构成整体眼内晶状体的双材料植入物 本发明涉及一种构成眼内晶状体的植入物，该植入物用于植入具有晶状体或已被摘除浑浊自然晶状体后的无晶状体患者眼中，或用于校正折射屈光不正的情况。
在自然晶状体浑浊导致无晶状体眼睛的情况下，一般地将植入物放在位于虹膜后囊袋中的后室里，但是还可以植入睫毛沟中或虹膜前的前室中。
在晶状体眼睛的情况下，为了校正折射屈光不正，更一般地在虹膜前植入，囊袋总是被自然晶状体占据。但是，可以考虑在虹膜与晶状体囊之间，在虹膜后植入。
所有构成眼内晶状体的植入物都包括在总体上为圆形的中心光学部分，与位于光学部分周围的密着性部分，这部分用来定位，使植入物稳定。
人们知道许多类型的所谓“硬”植入物，通常，它们是用聚甲基丙烯酸甲酯(P.M.M.A.)制成的。这样一些植入物要求巩角膜切口很大，并且还有损伤眼组织的危险。
为了解决这个问题，人们寻求研制出所谓的柔软植入物，具体是甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与柔软的丙烯酸材料水凝胶状植入物。这些植入物尤其可以在光学部分直径轴周围被弯曲或缠绕在一起，以便这些植入物可通过较小尺寸的切口放入，这样巩角膜能很快地愈合。
已知的柔软植入物包括构成晶状体的中心光学件和两个在光学件周围的密着性件。使用这类所谓“柔软”植入物，具体是甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)与柔软丙烯酸材料水凝胶状植入物，其定位与稳定地问题比使用其他硬植入物要更难以解决。
在摘除浑浊晶状体之后进行植入的情况下，人们知道植入物难以保持在稳定位置，因为在前囊中进行切除实际上不是完全置中的。因此，所述前囊切除边缘有区别地覆盖密着性分支。这样，在手术后的数星期里，前囊切除边收缩对密着性分支所施加力的轴向分量可以随植入物在囊袋中的位置而改变。其中一个密着性分支可能被往后扯，因此不能保证植入物在囊袋中处于合理的位置。
同样地，在晶状体眼睛中进行植入时，为了防止任何位移和植入物的某些部分与眼内组织接触，植入物的位置应是稳定的。
为了解决这些困难，人们期望制出双材料的眼内植入物，即包括用第一种材料制成的一般柔软且能够弯曲与缠绕的光学部分与用第二种材料的密着性部分，这一第二部分很硬，如PMMA，以保证晶状体在植入后保持得很好，稳定性也很好。
EP208546描述了一种植入物，它包括PMMA光学部分与处在光学部分周边的聚丙烯密着性部分。然后，借助激光光束保证机械连接，而激光束可使材料软化，而在冷却后材料就硬化。这样一种操作很复杂，大大增加了生产晶状体的成本。
人们还知道，眼内晶状体包括柔软材料光学部分与如PMMA之类的硬材料密着性部分，并通过将接触区域中的两种材料熔融而保证这种连接。这样一种晶状体生产方法也有许多缺陷。事实上，密着性部分相对于光学部分周边的定位不容易完成，这样导致晶状体生产成本增加。在连接区域也有许多缺陷，而这些缺陷有可能使密着性部分脱开。
本发明的一个目的是提供一种构成眼内晶状体的植入物，这种植入物既没有用硬材料或柔软材料制成的整体眼内晶状体的缺陷，也没有涉及密着性部分与光学部分熔融或连接的双材料植入物的缺陷。
本发明晶状体或无晶状体眼睛的植入物包括：光学部分与密着性部分，光学部分至少部分用柔软材料制造，而密着性部分至少部分用硬材料制造，其特征在于所述植入物具备整体结构。
根据本发明的方案，硬材料呈现通过至少一种选自化学反应或聚合反应的反应获得的柔软材料的改性形式。
光学部分可以完全用柔软材料制成，或有一条或多条与硬材料带交替配置的柔软材料带。无论实施方式如何，光学部分的硬材料都能允许光学部分弯曲或缠绕，以便让其光学部分通过已减小尺寸的切口放入。
根据一种方案，光学部分包括邻接密着性部分并与光学部分硬材料续接的硬材料区域。
密着性部分实际上完全用硬材料制成。该部分包括一个或多个柔软材料区域。
构成眼内晶状体的植入物柔软材料一般是亲水的，但是还可以选自一般是不亲水的聚硅氧烷；它们的柔软性是由于其玻璃态转化温度(Tg)非常低造成的。
