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1、(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202180059163.5(22)申请日 2021.05.21(30)优先权数据63/029,241 2020.05.22 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日2023.01.28(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2021/033763 2021.05.21(87)PCT国际申请的公布数据WO2021/237163 EN 2021.11.25(71)申请人 威廉马歇莱思大学地址 美国德克萨斯州(72)发明人 乔丹S.米勒伊恩S.金斯特林格(74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理。
2、事务所(普通合伙)11201专利代理师 宋融冰(51)Int.Cl.A61L 27/02(2006.01)(54)发明名称制造激光烧结的碳水化合物材料的方法、组合物及其用途(57)摘要一种可用于形成基本上互连的血管网络形式的结构的组合物。该组合物包括包含碳水化合物粉末和防结块剂的粉末，其中该粉末：具有粒状形态，并且具有小于6毫焦耳/毫升(mJ/mL)的比能。权利要求书3页 说明书30页 附图46页CN 116157163 A2023.05.23CN 116157163 A1.一种可用于形成包括基本上互连的血管网络的结构的组合物，所述组合物包括包含碳水化合物粉末和防结块剂的粉末，其中所述粉末：具。
3、有粒状形态，并且具有小于6毫焦耳/毫升(mJ/mL)的比能。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述碳水化合物粉末包含葡聚糖或异麦芽酮糖醇中的至少一种。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述防结块剂包含玉米淀粉、二氧化硅或黄原胶中的至少一种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中：所述粉末被构造为自由流动的粉末，并且所述粉末的最大粒径为250微米(m)或更小。5.一种三维结构，包括权利要求1至3中任一项所述的组合物。6.根据权利要求4所述的三维结构，还包括包含疏水性聚合物的表面涂层。7.根据权利要求4所述的三维结构，其中所述粉末已使用激光熔合在一起形成实心连续细丝。8.。
4、根据权利要求4所述的三维结构，其中所述粉末已使用激光熔合在一起形成实心细丝网络。9.根据权利要求4至7中任一项所述的三维结构，其中所述结构已经经历了使用平滑化溶液进行的表面平滑化。10.根据权利要求4至8中任一项所述的三维结构，其中经平滑化的结构随后被涂覆疏水性聚合物。11.一种包括基本上互连的血管网络的结构，包括：基质材料，贯穿所述基质材料布置结构材料；其中所述结构材料能够在水中溶解或降解，并且所述结构材料由粉末形成，当用能量束照射时，所述粉末熔合形成实心体，其中所述粉末：具有粒状形态，并且具有小于6mJ/mL的比能。12.根据权利要求11所述的结构，其中所述粉末已使用激光熔合在一起形成实心。
5、连续细丝。13.根据权利要求11所述的结构，其中所述粉末已使用激光熔合在一起形成实心连续三维细丝网络。14.根据权利要求11至13中任一项所述的结构，其中所述结构的表面具有平滑的形貌。15.根据权利要求11至14中任一项所述的结构，其中所述粉末还包含防结块剂。16.根据权利要求11至15中任一项所述的结构，其中所述结构材料包含至少一种碳水化合物。17.根据权利要求11至16中任一项所述的结构，其中所述结构材料包含葡聚糖或异麦芽酮糖醇中的至少一种。18.根据权利要求11至17中任一项所述的结构，其中权利要求书1/3 页2CN 116157163 A2所述结构材料包含以下中的至少一种：光致抗蚀剂、。
6、琼脂糖、明胶、碳水化合物、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、异麦芽酮糖醇、葡聚糖、纤维素、甲基纤维素、聚(乳酸)或聚(乙二醇)。19.根据权利要求15所述的结构，其中所述防结块剂包含一种或多种改善流动、摩擦特性或所述结构材料的颗粒填充中的至少一项的材料。20.根据权利要求15或权利要求19中任一项所述的结构，其中所述防结块剂包含玉米淀粉、二氧化硅或黄原胶中的至少一种。21.根据权利要求11至20中任一项所述的结构，其中所述粉末的粒径为直径250 m或更小。22.根据权利要求11至21中任一项所述的结构，其中所述结构的表面具有疏水性涂层。23.根据权利要求22所述的结构，其中所述疏水性涂层包含以下中的至。
