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结晶卡巴培南中间体
技术领域
本发明涉及一种可以用作抗菌剂的2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物的合成中间体的晶体。
背景技术
已知2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物可以用作抗菌剂。在各种2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物的衍生中，式(I)化合物是其重要的中间体。

其中TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；且Ph表示苯基。
例如，J.Med.Chem.，30，871(1987)描述了由式(I)化合物合成2-芳基-1β-甲基卡巴培南(见以下方案1)。该文献报道所得化合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠球菌(Enterococcus)、大肠埃希杆菌(Escherichia coli)等的抗菌活性比亚胺培南高，并且对肾脱氢肽酶(DHP-1)的稳定性比亚胺培南高。

                            方案1
其中TBS和Ph如上定义；PySSPy表示2，2’-二硫化二吡啶基；Ar表示芳基；TBAF表示四丁基氟化铵；和Ac表示乙酰基。三角形的符号表示进行加热(例如80-150℃)。
J.Antibiotics，41，780(1988)描述了由式(I)化合物合成2-脲基-1β-甲基卡巴培南(见以下方案2)。该文献报道所得化合物对肠球菌、大肠埃希杆菌、肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)等的抗菌活性比IPM高，并且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM高。

                          方案2
其中TBS、Ph和PySSPy如上定义；DMAP表示4-N，N-二甲氨基吡啶；LDA表示二异丙基氨基锂；R表示氢原子，任选取代的烷基、苯基等；Me表示甲基；和Alloc表示烯丙氧基羰基。三角形符号表示进行加热(例如80-150℃)。
本发明发明人的WO96/28455描述了由式(I)化合物合成2-咪唑并[5，1-b]噻唑鎓甲基-1β-甲基卡巴培南(见以下方案3)。该文献报道所得化合物对包括MRSA的金黄色葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希杆菌、肺炎球菌(pneumococci)、铜绿色假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)等的抗菌活性比IPM高，并且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM高。

                        方案3
其中TBS、Ph、PySSPy、DMAP、LDA、Me和Alloc如上定义。三角形符号表示进行加热(例如80-150℃)。
WO01/53305描述了由式(I)化合物合成2-(7-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑基)-1β-甲基卡巴培南(见以下方案4)。该文献报道所得化合物对金黄色葡萄球菌、肠球菌、包括PRSP的肺炎球菌、包括抗氨苄西林的流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)等的抗菌活性比IPM高，并且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM高。

                        方案4
其中TBS、Ph和Me如上定义；Et表示乙基；和X表示卤素原子。三角形符号表示进行加热(例如80-150℃)。
