接枝聚合物及使用它的医疗用成型制品 【技术领域】
本发明涉及一种可在高分子基材上涂布的接枝聚合物，以及使用它的医疗用成型品。
背景技术
在医疗领域中，将聚氨酯等高分子材料制成的医疗用具插入并留置在患者体内的这段期间所引起的感染症被看作是合并症之一。过去，为了防止伴随着医疗用具的留置而引发的感染症，在使用医疗用具之前，将其浸渍到含有氯代双己咪唑或聚乙烯吡咯酮碘等的抗菌剂或消毒剂的水溶液中进行消毒，或者对于治疗过程中可以替换的医疗用具可以频繁地进行替换。但是，已经了解，由于抗菌剂·消毒剂随着时间的延长而从导管(catheter)表面消失，在消毒效果上没有持续性，在长期使用医疗用具的场合下，效果缓慢降低。另外，医疗用具的频繁替换也使医务人员的负担增大。因此，作为进一步防止感染的手段之一，可以对医疗用具施行各种抗菌加工。作为其代表，将导管用以氯代双己咪唑为主的抗菌剂或用以银、铜为主的金属或含有其化合物的层被覆其表面。在这些导管中采用在体内定量地缓慢释放具有抗菌作用的物质的体系，与在使用之前消毒导管的场合下相比，显示出良好的效果。
但是，缓慢释放抗菌物质的体系中，依然不可避免地在使用期间受到限制，效力逐渐降低。对于银等地金属或其化合物来说，缓慢释放后在体内的动态不明，被认为对人体有害。而且，使用后的医疗用具废弃物中残存银时，必须在废弃时进行回收等的特别处置。
因此，作为非缓慢释放型的、其本身具有抗菌性的聚合物，曾有关于具有季铵基的聚合物的各种提案(特公昭54-17797、特公昭54-18817)。但是，这些聚合物的加工性差，不能单独制成成型品，因此，必须在机械特性优良的聚合物成型制品的表面上涂覆，或者与该聚合物混合成型。除了机械特性好的基材聚合物以外，与其它聚合物的相溶性差。如果相溶性差，则涂覆的聚合物剥离，而且产生裂缝。另一方面，特开平6-337378中公开了一种水凝胶，其中含有聚亚烷基二醇醚(甲基)丙烯酸酯与侧链上具有季铵盐的单体的聚合物，特开平6-256424中公开了一种水凝胶，其中含有具有聚亚烷基二醇醚的单体与侧链上具有季铵盐的单体与乙烯基单体的聚合物，但任一个专利中都未记载接枝聚合物，这些聚合物中，受到选择性地保留主干成分与接枝成分的特性的限制。即，现在尚不了解与基材聚合物相溶性很好的抗菌性聚合物。
因此，本发明者们鉴于这种现有技术中存在的问题，对于可以获得形成可以适合于制成复杂形状的医疗用具那样的软膜，且与各种聚合物的相溶性、粘合性优良的抗菌性聚合物进行了各种研究，结果发现，将含有通式(I)的成分单元接枝聚合到含有氯乙烯的聚合物上而形成的聚合物与各种聚合物的相溶性、粘合性优良，而且具有很强的抗菌作用，从而完成本发明。即，本发明的目的在于，提供这样一种聚合物以及使用该聚合物的医疗用成型制品，它可以形成软膜，可以适合于制成复杂形状的基材。
发明的公开
本发明涉及这样一种接枝聚合物，其特征在于，它是使含有通式(A)所示季铵基的构成单元接枝聚合而形成的。(R2、R3为碳原子数1～3的烷基，R4为碳原子数3～18的烷基。X为选自卤离子、硫酸根离子、氢氧根离子和羧酸根离子中的至少一种。)
优选地，涉及一种使含有通式(A)所示季铵基的构成单元为通式(I)所示构成单元的接枝聚合物或者使含有季铵基的构成单元和含有通式(B)所示聚亚烷基二醇烷基醚成分单元的构成单元接枝聚合而形成的接枝聚合物：(R1为选自氢、甲基和乙基中的至少一种，n为1～12的整数。A为选自O、S或NR5中的至少一种。R5为氢或碳原子数1～12的烷基。)
-(R5O)nR6 (B)(n为1～100的整数。R5为碳原子数1～4的直链状或具有支链的亚烷基，R6为H或选自碳原子数1～4的直链状或具有支链的烷基中的至少一种。)
本发明还涉及一种在医疗用体内插入用成型制品上被覆或混合上述接枝聚合物而形成的医疗用成型制品。
实施发明的最佳方案
以下更详细地说明本发明。
本发明中的接枝聚合物具有上述通式(A)所示的官能团。作为具有通式(A)所示官能团的构成单元，可以举出以酯键、酰胺键、脲键、醚键，或者通过亚烷基、亚苯基键合到主链上而形成的构成单元。其中，作为具有通式(A)所示官能团的构成单元，从容易获得前体来看，优选具有下述通式(I)所示的构成单元。(R1为选自氢、甲基和乙基中的至少一种，R2、R3为碳原子数1～3的烷基，R4为碳原子数3～18的烷基。n为1～12的整数。A为选自O、S或NR5中的至少一种。R5为氢或碳原子数1～12的烷基。X为选自卤离子、硫酸根离子、氢氧根离子和羧酸根离子中的至少一种。)
n为1～12的整数，这与抗菌官能团的自由度有关，如果过短，则官能团不能自由转动，难以与例如细菌等接触，而过长，则由于疏水性增强，在含有细菌的水系的介质中，抗菌官能团难以与细菌接触。
R2、R3为烷基，如果碳原子数多，则疏水性增强，抗菌官能团难以与细菌接触，因此，其碳原子数为1～3，碳原子数最少的甲基最好。
R4为碳原子数3～18的烷基，优选为碳原子数8～12的烷基。这些烷基，如果带有支链，则转动受到限制，因此希望为直链状。
X为硫酸根离子的场合下，硫酸根离子通常为2价，本发明中，也可以与1价的离子配位。