有利地，构成眼内晶状体的植入物柔软材料选自交联聚合物或共聚物材料，例如像通过加入如二甲基丙烯酸二甘醇酯之类的多官能剂交联的甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸羟甲酯(MMA-HMA)统计共聚物。晶状体柔软材料例如是以用二甲基丙烯酸二甘醇酯交联的PMMA-PHMA共聚物为主要成分的材料。
本发明植入物的显著特点是，该植入物同时是整体的与双材料的。硬材料是通过改变柔软材料结构得到的。因此，本发明植入物由两种材料构成，一种柔软材料与一种硬材料，这两种材料没有熔融或连接。
本发明植入物整体与双材料两种特性的组合使该植入物的可靠性与使用寿命高于采用熔融或连接法制造的已知双材料晶状体。
植入物制造方法包括第一个步骤使用整体柔软起始材料制成与眼内晶状体形状相一致的预形体(毛坯)，一个使所述预形体产生眼内晶状体形状的步骤，其特征在于该方法还包括一个使预形体的至少一个用来变硬的区域发生结构改变的步骤。
根据本发明的一个方案，改变结构的步骤包括用反应性有机化合物浸渍预形体的所述区域的浸渍工序。
可以采用化学反应和/或聚合反应实施改变起始材料结构的步骤。
在本发明第一个实施方式中，在改变起始材料结构的步骤之前，通常采用机加工的方法实施构形步骤。在这样一种情况下，在改变起始材料结构的步骤之前，要实施一个将有待保持柔软的预形体的至少一个区域保护起来的步骤，接着将有待保持柔软的预形体的这个区域去保护。
根据本发明另一种实施方式，构形步骤(机加工)在改变结构步骤之后进行。
因此，本发明方法分成四个不同的步骤：
-预-机加工步骤(制造预形体或毛坯)
-选择性浸渍步骤
-采用化学反应和/或聚合反应完成的改变结构步骤
-去保护或机加工步骤(预形体的构形)。
可以分开或组合地使用多种方法：
-单官能或多官能化合物与晶状体材料的反应性元素之间的化学反应。
-晶状体材料中一种或多种单体发生聚合反应。
-在晶状体材料外单体与聚合物的混合物发生聚合反应。
根据本发明第一种实施方式，基团与晶状体材料结合和/或生成互相渗透的聚合物网能够长期地、不可逆地改变已改变结构的有待构成硬部分的区域的特性，尤其增加它的刚度(增加模量，降低亲水性等)。
根据本发明另一种实施方式，结合在晶状体材料上的官能团允许与单体和/或聚合物的混合物共聚合(生成MOPO)。
在MMA-HMA共聚物的情况下，例如可以利用HMA结构单元的羟基反应性，以固定能够改变材料特性的基团。
在这种情况下，可以将可能进行的反应分成五类：
-使用的反应性化合物是单官能的。它与晶状体材料的反应性官能反应能够导致材料的结构发生化学变化，还导致亲水性的降低。作为实例，可以列举官能单体，如苯乙烯官能衍生物(氯甲基苯乙烯、羧基苯乙烯)、丙烯酸和甲基丙烯酸及其衍生物(丙烯酰卤与甲基丙烯酰卤、丙烯酸酐与甲基丙烯酸酐)、烯丙基卤等、羧酸化合物及其衍生物，具体是酰卤、异氰酸酯、烷基卤、环氧化物等。
-反应性化合物是多官能的。不同的官能团对晶状体材料的官能团是拮抗的，并能够与它们反应。这种化合物这时是该材料聚合物不同链之间的偶联剂。这种方法能使材料的亲水性降低，使交联密度增加，这样增加了材料的硬度。作为实例，可以列举二乙烯基砜及其衍生物、羧酸化合物(多官能)及其衍生物、多官能烷基卤、二-与三-异氰酸酯、多官能环氧化物等。
-使用的反应性化合物是多官能的。其中一个或多个官能团对材料官能团是拮抗的并能与它们反应。余下的一个或多个官能团是可聚合的，为了增加交联密度与增加晶状体材料的刚度，它们还能够后聚合。作为实例，可以列举官能单体，如苯乙烯官能衍生物(氯甲基苯乙烯、羧基苯乙烯等)、丙烯酰卤和甲基丙烯酰卤、烯丙基卤等。
-化合物是浸渍该材料并能渗透由其构成的网的单体。然后，聚合反应能够生成相互渗透的网，这样增加了材料的刚度。作为实例，可以列举化合物，如单或多官能丙烯酸与烷基丙烯酸单体，杂环单体如环氧丙烷等。