对于本领域的普通技术人员来说式(I)化合物的结构和合成方法是已知的。然而，例如在J.Med.Chem.，30，871(1987)(特别是876页，右栏)中所述，对于式(I)化合物(对应于上述文献中的化合物16)，尽管得到“浅棕色粘稠油状物”，但没有制得任何晶体形式。
在工业规模上的所述卡巴培南抗菌化合物的制备中，粘稠油形式的式(I)化合物不容易处理。此外，当提纯油状化合物以改进最终目标产物的产率时，例如需要使用大量硅胶的塔进行处理，导致成本增加。
因此目前已知非晶体形式的式(I)化合物。然而，据本发明的发明人所知，截止目前还不知道晶体形式的式(I)化合物，甚至没有尝试制备该晶体形式。
发明概述
现在本发明的发明人成功得到了目前还不存在的晶体形式的式(I)化合物。具体来讲，本发明的发明人发现式(I)化合物或其盐或溶剂合物的晶体可以通过使用特定溶剂进行特定的结晶程序而制得。基于该发现完成本发明。
因此，本发明的目的是提供一种晶体形式的式(I)化合物，它是可以用作抗菌剂的2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物的合成中间体。
本发明的晶体是式(I)化合物、其盐或它们的溶剂合物的晶体：

其中TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基且Ph表示苯基。
制备本发明的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的晶体的方法包括将式(I)化合物溶于选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯以及所述溶剂之一与结晶溶剂的混合物的溶剂中，并从该溶液中沉淀出晶体。
此外，根据本发明，提供了该晶体作为用于制备基于2-取代-1β-甲基卡巴培南的抗菌剂化合物的合成中间体的用途。
使用本发明的晶体作为合成中间体可以以更简单的方式制备具有高微生物活性的卡巴培南化合物并且可以提高卡巴培南化合物的产率。此外，根据本发明，由于可以以晶体形式提供式(I)化合物，在以工业规模制备式(I)化合物的过程中，式(I)化合物的合成、分离和提纯可以更加方便和简单。此外晶体形式本身具有优异的操作性能。而且，根据本发明，在制备卡巴培南化合物的工艺中在制备式(I)化合物之后中间体的产率和纯度得到改进。也就是说，从稳定性和纯度的角度来说，本发明的晶体作为用于制备2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物的合成中间体是有利的。
发明详述
本发明的晶体
如上所述，本发明的晶体是式(I)化合物、其盐或它们的溶剂合物的晶体。本发明地晶体可以用作制备2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物的合成中间体。
在本发明中，晶体是指具有包含三维、规则和重复有序的组分原子或分子的内部结构的固体，并且其区别于没有该规则有序内部结构的无定形固体或非晶体形式。一般来讲，即使在相同化合物的情况下，也在某些结晶条件下形成具有许多不同的内部结构和物理化学性质的晶体(多晶型晶体)。在本发明中，晶体可以是这些多晶型晶体中的任何一种或者可以是两种或更多种多晶型晶体的混合物。
式(I)化合物的晶体，式(I)化合物的盐的晶体以及式(I)化合物的溶剂合物的晶体当然包括在本发明的晶体中。而且，式(I)化合物的盐的溶剂合物的晶体也包括在本发明的晶体中。
在本发明中，没有特别限制式(I)化合物的盐，只要该盐可以使用常规的有机酸或无机酸而得到。然而，由于使用式(I)化合物作为合成中间体而制备的最终产物可以用作抗菌剂，因此优选该盐为药物上可接受的盐。本文使用的术语“药物上可接受的盐”是指适用于药物制备应用并且对有机体基本无毒的盐。该类药物上可接受的盐包括衍生于药物上可接受的无机酸或有机酸的那些，即无机酸盐和有机酸盐。优选酸的实例包括盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氢溴酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、二(对甲苯酰)酒石酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、2-萘磺酸和苯磺酸。