另外，A为选自O、S或NR5中的至少一种。
作为用于使含有通式(A)所示季铵基的构成单元接枝共聚的前体乙烯基化合物，可以使用例如二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、二甲基氨基乙基丙烯酸酯、二乙基氨基丙基甲基丙烯酸酯、二甲基氨基乙基丙烯酰胺、二乙基氨基乙基丙烯酰胺，从容易获得方面考虑，优选使用二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯。如果接枝聚合物中官能团的量过多，则涂敷性变差，在想要与其他聚合物共混的场合下，相溶性可能降低。另一方面，如果过少，则抗菌性能降低。因此，接枝聚合物1g中，优选以0.1毫摩尔以上、4毫摩尔以下，更优选以0.5毫摩尔以上、4毫摩尔以下的比例含有含通式(A)所示铵基的构成单元。
本发明中，没有限定通式(A)以外的接枝成分，从易与水溶液和体液等相溶的方面考虑，该材料优选使用亲水性成分，可以使用含有这样一些构成单元的亲水性成分，所说构成单元中含有通式(B)所示的聚亚烷基二醇烷基醚成分单元，例如聚乙二醇甲醚、聚乙二醇乙醚、聚丙二醇甲醚、聚丙二醇乙醚等。
-(R5O)nR6 (B)(n为1～100的整数。R5为碳原子数1～4的直链状或具有支链的亚烷基，R6为H或选自碳原子数1～4的直链状或具有支链的烷基中的至少一种。)
其中，从容易获得和安全方面考虑，优选由下式通式(II)所示的成分单元。(R1为氢或甲基，n为1～100的整数。R7为碳原子数1～4的直链状或具有支链的亚烷基，R8为H或选自碳原子数1～4的直链状或具有支链的烷基中的至少一种。A为选自O、S或NR9中的至少一种(R9为氢或碳原子数1～12的烷基))
作为接枝共聚前体的乙烯基化合物，其具体实例可以举出例如聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇甲醚丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯等。如果接枝聚合物中亲水性成分的量过多，则涂敷性变差，另外，想要与其他聚合物共聚的场合下，相溶性可以会降低。另一方面，如果过少，则难以溶解于体液等中，活体适应性降低。因此，接枝聚合物1g中，优选以0.01毫摩尔以上、5毫摩尔以下，更优选以0.1毫摩尔以上、1毫摩尔以下的比例含有含通式(B)所示聚亚烷基二醇烷基醚的构成单元。
本发明中，构成接枝共聚的主干聚合物没有特别的限定，优选侧链上具有卤原子、特别是氯原子的聚合物，具体地说，优选使用含有氯乙烯的聚合物。作为除聚氯乙烯以外的聚合物，为氯乙烯与醋酸乙烯的聚合物，再有，作为第三种成分，可以使用例如与丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、乙烯醇、苯乙烯、丙烯腈的聚合物；在乙烯-醋酸乙烯聚合物中接枝氯乙烯的聚合物、这些聚合物的混合物、或者在这些聚合物中混合有增塑剂或稳定剂的聚合物等各种聚合物或混合物。在进行混合的场合下，与例如聚氨酯、天然橡胶、硅树脂、聚氯乙烯、聚酰胺、合成橡胶等混合，非常适用于作为医疗用成型制品使用。该氯乙烯在这些聚合物和混合物中的含量，可以为0.1～100％，可根据目的适宜地进行选择。
本发明的接枝聚合物的分子量没有限定，数均分子量大约为3000以上，优选为5000～100万，更优选为3万～10万左右。
本发明的接枝聚合物的制造方法是任意的，以下举例说明。
接枝聚合物可以这样制得：将构成主链的聚合物进行接枝活化处理，然后添加含有通式(A)的构成单元的前体乙烯基化合物，采用适当的聚合方法使其聚合而成。
作为接枝活化处理的方法，优选使用的方法是，例如通过光照射等，用容易给出自由基的二硫代氨基甲酸酯基取代含有氯乙烯的聚合物中的氯原子。
为了获得季铵基，可以是使用含有通式(A)的构成单元的前体乙烯基化合物进行接枝聚合，然后用卤代烷进行季铵化，也可以是使用预先用卤代烷进行季铵化的前体乙烯基化合物进行接枝聚合。
本发明的接枝聚合物非常适合于用作医疗用树脂，其中，由于抗菌性优量，很适合于作为抗菌性树脂使用。
将能抗菌的树脂进行表面涂敷，可以适用于必须防止细菌感染的任何医疗用具上。
医疗用具当中，在用于医疗用体内插入成型制品的场合下特别有效。作为医疗用体内插入制品的原料，优选使用聚氨酯、天然橡胶、硅树脂、聚氯乙烯、聚酰胺、合成橡胶等。
医疗用体内插入成型制品当中，可以有效地适用于例如长期留置于体内的导管、移植片固定物、管(引流管)、袖带(cuff)、接头(管接头)、检查口(access port)、内视镜盖、排液袋、血液回路等。与缓慢释放体系的材料相比，由于抗菌官能团被共价键固定到接枝聚合物中，对人体很安全，具有持续性效果。
另外，对于将本发明的接枝聚合物与上述聚氨酯、天然橡胶、硅树脂等混合而成的医疗用成型制品而言，可以有效地用于与上述导管、移植片固定物、管子等同样的用途中。
以下，用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受该实施例的限定。实施例1