7、少一种：聚己内酯、聚(L丙交酯)、聚乳酸、聚(乳酸共乙醇酸)、胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、虫胶、淀粉、蜡或凡士林。24.根据权利要求11至23中任一项所述的结构，其中所述基质材料包含以下中的至少一种：聚酰胺、聚(甲基丙烯酸2羟基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚氨酯、胶原蛋白、琼脂糖、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸、明胶、纤维蛋白、基质胶、甘油、二醇、甘露醇、肌醇、木糖醇、阿东糖醇、甘氨酸、精氨酸、生物聚合物分子或肽两亲分子，或它们的单体、二聚体或低聚物。25.根据权利要求11至24中任一项所述的结构，其中所述粉末被构造为自由流动的粉末。26.一种形成基本上互连的血管。
8、网络的方法，包括：通过用能量束熔合来固化粉末以形成细丝网络；其中所述细丝网络包括多根细丝并限定出空隙空间，并且所述多根细丝能够在水中溶解或降解；用基质材料回填所述细丝网络的所述空隙空间；和移除所述细丝以形成包括流体通道的基本上互连的血管网络。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述基质材料是包含生物材料的水溶液。28.根据权利要求27所述的方法，还包括使所述生物材料交联以在所述空隙空间中形成水凝胶。29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述粉末包含碳水化合物粉末和防结块剂，其中所述粉末：具有粒状形态，并且具有小于6mJ/mL的比能，并且所述能量束是激光。30.根据权利要求26至。
9、29中任一项所述的方法，还包括：用平滑化溶液对所述多根细丝进行表面平滑化，其中所述表面平滑化不会另外改变所述细丝的结构。31.根据权利要求30所述的方法，其中权利要求书2/3 页3CN 116157163 A3所述平滑化溶液包含以下中的至少一种：异麦芽酮糖醇、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖、枫糖浆或甘蔗糖浆。32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，还包括：用表面涂层材料对所述多根细丝进行表面涂层化，其中：所述表面涂层材料不回填所述空隙空间，并且所述基质材料和所述表面涂层材料是不同的材料。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述表面涂层材料包含以下中的至少一种：聚己内酯、聚(L丙交。
10、酯)、聚乳酸、聚(乳酸共乙醇酸)、胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、虫胶、淀粉、蜡或凡士林。34.根据权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述细丝网络以三维分支图案布置。35.根据权利要求26至34中任一项所述的方法，其中所述细丝网络以互穿几何结构布置。36.根据权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述细丝在制造期间被构造为无支撑的几何结构。37.根据权利要求26至36中任一项所述的方法，其中通过溶解或降解来去除所述细丝。38.根据权利要求27所述的方法，其中所述水溶液还包含活细胞的混悬液，并且其中去除所述细丝的步骤不损伤所述活细胞。39.根据权利要求27所述的方法，其中所述基质材料是。
11、交联的生物材料，并且所述生物材料包含以下中的至少一种：聚酰胺、聚(甲基丙烯酸2羟基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚氨酯、胶原蛋白、琼脂糖、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸、明胶、纤维蛋白、基质胶、甘油、二醇、甘露醇、肌醇、木糖醇、阿东糖醇、甘氨酸、精氨酸、生物聚合物分子或肽两亲分子，或它们的单体、二聚体或低聚物。40.根据权利要求26至39中任一项所述的方法，其中：所述粉末被构造为自由流动的粉末，并且所述粉末的最大粒径为250 m或更小。权利要求书3/3 页4CN 116157163 A4制造激光烧结的碳水化合物材料的方法、组合物及其用途0001相关申请的交叉引用000。
12、2本申请要求于2020年5月22日在美国递交的申请63/029241的优先权。0003关于联邦政府支持研发的声明0004本发明是在政府支持下通过美国国立卫生研究院(NIH)授予的国家研究服务奖(NRSA)F31博士前研究金(授予号HL140905)完成的。政府可对本发明享有一定权利。背景技术0005组织工程领域的终极目标是产生使患病或受伤的患者功能恢复的患者特异性人工器官。在过去的二十年中，生物材料和细胞/组织生物学的重大进展成就了该领域的数个主要临床成功案例。已将工程化的薄的无血管组织诸如皮肤、角膜和膀胱植入患者体内并且具有良好的功能恢复。然而，大尺寸的实体器官因其精致复杂的内部流体网络(即。