当使用特定溶剂将式(I)化合物置于溶液中或呈悬浮状态时，在某些情况下，该化合物与溶剂分子一起形成晶体。同样，当将式(I)化合物置于其中使特定溶剂呈蒸气形式的体系中时，在某些情况下，该化合物与溶剂分子一起形成晶体。在本发明中，式(I)化合物与溶剂以三维有序结构结晶而形成的材料称为溶剂合物。可以用于形成溶剂合物的溶剂包括水、醇、醚和酯。因此，在本发明中，使用“式(I)化合物或其盐的溶剂合物”的表述也包括水合物。
可以用于形成溶剂合物的溶剂的具体实例包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
在优选的本发明实施方案中，本发明的晶体是式(I)化合物或其溶剂合物的晶体。更优选该晶体是水合物、醇合物或酯溶剂的溶剂合物的晶体。更优选地，该晶体是式(I)化合物与乙酸烷基酯溶剂的溶剂合物。乙酸烷基酯是指C1-6(优选C1-4)醇与乙酸的酯，也可以表示为乙酸C1-6烷基酯或乙酸的C1-6烷基酯。
在一个特别优选的本发明实施方案中，本发明的晶体是式(I)化合物与乙酸乙酯的溶剂合物的晶体、式(I)化合物与乙酸丁酯的溶剂合物的晶体或式(I)化合物与乙酸乙酯或乙酸丁酯和己烷的溶剂合物的晶体。
在本发明中，可以通过利用偏光显微镜观察、粉末X-射线晶体分析或单晶X-射线衍射测量下的观测来确定式(I)化合物、其盐或它们的溶剂合物是晶体形式。也可以通过比较晶体的特征和基于以前测量的每个指标的数据而鉴别晶体的类型。因此，在优选的本发明实施方案中，可以通过利用上述测量方法鉴别本发明的晶体是晶体。
晶体I
在本发明的第一个实施方案中，提供了式(I)化合物与乙酸乙酯的溶剂合物的晶体。可以例如通过将在后描述的实施例2中所述的方法制备式(I)化合物与乙酸乙酯的溶剂合物的晶体(下文通常称为“晶体I”)。该乙酸乙酯溶剂合物的晶体显示出将在后描述的实施例2中所述的粉末X-射线衍射图。该晶体可以通过粉末X-射线衍射图中观察到的衍射峰的衍射角表征。
因此，在一个优选的本发明实施方案中，本发明晶体显示出的粉末X-射线衍射图具有在至少下表I-a中所示的衍射角(2θ)处的衍射峰：
表I-a

衍射角(2θ)[°]  10.2±0.1  11.7±0.1  17.0±0.1  21.5±0.1
如上所述，该晶体是乙酸乙酯溶剂合物的晶体。
可以通过使用将在后描述的实施例2中的测量设备和测量条件进行测量而测定本文所指的粉末X-射线衍射图。
在更优选的本发明实施方案中，该晶体显示出的粉末X-射线衍射图具有在至少下表I-b中所示的衍射角(2θ)处的衍射峰：
表I-h  衍射角(2θ)[°]  10.2±0.1  11.7±0.1  11.9±0.1  17.0±0.1  21.5±0.1
在本发明中，由于各种误差来源可能在衍射角(2θ)数值中观测到一些误差。样品粉末引起的误差来源包括粒度、含水量、密度和样品粉末的结晶度，测量环境引起的误差来源包括温度、湿度、大气压和测量者。测量设备引起的其他误差来源例如包括X-射线灯的输出、计数器、各种隙缝宽度和扫描速率。在本发明的说明书中，当通过衍射角2θ定义晶体时，衍射角2θ的值不限于出现衍射峰处所示值，而且可以包括基于该值的范围和其中可能观测到误差的范围作为本发明晶体中的衍射角2θ的值。本领域的普通技术人员可以容易地由测量条件等预计其中观察到误差的该范围。这对于将在后描述的晶体II和晶体1II也是如此。
在本发明中，在粉末X-射线衍射图中在特定衍射角(2θ)处“具有衍射峰”的表述是指例如满足下列条件的情况。具体来讲，在特定衍射角，通过从绝对强度中减去背景(晶体散射和不相干散射的和)而得到的值称为“信号强度”。在特定衍射角的1/2噪声震荡称为“噪声水平”。当“信号强度”与“噪声水平”之比不低于2时，这种状态可称为“具有衍射峰”。
此外，该晶体(晶体I)具有下列晶体学特性：
晶系：三斜晶系
空间群：P1
晶格常数：a：14.582(5)，b：15.117(7)，c：25.663(6)，α：84.39(3)，β：88.69(2)，γ：89.23(4)，V：5628(3)。
可以通过使用将在后描述的实施例2中的单晶X-射线衍射分析中的测量设备和测量条件进行测量以测定晶体学特性。
因此，在另一个优选的本发明实施方案中，本发明晶体(特别是晶体I)的特征在于至少具有由单晶X-射线衍射分析中的上述晶格常数所示的晶体学特性。
晶体II