将聚合度为550的聚氯乙烯120g溶解于2升二甲基甲酰胺中，加入2.704g二乙基二硫代氨基甲酸钠盐，在50℃下反应3小时，用甲醇再沉淀，然后干燥，获得光接枝活化聚氯乙烯(以下简称为DTC化聚氯乙烯)。
将该DTC化聚氯乙烯80g溶解于1250ml四氢呋喃中，加入200g聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(聚乙二醇部分的聚合度为20～23)和80g二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，在光源内部渗透型光反应装置中，用100W高压水银灯(ゥシォ电机UM-102)在30℃下照射9.5小时，由此进行光接枝聚合。该接枝聚合物的组成，按重量比为氯乙烯54％、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯30％、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯16％。实施例2
将实施例1所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入丁基溴1.1ml，在50℃下反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为4)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.15毫摩尔。实施例3
在实施例2中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。将涂布了抗菌性材料的管子用乙醇消毒，然后浸渍到悬浮有细菌浓度为104个/ml的大肠杆菌(MC1061株)的生理食盐水中，静置24小时。24小时后，测定附着在管子上的细菌数。作为对照，对不涂覆抗菌性材料的聚氨酯管子进行同样的操作。其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为137个。实施例4
将实施例1中所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入己基溴1.4ml，在50℃下使其反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为6)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.11毫摩尔。实施例5
在实施例4中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。与实施例3同样地进行实验，其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为125个。实施例6
将实施例1中所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入辛基溴1.7ml，在50℃下使其反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为8)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.30毫摩尔。实施例7
在实施例6中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。与实施例3同样地进行实验，其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为126个。实施例8
将实施例1中所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入癸基溴2.1ml，在50℃下使其反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为10)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.16毫摩尔。实施例9
在实施例8中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。与实施例3同样地进行实验，其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为71个。实施例10
将实施例1中所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入月桂基溴2.4ml，在50℃下使其反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为12)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.18毫摩尔。实施例11