13、，脉管系统)对工程师而言是一个更大的挑战。氧气和营养物质通过脉管系统的对流输送对于占据大的工程化组织内部的细胞的生存和功能至关重要。在没有通过脉管系统的营养物质输送的情况下，厚度大于数百微米的组织将快速发展成坏死核心。因此，许多研究人员已经投入大量精力来设计包含开放的内部空隙或通道的人工组织构建体，以辅助对流输送。0006已经出现了数种用于创建具有增强对流输送潜力的组织支架的范例。在广泛应用的策略中，将目标细胞与临时颗粒或溶解气体一起接种在由聚合物生物材料构成的水凝胶中，可以从水凝胶(例如，盐)中选择性地去除这些临时颗粒或溶解气体。去除临时材料(例如，通过盐浸或气体发泡)产生互连的孔隙网络。这。
14、种互连的孔隙网络也通过临界点干燥以及通过静电纺丝聚合物形成。这些多孔网络允许向组织中对流输送氧气和营养物质，并为它们扩散到细胞填充的水凝胶中提供广阔的表面积。然而，这些制造策略不能控制支架结构，并且常常使用苛刻的细胞毒性条件或试剂。此外，如果植入动物模型中，则非结构化多孔网络将不适于直接连接到宿主脉管系统。0007另外，已引入针成型(needlemolding)技术以在水凝胶内产生限定图案的直通道。聚合物溶液被分配到针阵列周围，然后交联形成实心凝胶。凝胶固化后，拔出针，留下开放的通道。这些针成型水凝胶已成为研究血管通道中输送的有用工具，但尚不能完全重现生理脉管系统的复杂分支结构。另一种图案化脉。
15、管系统的方法是软光刻，其利用光刻技术，以微米级分辨率提供对通道结构的控制。然而，该方法涉及昂贵的设备，并且通常仅以线性x、y或z向量的形式产生微流体血管，这些向量不能反映真实的血管网络。总之，无论是软光刻还是针成型，都无法产生体现体内脉管系统的结构特征的复杂三维微流体网络。0008增材制造(AM，也称为三维打印或3D打印)已用于制造生物材料内的流体网络。为此，牺牲模板化(sacrificial templating)是一种很有前途的制造方法。使用该技术，通过将可移除模板包封在本体材料内，可以在本体材料内制造限定图案的流体通道。图1A1D是描绘牺牲模板化以形成简单血管网络的一系列逐步示意图。图1。
16、A示出通过现有AM方法制造的模板101。在图1B中，模板101被包封在本体材料103中。在从本体材料103内选择性地移除模板101之后，图1C描绘了简单血管网络105，其反映由本体材料103限定的模板101的结构。说明书1/30 页5CN 116157163 A5在制造之后，图1D中的箭头107指示流体流动通过本体材料103内的简单血管网络105。0009在形成可移除模板的第一种方法中，首先将水溶性碳水化合物玻璃挤出到自支撑晶格中，并封装在生物材料水凝胶中，例如Miller和Bellan中。参见J.S.Miller,等人.Rapid Casting of Patterned Vascular 。
17、Networks for Perfusable Engineered ThreeDimensional Tissues,11(9),Nat.Mater.768774(2012)以及L.M.Bellan,等人.Fabrication of an Artificial 3Dimensional Vascular Network Using Sacrificial Sugar Structures,Soft Matter.5(7),1354.(2009)。当3D打印的碳水化合物玻璃晶格从本体水凝胶内溶解时，晶格的几何结构在水凝胶基质中保持为开放通道。虽然该方法能够产生各种二维容器网络，但所得挤出的糖。
18、结构易碎，并且该方法不能完全扩展以产生各种三维结构。此外，最终网络几何结构的再现性和打印出的细丝的分辨率两者都受到采用挤出形成碳水化合物玻璃网络限制。0010形成可移除模板的第二种方法使用临时易失性墨水(fugitive ink)，该墨水与一种或多种聚合物支架材料一起挤出，例如Bertassoni和Kolesky中。参见L.E.Bertassoni,等人.Hydrogel Bioprinted Microchannel Networks for Vascularization of Tissue Engineering Constructs,14(13),Lab Chip,22022211(2。