在本发明的第二个实施方案中，提供了式(I)化合物与乙酸丁酯的溶剂合物的晶体。可以例如通过将在后描述的实施例3中所述的方法制备式(I)化合物与乙酸丁酯的溶剂合物的晶体(下文通常称为“晶体II”)。该乙酸丁酯溶剂合物的晶体显示出将在后描述的实施例3中所述的粉末X-射线衍射图。该晶体可以通过粉末X-射线衍射图中观测到的衍射峰的衍射角表征。
因此，在一个优选的本发明实施方案中，本发明晶体显示出的粉末X-射线衍射图具有在至少下表II-a中所示的衍射角(2θ)处的衍射峰：
表II-a衍射角(2θ)[°]  9.3±0.1  12.5±0.2  13.7±0.2  15.7±0.2
如上所述，该晶体是乙酸丁酯溶剂合物的晶体。
可以通过使用将在后描述的实施例3中的测量设备和测量条件进行测量而测定本文所指的粉末X-射线衍射图。
在一个更优选的本发明实施方案中，该晶体显示出的粉末X-射线衍射图具有在至少下表II-b中所示的衍射角(2θ)处的衍射峰：
表II-b  衍射角(2θ)[°]  8.0±0.1  9.3±0.1  9.8±0.2  12.5±0.2  13.7±0.2  15.7±0.2
该晶体(晶体II)具有下列晶体学特性：
晶系：正交晶系
空间群：P2₁2₁2₁
晶格常数：a＝16.223(7)埃，b＝18.01(1)埃，c＝15.045(7)埃，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝4395(3)。
可以通过使用将在后描述的实施例3中的单晶X-射线衍射分析中的测量设备和测量条件进行测量而测定晶体学特性。
因此，在另一个优选的本发明实施方案中，本发明晶体(特别是晶体II)的特征在于至少具有单晶X-射线衍射分析中的上述晶格常数所示的晶体学特性。
晶体III
在本发明的第三个实施方案中，提供了通过使用乙酸丁酯结晶式(I)化合物而得到的不同于晶体II的晶体(下文通常称为“晶体III”)。可以例如通过将在后描述的实施例4中所述的方法制备该晶体。晶体III显示出将在后描述的实施例4中所述的粉末X-射线衍射图。该晶体可以通过粉末X-射线衍射图中观测到的衍射峰的衍射角表征。
因此，在一个优选的本发明实施方案中，本发明晶体显示出的粉末X-射线衍射图具有在至少下表III-a中所示的衍射角(2θ)处的衍射峰：
表III-a衍射角(2θ)[°]  5.7±0.1  11.2±0.2  13.9±0.2  14.5±0.2
可以通过使用将在后描述的实施例4中的测量设备和测量条件进行测量而测定本文所指的粉末X-射线衍射图。
在一个更优选的本发明实施方案中，该晶体显示出的粉末X-射线衍射图具有在至少下表III-b中所示的衍射角(2θ)处的衍射峰：
表III-b 衍射角(2θ)[°]  5.7±0.1  8.4±0.1  10.3±0.1  11.2±0.2  13.9±0.2  14.5±0.2
化合物晶体的制备
可以例如通过已知文献如J.Med.Chem.，30，871(1987)、J.Antibiotics，41，780(1988)、WO96/28455或WO01/53305中所述的方法制备式(I)化合物。制备方法的具体实例是通过将在后描述的实施例1中的方法制备式(I)化合物。本领域的普通技术人员可以通过采用常规方法处理式(I)化合物而制备式(I)化合物的盐。
根据本发明，可以通过利用其中适当选择与式(I)化合物一起使用的有机溶剂的结晶方法而制备式(I)化合物的晶体，例如利用溶剂的蒸气平衡的蒸气扩散方法，或利用溶剂蒸发过程中的溶液浓缩或利用饱和溶解度的方法。可以以同上的方式制备式(I)化合物的盐、其溶剂合物以及其盐的溶剂合物的晶体。
根据本发明，提供了一种制备本发明的式(I)化合物或其盐或溶剂合物的晶体的方法。所述方法包括将式(I)化合物溶于选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯以及所述溶剂之一与结晶溶剂的混合物的溶剂中，并从该溶液中沉淀出晶体。
没有特别限制结晶溶剂，只要其能够加速本发明晶体的沉淀或者可以降低晶体的溶解度，其实例包括正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚、二异丙醚和乙醚。优选正己烷。