在实施例10中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。与实施例2同样地进行实验，其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为38个。实施例12
将实施例1中所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入肉豆蔻基溴2.7ml，在50℃下使其反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为14)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.19毫摩尔。实施例13
在实施例12中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。与实施例3同样地进行实验，其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为151个。实施例14
将实施例1中所示的接枝聚合物5g溶解于四氢呋喃50ml中，然后加入肉豆蔻基溴2.7ml，在50℃下使其反应4小时。倾注入饱和食盐水中，使其沉淀，然后用水和乙醇洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为18)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为0.24毫摩尔。实施例15
在实施例14中所示的抗菌性材料的10％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。与实施例3同样地进行实验，其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为534个，涂布有抗菌性材料的管子上为211个。实施例16
将实施例10中所示的抗菌性材料的1％溶液滴到盖玻片上，在盖玻片上涂布抗菌性材料或聚氯乙烯或聚氨酯，干燥。涂布抗菌性材料的那一侧朝上地放置盖玻片，在其上滴下含有103～104个/ml的大肠杆菌或绿浓菌或黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌或肠球菌的血清或尿，在其上再放置一枚盖玻片，使其涂布抗菌性材料的那一侧朝下地夹住菌液，在37℃下放置24小时。洗净盖玻片后，挨靠到琼脂培养基上，将附着的细菌转移，进行培养后，判断有无菌落的形成。其结果，涂布有聚氯乙烯或聚氨酯的盖玻片上，不管是血清还是尿中，对于全部细菌来说都形成菌落，与此相反，涂布有抗菌性材料的盖玻片中，对于全部细菌来说，都不形成的菌落。实施例17
将实施例1记载的DTC化聚氯乙烯160g溶解于2500ml四氢呋喃中，加入400g聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(聚乙二醇部分的平均聚合度为90)和160g的二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，在光源内部渗透型光反应装置中，用100W高压水银灯(ウシォ电机UM-102)在30℃下照射9.5小时，由此进行光接枝聚合。该接枝聚合物的组成，按重量比为氯乙烯64％、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯21％、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯15％。实施例18
将实施例17中所示的接枝聚合物30g溶解于二甲基甲酰胺300ml中，然后加入月桂基溴40ml，在60℃下使其反应18小时。倾注入水和甲醇的混合溶剂中，使其沉淀，然后洗涤、干燥，获得具有含长链烷基(碳原子数为12)的季铵基的抗菌性材料。接枝聚合物1g中的季铵基导入量为1毫摩尔。实施例19
在实施例17中所示的抗菌性材料的3％溶液中，沿长度方向浸渍聚氨酯的管子，在管子上涂布抗菌性材料，干燥。将涂布了抗菌性材料的管子用乙醇消毒，然后浸渍到悬浮有细菌浓度为104个/ml的表皮葡萄球菌的生理食盐水中，静置24小时。24小时后，测定附着在管子上的细菌数。作为对照，对不涂覆抗菌性材料的聚氨酯管子进行同样的操作。其结果，未涂布抗菌性材料的聚氨酯管子的附着细菌数为967个，涂布有抗菌性材料的管子上为0个。实施例20
在实施例17中所示的抗菌性材料的3％溶液中，沿长度方向浸渍苯乙烯-异丁烯合成橡胶片材，在片材上涂布抗菌性材料，干燥。使干燥后浸入到水中，涂布的强度为用指甲划擦20次也不会发生剥离。
产业上的利用可能性
本发明的接枝聚合物，可以很容易地涂布到塑料制品、特别是医疗用具上，即使细菌的浓度很高，也显示出良好的抗菌能力，其效果持续很长时间。再有，由于发挥抗菌性能等的官能团被共价键键合而不能被洗提出来，因此，可以长期维持抗菌性能，而且对人体无害。