19、014)。D.B.Kolesky,3D Bioprinting of Vascularized,Heterogeneous CellLaden Tissue Constructs,26(19),Adv.Mater.31243130(2014)。D.B.Kolesky,等人.ThreeDimensional Bioprinting of Thick Vascularized Tissues,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,201521342(2016)。随后易失性墨水的去除在本体材料中产生相应的空隙空间。与碳水化合物玻璃打印一样，虽然其可以产生不同的2D网络，但使用易失性墨水。
20、挤出技术不可能打印出复杂、任意的三维结构。发明内容0011一些实施方案可涉及可用于形成基本上互连的血管网络形态的结构的组合物。在一些实施方案中，所述组合物可以包括包含碳水化合物粉末和防结块剂的粉末，其中所述粉末具有粒状形态，并且具有小于6毫焦耳/毫升(mJ/mL)的比能。0012在一些实施方案中，碳水化合物粉末可以包含葡聚糖或异麦芽酮糖醇中的至少一种。0013在一些实施方案中，防结块剂包含玉米淀粉、二氧化硅或黄原胶中的至少一种。0014在一些实施方案中，粉末可以被构造为自由流动的粉末，并且粉末的最大粒径可以为250微米(m)或更小。0015一些实施方案可涉及三维结构，其包括包含碳水化合物粉末和。
21、防结块剂的粉末系统。0016在一些实施方案中，三维结构可以还包括包含疏水性聚合物的表面涂层。0017在一些实施方案中，粉末系统可以已使用激光熔合在一起形成实心连续细丝。0018在一些实施方案中，粉末系统可以已使用激光熔合在一起形成实心细丝网络。0019在一些实施方案中，该结构可以已经经历了使用平滑化溶液进行的表面平滑化。0020在一些实施方案中，经平滑化的结构随后可以已被涂覆疏水性聚合物。0021一些实施方案可涉及包括基本上互连的血管网络的结构，包括：基质材料，贯穿基说明书2/30 页6CN 116157163 A6质材料布置结构材料。在一些实施方案中，结构材料能够在水中溶解或降解。在一些实施。
22、方案中，结构材料可以由粉末形成，当用能量束照射时，所述粉末熔合成实心体。在一些实施方案中，粉末系统可以具有粒状形态，并且具有小于6mJ/mL的比能。0022在一些实施方案中，粉末可以已使用激光熔合在一起，形成实心连续细丝。0023在一些实施方案中，粉末可以已使用激光熔合在一起，形成实心连续三维细丝网络。0024在一些实施方案中，结构的表面可以具有平滑的形貌。0025在一些实施方案中，粉末可以还包含防结块剂。0026在一些实施方案中，结构材料可以包含至少一种碳水化合物。0027在一些实施方案中，结构材料可以包含葡聚糖或异麦芽酮糖醇中的至少一种。0028在一些实施方案中，结构材料可以包含以下中的至。
23、少一种：光致抗蚀剂、琼脂糖、明胶、碳水化合物、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、异麦芽酮糖醇、葡聚糖、纤维素、甲基纤维素、聚(乳酸)或聚(乙二醇)。0029在一些实施方案中，防结块剂可以包含改善流动、摩擦特性或结构材料的颗粒填充中的至少一项的一种或多种材料。0030在一些实施方案中，防结块剂可以包含玉米淀粉、二氧化硅或黄原胶中的至少一种。0031在一些实施方案中，粉末的粒径可以为直径250 m或更小。0032在一些实施方案中，结构的表面可以具有疏水性涂层。0033在一些实施方案中，疏水性涂层可以包含以下中的至少一种：聚己内酯、聚(L丙交酯)、聚乳酸、聚(乳酸共乙醇酸)、胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、虫。
24、胶、淀粉、蜡或凡士林。0034在一些实施方案中，基质材料可以包含以下中的任意一种：聚酰胺、聚(甲基丙烯酸2羟基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚氨酯、胶原蛋白、琼脂糖、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸、明胶、纤维蛋白、基质胶、甘油、二醇、甘露醇、肌醇、木糖醇、阿东糖醇、甘氨酸、精氨酸、生物聚合物分子或肽两亲分子，或它们的单体、二聚体或低聚物。0035在一些实施方案中，粉末可以被构造为自由流动的粉末。0036一些实施方案可涉及形成基本上互连的血管网络的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括：通过用能量束熔合来固化粉末以形成细丝网络；用基质材料回填细丝网络的空隙空间；和移除细。
25、丝以形成包括流体通道的基本上互连的血管网络。在一些实施方案中，细丝网络可以包括多根细丝并限定出空隙空间，并且多根细丝能够在水中溶解或降解。0037在一些实施方案中，基质材料可以是包含生物材料的水溶液。0038该方法的一些实施方案可以还包括使生物材料交联以在空隙空间中形成水凝胶。0039在一些实施方案中，粉末可以包含碳水化合物粉末和防结块剂。在一些实施方案中，粉末可以具有粒状形态，并且具有小于6mJ/mL的比能。在一些实施方案中，能量束可以是激光。0040该方法的一些实施方案可以还包括用平滑化溶液对多根细丝进行表面平滑化，其中表面平滑化不会另外改变细丝的结构。说明书3/30 页7CN 11615。