在优选的本发明实施方案中，使用选自乙酸乙酯、乙酸丁酯以及由这些溶剂之一与结晶溶剂组成的混合物的溶剂作为溶解式(I)化合物的溶剂。
在优选的本发明实施方案中，制备式(I)化合物或其盐或溶剂合物的晶体的方法包括使上述溶液和单独提供的结晶溶剂进行蒸气扩散方法的程序以沉淀晶体。在该情况下，蒸气扩散方法的程序包括以1∶1-1∶20，优选1∶2-1∶10的体积比将上述溶液和单独提供的溶剂相互独立地置于可气密的容器中，并且使其静置。若需要的话，静置后所得的晶体可以进一步进行过滤和干燥。
在优选的本发明实施方案中，本发明晶体可以通过从溶于乙酸乙酯的式(I)化合物的溶液中沉淀晶体而得到。
在更优选的本发明实施方案中，当使用乙酸乙酯作为溶解式(I)化合物的溶剂时，所得晶体是式(I)化合物与乙酸乙酯的溶剂合物的晶体。
在另一个优选的本发明实施方案中，本发明晶体可以通过从溶于乙酸丁酯或乙酸丁酯与结晶溶剂的混合物的式(I)化合物的溶液中沉淀出晶体而得到。
在更优选的本发明实施方案中，当使用乙酸丁酯或由乙酸丁酯和正己烷组成的混合溶剂作为溶解式(I)化合物的溶剂时，所得晶体是式(I)化合物与乙酸丁酯的溶剂合物的晶体。
在更优选的本发明实施方案中，在晶体的制备方法中，可以使用通过将非晶体形式的式(I)化合物溶于乙酸乙酯或乙酸丁酯中，进一步将正己烷加入溶液中，冷却混合物，并真空干燥所得固体物质而得到的化合物作为待溶于溶剂的式(I)化合物。非晶体形式的式(I)化合物例如是将在后描述的实施例1中制备的化合物。
化合物的用途
可以使用本发明的式(I)化合物作为可用作抗菌剂的2-取代-1β-甲基卡巴培南化合物，例如2-芳基-1β-甲基卡巴培南、2-脲基-1β-甲基卡巴培南、2-咪唑并[5，1-b]噻唑鎓甲基-1β-甲基卡巴培南和2-(7-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑基)-1β-甲基卡巴培南的合成中间体。
如上所述，使用本发明的式(I)化合物得到的2-芳基-1β-甲基卡巴培南对金黄色葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希杆菌等的抗菌活性比亚胺培南(IPM)高且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM高，如J.Med.Chem.，30，871(1987)所公开。此外，2-脲基-1β-甲基卡巴培南对肠球菌、大肠埃希杆菌、肺炎克雷白杆菌等的抗菌活性比IPM高且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM高，如J.Antibiotics，41，780(1988)所公开。2-咪唑并[5，1-b]噻唑鎓甲基-1β-甲基卡巴培南对包括MRSA的金黄色葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希杆菌、肺炎球菌、铜绿色假单胞菌等的抗菌活性比IPM高并且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM，如WO96/28455所公开。此外，2-(7-甲硫基咪唑并[5，1-b]噻唑基)-1β-甲基卡巴培南对金黄色葡萄球菌、肠球菌、包括PRSP的肺炎球菌、包括抗氨苄西林的流感嗜血杆菌的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等的抗菌活性比IPM高且对肾脱氢肽酶的稳定性比IPM高，如WO01/53305所公开。对于本领域的普通技术人员来说，通过参考上述文献而显而易见的是使用这些化合物作为包括人类在内的动物的各种病原菌引起的传染性疾病的治疗药剂以及使用这些化合物制备药物组合物。
此外，例如由上述文献(J.Med.Chem.，30，871(1987)、J.Antibiotics，41，780(1988)、WO96/28455或WO01/53305)，更具体来讲，由上述方案1-4显而易见的是使用本发明的晶体作为合成中间体以制备抗菌卡巴培南化合物的方法。
实施例
通过下列实施例进一步说明本发明，但并不意欲限制本发明范围。
实施例1：式(I)化合物的合成