-使用的反应性化合物是多官能的。其中一个或多个官能团对材料官能团是拮抗的并能与它们反应。余下的一个或多个官能团与单体和/或聚合物的混合物是可共聚合的。作为实例，反应性化合物可以是甲基丙烯酸、丙烯酸或烷基丙烯酰卤(尤其是甲基丙烯酰氯)、单体混合物可以是苯乙烯、丙烯酸、烷基丙烯酸衍生物的混合物、聚合物可以是PMMA、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-烷基丙烯酸酯)与聚(甲基丙烯酸甲酯-共-烷基丙烯酸烷基酯)。单体/聚合物混合物与自由基引发剂相结合。
为了渗透到材料内部从而使在核心中的材料改变，反应性的化合物优选地应该与共聚物的链是可混的，因此具有合适的化学结构。
还可以对已预机加工晶状体的一个或多个待硬化区域进行表面改性。但是，在这些条件下获得的性质是不能令人满意的。
晶状体特定区域的部分选择性浸渍(用来使这部分变硬)必须使有待保持柔软的部分不与反应性化合物接触。这可采用几种方式实现：
-在已机加工的晶状体的情况下，采用不可渗透的临时涂层保护晶状体中有待保持柔软的部分，以后除去该涂层；
-在预成形毛坯的情况下，通过适当的可使得通过有机反应性化合物在待硬化的区域中扩散而实现快速浸渍的切割过程，具体地通过切割或预机加工而使这一部分变硬。有待保持柔软的未机加工的部分通过材料厚度余量保护，这种材料厚度余量阻止有机反应性化合物扩散到构成晶状体柔软部分的材料核心。
最后，在浸渍步骤与化学反应步骤之后采用机加工剥离仍很柔软的部分。
根据本发明第一种实施方案，用浸渍溶液进行浸渍步骤，例如采用由甲基丙烯酰卤(具体地甲基丙烯酰氯)，与如过氧化苯甲酰之类的自由基引发剂组成的浸渍溶液，或由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸、甲基丙烯酰氯、二甲基丙烯酸乙二醇酯与如偶氮(双)异丁腈之类自由基引发剂的混合物组成的浸渍溶液。
根据待硬化区域的厚度与所要求的刚度，通常在室温下，在约20℃下实施浸渍步骤1-48小时。提高温度能够缩短浸渍时间。
根据本发明的另一种实施方式，浸渍溶液仅由如甲基丙烯酸或烷基丙烯酰卤(具体地甲基丙烯酰氯)之类多官能化合物组成。
可通过加入与自由基引发剂配合的单体和/或聚合物的混合物实施结构改变步骤。共聚合温度是20-95℃，时间为1-48小时。
通过化学反应和/或聚合反应进行结构改变的步骤可在温度30-95℃惰性气氛下进行。压力约1-5×105帕能够限制反应物的蒸发。
根据温度、所使用催化剂或引发剂的性质，这个步骤的时间是几分钟至48小时。硬部分所要求的硬度或刚度随化学改性反应和/或聚合反应速率而改变。
关于导致材料结构改变的化学反应，路易斯酸与碱可以用作催化剂。作为实例，可以列举BF3、TiCl4、胺等催化剂。
对于聚合反应，最常使用自由基聚合引发剂。作为实例，可以列举过氧化物、过氧化氢、过碳酸盐、氧化还原偶、偶氮腈等。使用的引发剂优选地应该具有合适的化学结构，以便在材料链中扩散，还应该具有与所选择的聚合反应时间与温度相容的半寿期。
在预机加工晶状体的情况下，或在机加工毛坯的情况下，对晶状体已保护部分进行去保护处理可产生未改性的柔软部分与硬化部分。
本发明方法采用上述选择性硬化方法改变结构能得到的植入物具有不同几何形状带环(即具有缓冲作用的环)的密着性部分，或平板式或其他任何所要求构型的密着性部分。
然后，把晶状体放到含水介质中，为的是一方面使柔软部分膨胀，另一方面通过洗涤除去未反应的产物。
通过下面非限制性实施例说明本发明的方法。
起始晶状体是以PMMA-PHMA共聚物为主要成分的柔软晶状体，其特性如下：
-HMA含量：约60％(摩尔)
-MMA含量：约40％(摩尔)
-二甲基丙烯酸乙二醇酯：约0.25％(摩尔)
-在含水介质中，膨胀率是28％
实施例1
浸渍溶液由3毫升甲基丙烯酰氯组成。根据待硬化部分的厚度与所要求的刚度，预形体在20℃浸渍4-24小时。
实施例2
浸渍溶液由3毫升甲基丙烯酰氯和300毫克过氧化苯甲酰组成。根据待硬化部分的厚度与所要求的刚度，预形体在20℃浸渍4-24小时。
实施例3
