月 30 日。
     4.Stephen D.Patek and Boris P.Kovatchev，″ Artificial Pancreas ： State of the Art， Control and Systems Engineering Challenges，″ Invited Presentation to the Langer Group at MIT， Cambridge， Mass.， 2009 年 10 月 5 日。
     5.Stephen D.Patek ， Eyal Dassau ， Marc Breton ， Howard Zisser ， Boris Kovatchev， Francis J.Doyle III， ″ Safety Supervision Module in Open- and Closed-Loop Control of Diabetes， ″ Abstract in the proceedings of the Diabetes Technology Meeting， 2009 年 11 月。
     6.Stephen D.Patek ， Eyal Dassau ， Marc Breton ， Howard Zisser ， Boris Kovatchev， Francis J.Doyle III， ″ Safety Supervision Module in Open- and Closed-Loop Control of Diabetes， ″ Poster presented at the Diabetes Technology Meeting，″ 2009 年 11 月。
     7.B.Buckingham ， E.Cobry ， P.Clinton ， V.Gage ， K.Caswell.E.Kunselman ， F.Cameron， and H.P.Chase， ″ Preventing hypoglycemia using predictive alarm algorithms and insulin pump suspension， ″ Diabetes Technology and Therapeutics， vol.11(2)， pp.93-97， 2009。
     8.E.Cengiz ，K.L.Swan ，W.V.Tamborlane ，G.M.Steil ，A.T.Steffen and S.A.Wcinzimer， ″ Is an Automatic Pump Suspension Feature Safe for Children withType 1 Diabetes ？ An Exploratory Analysis with Closed-Loop System″， Diabetes Technology & Therapeutics， 11， 4， 207-210， 2009。
     9 . B . P . K o v a t c h e v . D J . C o x ，L . A . G o n d e r - F r e d e r i c k ，a n d W.L.Clarke，″ Symmetrization of the blood glucose measurement scale and its applications，″ Diabetes Care， vol.20， pp.1655-1658， 1997。
     10.PCT/US2008/082063， 题为″ Model Predictive Control Based Method for Closed-Loop Control of Insulin Delivery in Diabetes Using Continuous Glucose Sensing″， 2008 年 10 月 31 日递交。
     11.PCT/US2008/069416， 题为″ Method， System and Computer Program Product for Evaluation of Insulin Sensitivity， Insulin/Carbohydrate Ratio， and Insulin Correction Factors in Diabetes from Self-Monitoring Data″， 2008 年 7 月 8 日递交。
     12.PCT/US2008/067725， 题 为 ″ Method， System and Computer Simulation Environment for Testing of Monitoring and Control Strategies in Diabetes， ″ 2008 年 6 月 20 日递交。
     13.PCT/US2008/067723， 题为″ LQG Artificial Pancreas Contiol System and Related Method″， 2008 年 6 月 20 日递交。 14. 美国申请 No.12/516,044， 2009 年 5 月 22 日递交， 题为″ Method， System， and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate， Assessment of Fast Changing Metabolic States， and Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes″。
     15.PCT/US2007/085588， 2007 年 11 月 27 日 递 交， 尚 未 公 开， 题 为 ″ Method， System， and Computer Program Product for the Detection of Physical Activity by Changes in Heart Rate， Assessment of Fast Changing Metabolic States， and Applications of Closed and Open Control Loop in Diabetes″。
     16. 美国申请 No.11/943,226， 2007 年 11 月 20 日递交， 题为″ Systems， Methods and Computer Program Codes for Recognition of Patterns of Hyperglycemia and Hypoglycemia， Increased Glucose Variability， and Ineffective Self-Monitoring in Diabetes″。
     17. 美国专利申请 No.11/578,831， 2006 年 10 月 18 日递交， 题为″ Method， System and Computer Program Product for Evaluating the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices″。
     18.PCT 国际申请 No.PCT/US2005/013792， 2005 年 4 月 21 日递交， 题为″ Method， System， and Computer Program Product for Evaluation of the Accuracy of Blood Glucose Monitoring Sensors/Devices″。
     19.PCT 国 际 申 请 No.PCT/US01/09884， 2001 年 3 月 29 日 递 交， 题 为 ″ Method， System， and Computer Program Product for Evaluation of Glycemic Control in Diabetes Self-Monitoring Data″。
     20. 美国专利 No.7,025,425B2， 2006 年 4 月 11 日授权， 题为″ Method， System， and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes
     from Self-Monitoring Data″。
     21. 美 国 专 利 申 请 No.11/305,946， 2005 年 12 月 19 日 递 交， 题 为 ″ Method， System， and Computer Program Product for the Evaluation of Glycemic Control in Diabetes from Self-Monitoring Data″ ( 公开号 No.2006/0094947)。
     22.PCT 国际申请 No.PCT/US2003/025053， 2003 年 8 月 8 日递交， 题为″ Method， System， and Computer Program Product for the Processing of Self-Monitoring Blood Glucose(SMBG)Data to Enhance Diabetic Self-Management″。
     23. 美国专利申请 No.10/524,094， 2005 年 2 月 9 日递交， 题为″ Managing and Processing Self-Monitoring Blood Glucose″ ( 公开号 No.2005/214892)。
     24. 美 国 申 请 No.12/065,257， 2008 年 8 月 29 日 递 交， 题 为 ″ Accuracy of Continuous Glucose Sensors″。
     25.PCT 国际申请 No.PCT/US2006/033724， 2006 年 8 月 29 日递交， 题为″ Method for Improvising Accuracy of Continuous Glucose Sensors and a Continuous Glucose Sensor Using the Same″。
     26. 美 国 申 请 No.12/159,891， 2008 年 7 月 2 日 递 交， 题 为 ″ Method， System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data″。
     27.PCT 国际申请 No.PCT/US2007/000370， 2007 年 1 月 5 日递交， 题为″ Method， System and Computer Program Product for Evaluation of Blood Glucose Variability in Diabetes from Self-Monitoring Data″。
     28. 美国专利申请 No.11/925,689 和 PCT 国际申请 No.PCT/US2007/082744， 都于 2007 年 10 月 26 日递交， 题为″ For Method， System and Computer Program Product for Real-Time Detection of Sensitivity Decline in Analyte Sensors″。
     29. 美 国 申 请 No.10/069,674， 2002 年 2 月 22 日 递 交，题 为 ″ Method and Apparatus for Predicting the Risk of hypoglycemia″。
     30.PCT 国际申请 No.PCT/US00/22886， 2000 年 8 月 21 日递交， 题为″ Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia″。
     31. 美 国 专 利 No.6,923,763Bl， 2005 年 8 月 2 日 授 权，题 为 ″ Method and Apparatus for Predicting the Risk of Hypoglycemia″。
     32.Kovatchev BP， Straume M， Cox DJ， Farhy LS.Risk analysis of blood glucose data ： A qualitative approach to optimizing the control of insulin dependent diabetes.J of Theoretical Medicine， 3： 140， 2001 年。