使用的(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1R)-1-羧乙基]-2-吖丁啶酮是可购买的产品(例如可购自Kanefuchi Chemical Co，Ltd.，NIPPON SODA CO.，LTD.或Takasago International Corp.)。
将叔丁基二甲基氯化甲硅烷(49.74g，0.33mol)和咪唑(22.47g，0.33mol)连续加入(3S，4S)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1R)-1-羧乙基]-2-吖丁啶酮(90.4g，0.30mol)在450mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中。然后在50℃下在氩气氛中搅拌混合物4小时。然后，在30℃的浴温下通过减压蒸发除去如此得到的溶液。将残余物溶于1.5L的石油醚中并用0.4L水洗涤，然后用0.4L石油醚从水相中进行萃取。合并有机相。该有机相依次用0.33L的冷1N盐酸、冷5％碳酸氢钠水溶液(0.5L×2)和0.4L饱和盐水洗涤并且在无水硫酸镁上干燥。然后，过滤有机层，并且通过减压蒸发除去溶剂，得到固体叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)酯化合物(117.6g，产率94.3％)。
将一水合乙醛酸烯丙酯(42.9g，0.325mol)加入102.9g(0.25mol)TBS酯化合物溶于1.25L无水甲苯中的溶液中。在用迪安-斯达克设备除去产生的水的同时，回流加热混合物10h。然后，通过减压蒸发除去溶剂。将如此得到的粘稠材料溶于0.8L无水四氢呋喃中。将溶液冷却到-40℃。然后，在-25℃或更低的内部温度下连续滴加2，6-卢剔啶(48.2g，0.45mol)和亚硫酰氯(53.5g，0.45mol)。然后在-20℃下搅拌混合物1.5h，并通过过滤除去不溶物。通过减压蒸发从滤液中除去溶剂。然后，将1L无水乙酸乙酯加入残余物中，并通过过滤除去不溶物。通过减压蒸发从滤液中除去溶剂。将如此得到的棕色油溶于0.35L的DMF中，将三苯膦(118g，0.45mol)加入溶液中，并且在室温下搅拌混合物过夜。通过减压蒸发除去溶剂，用1.5L乙酸乙酯溶解残余物，并顺序用0.25M磷酸盐缓冲溶液(pH6.9)(1L×2)和1L饱和盐水洗涤该溶液。然后，在无水硫酸镁上干燥如此得到的溶液并过滤。通过减压蒸发从滤液中除去溶剂以得到棕色油。该棕色油通过硅胶柱色谱法提纯(1.5kg的Silica Gel 60(球状)，KANTO CHEMICAL CO.，INC.制造，氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到为浅黄色粘稠材料(非晶体材料)的式(I)化合物(99.3g，产率71.7％)。
实施例2：晶体I
2-a)式(I)化合物的结晶
进一步通过硅胶柱色谱法(Wako Gel C-300，由Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.制造，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯一部分以上得到的浅黄色粘稠材料，并通过蒸发除去溶剂。将如此得到的粗产物溶于少量的乙酸乙酯中，并将正己烷加入溶液中，得到式(I)化合物的粗晶体。
将乙酸乙酯(2.9L)加入1.367kg式(I)化合物的粗晶体中，并在搅拌下将混合物加热到40℃以进行溶解。然后，逐渐将3.9L正己烷加入溶液中。当晶体开始沉淀时，将体系浸入冰水浴中，并缓慢搅拌过夜以进行熟成。利用玻璃过滤器收集晶体并用1L正己烷洗涤，重复此洗涤三次。然后，在30℃的存放温度下真空干燥晶体过夜，得到1.232kg式(I)化合物的无色晶体。
NMR(CDCl₃)δ：-0.14(3H，s)，-0.07(3H，s)，0.81(9H，s)，0.98(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，d，J＝7.1Hz)，2.26-2.36(1H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.12-3.20(1H，m)，4.15-4.29(2H，m)，4.60-4.76(2H，m)，5.10-5.24(1H，m)，7.50-7.57(6H，m)，7.61-7.68(3H，m)，7.71-7.79(6H，m)