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酸甲酯、1.5毫升甲基丙烯酰氯和300毫克过氧化苯甲酰组成。根据待硬化部分的厚度与所要求的刚度，预形体在20℃浸渍4-24小时。
实施例4
浸渍溶液由2.7毫升甲基丙烯酰氯、0.3毫升二甲基丙烯酸乙二醇酯和300毫克过氧化苯甲酰组成。根据待硬化部分的厚度与所要求的刚度，预形体在20℃浸渍4-24小时。
实施例5
浸渍溶液由2.4毫升丙烯酸、0.6毫升甲基丙烯酰氯和300毫克过氧化苯甲酰组成。根据待硬化部分的厚度与所要求的刚度，预形体在20℃浸渍4-24小时。
实施例6
浸渍溶液由2毫升甲基丙烯酸甲酯、0.7毫升丙烯酸、0.3毫升二甲基丙烯酸乙二醇酯和300毫克偶氮(双)异丁腈组成。根据待硬化部分的厚度与所要求的刚度，预形体在20℃浸渍4-24小时。
通过化学反应和/或聚合反应进行结构改变的步骤在压力约2×105帕惰性气氛下进行。根据所要求的硬度或刚度，根据在该介质中化学反应或聚合反应引发剂的量与根据硬部分的所需硬度，这个步骤历时4-24小时。
在预-机加工晶状体的情况下，或在毛坯机加工的情况下，晶状体柔软部分的保护步骤有可能产生保持柔软的未改变的部分与变硬的区域。
在一种实施方式中，只有密着性部分或构成密着性部分的部分被浸渍。在一种方案中，邻接密着性部分的光学部分区域也可被浸渍。同样地，例如与直径平行的一个或多个带可被浸渍，而与前面带交替排列的一些带则得到保护以使其保持柔软。应理解这样一些带在保持柔软的区域周围能够弯曲或缠绕光学部分。
实施例7
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酰氯组成。浸渍时间是4小时30分钟。通过加入PMMA和甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯和过氧化苯甲酰混合物进行共聚步骤。
实施例8
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酰氯组成。浸渍时间是4小时30分钟。通过加入PMMA和甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯和过氧化苯甲酰混合物进行共聚步骤。
实施例9
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酰氯组成。浸渍时间是4小时30分钟。通过加入PMMA和甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和过氧化苯甲酰混合物进行共聚步骤。
实施例10
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酰氯组成。浸渍时间是4小时30分钟。通过加入聚(甲基丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和过氧化苯甲酰混合物进行共聚步骤。
实施例11
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酰氯组成。浸渍时间是4小时30分钟。通过加入聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和偶氮(双)异丁腈混合物进行共聚步骤。
实施例12
浸渍溶液由1.5毫升甲基丙烯酰氯组成。浸渍时间是4小时30分钟。通过加入聚(甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯和过氧化苯甲酰混合物进行共聚步骤。
这些实施例不是对本发明所提出的这些可能性进行限制。同样地，进行浸渍步骤的目的是使待处理区域依据浸渍的几何形状与时间而具备不同的硬度。
本领域技术人员应知道，尽管描述与说明了一些本发明的特定实施方式，但是还可以在不背离下面权利要求所限定的发明范围的条件下设想许多变化形式。