MS(SIMS)：m/z＝660(M⁺+1)
2-b)通过蒸气扩散制备晶体
将根据实施例2-a)合成的式(I)化合物的晶体(2.5g)置于20mL烧杯中，并将15mL乙酸乙酯加入其中以溶解晶体。将含有粗晶体的乙酸乙酯溶液的20mL烧杯以敞口状态置于含有50mL正己烷的300mL烧杯中。用铝箔覆盖300mL烧杯的开口，并且使该烧杯在室温(大约25℃)下静置4天。通过过滤收集如此得到的固体物质并进行干燥，得到无色的片状晶体(晶体I)。
认为该晶体是式(I)化合物的乙酸乙酯溶剂合物。
2-c)粉末X-射线衍射测量
使用下列设备在下列测量条件下对在上述2-b)中得到的晶体(晶体I)进行粉末X-射线衍射测量。
设备：RINT 2100(由Rigaku Industrial Corporation制造)
测量条件：X-射线：CuK_α1，管电压：40kV，管电流：40mA，扫描步长：0.02°，扫描速率：4°/min，扫描轴：2θ/θ，扫描范围：2θ＝3-40°
所得结果如下。
上述晶体具有下列衍射角(2θ)处的特征衍射峰。 衍射角(2θ)[°]  10.2±0.1  11.7±0.1  11.9±0.1  17.0±0.1  21.5±0.1
2-d)单晶X-射线衍射测量
使用下列设备在下列测量条件下对在上述2-b)中得到的晶体(晶体I)进行单晶X-射线衍射测量。
设备：RIGAKU AFC-7R(由Rigaku Industrial Corporation制造)
测量条件：X-射线：CuK_α，管电压：50kV，管电流：90mA，测量温度：-180℃
作为测量结果，该晶体具有下列晶体学特性。
晶系：三斜晶系
空间群：P1
晶格常数：a：14.582(5)，b：15.117(7)，c：25.663(6)，α：84.39(3)，β：88.69(2)，γ：89.23(4)，V：5628(3)。
实施例3：晶体II
3-a)通过蒸气扩散制备晶体
将根据实施例2-a)合成的式(I)化合物的晶体(1.66g)置于50mL烧杯中，并将10mL乙酸丁酯加入其中以溶解晶体。此外，将0.2mL正己烷加入该溶液中。将含有通过将粗晶体溶于乙酸丁酯和正己烷中而制备的混合溶液的50mL烧杯以敞口状态置于含有100mL正己烷的500mL烧杯中。用铝箔覆盖500mL烧杯的开口，并且使该烧杯在室温(大约25℃)下静置1天。通过过滤收集如此得到的固体物质并进行干燥，得到无色的棱柱形晶体(晶体II)。
认为该晶体是式(I)化合物的乙酸丁酯溶剂合物。
3-b)粉末X-射线衍射测量
使用下列设备在下列测量条件下对在上述3-a)中得到的晶体(晶体II)进行粉末X-射线衍射测量。
设备：RINT 2100(由Rigaku Industrial Corporation制造)
测量条件：X-射线：CuK_α1，管电压：40kV，管电流：20mA，扫描步长：0.02°，扫描速率：4°/min，扫描轴：2θ/θ，扫描范围：2θ＝3-40°
所得结果如下。
上述晶体具有下列衍射角(2θ)处的特征衍射峰。 衍射角(2θ)[°]  8.0±0.1  9.3±0.1  9.8±0.2  12.5±0.2  13.7±0.2  15.7±0.2
3-c)单晶X-射线衍射测量
使用下列设备在下列测量条件下对在上述3-a)中得到的晶体(晶体II)
进行单晶X-射线衍射测量。
设备：RIGAKU AFC-7R(由Rigaku Industrial Corporation制造)
测量条件：X-射线：CuK_α，管电压：50kV，管电流：85mA，测量温度：-160℃
作为测量结果，该晶体具有下列晶体学特性。
晶系：正交晶系
空间群：P2₁2₁2₁
晶格常数：a：16.223(7)，b：18.01(1)，c：15.045(7)，α：90，β：90，γ：90，V：4395(3)。
实施例4：晶体III
4-a)晶体的制备(1)
将乙酸丁酯(3.8mL)加入1.22g根据实施例1合成的式(I)化合物的粗晶体中，将混合物加热到60℃以溶解晶体，并且进一步将1.6mL正己烷加入溶液中。在室温下搅拌该溶液1小时，然后通过过滤收集沉淀的晶体并用由乙酸丁酯和正己烷(2∶1)组成的混合溶液洗涤，随后真空干燥7小时，得到630mg的无色晶体(晶体III)。
4-b)晶体的制备(2)
将乙酸丁酯(2.4mL)加入1.21g根据实施例1合成的式(I)化合物的粗晶体中，将混合物加热到60℃以溶解晶体，并使溶液在室温下静置1.5小时。该溶液进一步在水浴中冷却1小时，然后通过过滤收集沉淀的晶体并用由乙酸丁酯和正己烷(2∶1)组成的混合溶液洗涤，随后真空干燥4小时，得到739mg的无色晶体(晶体III)。
4-c)粉末X-射线衍射测量
使用下列设备在下列测量条件下对在上述4-a)中得到的晶体(晶体III)进行粉末X-射线衍射测量。
设备：RINT 2100(由Rigaku Industrial Corporation制造)
测量条件：X-射线：CuK_α1，管电压：40kV，管电流：20mA，扫描步长：0.02°，扫描速率：4°/min，扫描轴：2θ/θ，扫描范围：2θ＝3-40°
所得结果如下。
上述晶体具有下列衍射角(2θ)处的特征衍射峰。  衍射角(2θ)[°]  5.7±0.1  8.4±0.1  10.3±0.1  11.2±0.2  13.9±0.2  14.5±0.2
评价测试
实际上研究了WO01/53305中所述的上述方案4作为使用式(I)化合物作为合成中间体以制备最终产物卡巴培南化合物的实施例。特别关注了方案4的第一步，即，使用式(I)化合物制备方案4的第二步中的化合物(式(II)化合物)的步骤(下方案5)，并且进行了下列测试。
在测试中，使用晶体形式的式(I)化合物和非晶体形式的式(I)化合物作为起始化合物以制备方案5的式(II)化合物。晶体形式的式(I)化合物是根据实施例2制备的化合物(晶体I)，非晶体形式的式(I)化合物是根据实施例1制备的化合物。

                           方案5
其中TBS、Ph和DMAP如上定义。
测试1：使用非晶体形式的式(I)化合物的情况(对比例)
将草酰氯(375g)加入通过将3.0L无水二氯甲烷加入371.7g N，N-二甲氨基苯甲酸中而制备的悬浮液中。将含有所得溶液的容器浸入油浴中，并在控制内部温度为大约40℃的同时搅拌该溶液3小时。通过减压蒸发除去溶剂，真空干燥残余物，得到N，N-二甲氨基苯甲酰氯的粗产物。
将式(I)化合物(非晶体形式)(1.338kg)溶于3.1L无水二氯甲烷所得的溶液加入该粗产物溶于3.1L无水二氯甲烷所得的溶液中。然后，将12.5g4-N，N-二甲氨基吡啶和526g三乙胺加入该溶液中，在室温下搅拌该混合物1.5小时。所得溶液用10.8L二氯甲烷稀释，然后依次用5.4L 25％盐水、由2.7L 1N盐酸和2.7L 25％盐水组成的混合溶液、由0.4L 1N盐酸和5.4L25％盐水组成的混合溶液、以及由0.21L 1N氢氧化钠水溶液和5.4L 25％盐水组成的混合溶液洗涤该稀释溶液。然后将510g无水硫酸镁加入其中以进行干燥，然后过滤。通过减压蒸发除去滤液中的溶剂，得到1.729kg预期的混合酸酐(式(II)化合物)(产率78.0％，纯度74.5％)。
测试2：使用晶体形式的式(I)化合物的情况(本发明)
将草酰氯(371g)加入通过将3.6L无水二氯甲烷加入358g N，N-二甲氨基苯甲酸中而制备的悬浮液中。将含有所得溶液的容器浸入油浴中，并在控制内部温度为大约40℃的同时搅拌该溶液2.5小时。通过减压蒸发除去溶剂，真空干燥残余物以得到N，N-二甲氨基苯甲酰氯的粗产物。
将式(I)化合物(晶体形式)(1.222kg)溶于2.4L无水二氯甲烷所得的溶液加入该粗产物溶于3.3L无水二氯甲烷所得的溶液中。然后，将12g 4-N，N-二甲氨基吡啶和461g三乙胺加入该溶液中，在室温下搅拌该混合物0.5小时。所得溶液用10.4L二氯甲烷稀释，然后依次用5.2L 25％盐水、由7.1L1N盐酸和2.6L 25％盐水组成的混合溶液、以及由0.65L 1N氢氧化钠水溶液和5.2L 25％盐水组成的混合溶液洗涤该稀释溶液。然后将382g无水硫酸镁加入其中以进行干燥，然后过滤。通过减压蒸发除去滤液中的溶剂，得到1.545kg预期的混合酸酐(式(II)化合物)(产率93.0％，纯度90.0％)。
比较测试1的结果和测试2的结果可以看出，与使用非晶体形式的式(I)化合物相比，使用晶体形式的式(I)化合物可以显著改进式(II)化合物的产率和纯度。