26、7163 A70041在一些实施方案中，平滑化溶液可以包含以下中的至少一种：异麦芽酮糖醇、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖、枫糖浆或甘蔗糖浆。0042该方法的一些实施方案可以还包括用表面涂层材料对多根细丝进行表面涂层化，其中表面涂层材料不回填空隙空间，并且其中基质材料和表面涂层材料可以是不同的材料。0043在一些实施方案中，表面涂层材料可以包含以下中的至少一种：聚己内酯、聚(L丙交酯)、聚乳酸、聚(乳酸共乙醇酸)、胶原蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白、虫胶、淀粉、蜡或凡士林。0044在一些实施方案中，细丝网络可以以三维分支图案布置。0045在一些实施方案中，细丝网络可以以互穿几何结构布置。0046在。
27、一些实施方案中，在制造过程中，细丝可以被构造为无支撑的几何结构。0047在一些实施方案中，可以通过溶解或降解来去除细丝。0048在一些实施方案中，水溶液可以还包含活细胞的混悬液，并且其中去除细丝的步骤不会损伤活细胞。0049在一些实施方案中，基质材料可以是交联的生物材料，并且生物材料包含以下中的至少一种：聚酰胺、聚(甲基丙烯酸2羟基乙酯)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚氨酯、胶原蛋白、琼脂糖、白蛋白、藻酸盐、壳聚糖、淀粉、透明质酸、明胶、纤维蛋白、基质胶、甘油、二醇、甘露醇、肌醇、木糖醇、阿东糖醇、甘氨酸、精氨酸、生物聚合物分子或肽两亲分子，或它们的单体、二聚体或低聚物。0050在。
28、一些实施方案中，粉末可以被构造为自由流动的粉末，粉末的最大粒径可以为250 m或更小。0051本发明的其它方面和优点将从以下描述和所附权利要求显而易见。附图说明0052图1A1D是现有技术方法的示意图。0053图2A2F是根据一些实施方案的方法的示意图。0054图3是根据本公开一些实施方案的粉末的比能的图。0055图4A4C是根据本公开一些实施方案的粉末的扫描电子显微照片。0056图5A5D是根据本公开一些实施方案的选择性激光烧结的示意图。0057图6是根据一个或多个实施方案的细丝网络的照片。0058图7是示出根据一个或多个实施方案的细丝宽度对激光功率图。0059图8A和8B是根据一个或多个实。
29、施方案的细丝网络的照片。0060图9是根据一个或多个实施方案的结构材料的应力对应变图。0061图10A和10B是根据一个或多个实施方案的细丝网络表面的扫描电子显微照片。0062图11A11D是根据一个或多个实施方案的表面平滑化的影响的图。0063图12A12F是根据一个或多个实施方案的互连血管网络的照片。0064图13A13E描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。0065图14A14E描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。0066图15A15F描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。说明书4/30 页8CN 116157163 A80067图16A16F描绘了根据一个或多个实施。
30、方案的互连血管网络。0068图17A17F描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。0069图18A和18B描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。0070图19A和19B描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。0071图20A20D描绘了相互树吸引方法的实施方案。0072图21A21G描绘了根据一个或多个实施方案的互连血管网络。0073在所有图中，相似的附图标记通常用于相似的组件。具体实施方式0074现有AM方法的一个主要限制在于无法在一系列材料内构建所有三维的复杂网络。通过挤出沉积的液相材料，例如在上述AM方法中使用的那些，在其自身重量下会发生变形或塌陷。此外，液体的粘度使得精确。
31、分配小体积非常具有挑战性(因为这可能需要以逐层方式形成全向结构)。这些固有的流变学限制阻止基于挤出的AM技术(例如上文所述那些)形成包括无支撑悬伸(overhang)、悬垂(underhang)和/或任意三维分支的结构，所有这些都是哺乳动物脉管系统的特征。此外，由于挤出的直线网络而形成的90度通道连接具有与自然界中存在的结构明显不同的流体动力学。使用现有AM技术形成的网络的流体动力学改变，对血流动力学、内皮细胞经历的剪切应力以及网络的整体流体阻力具有非期望的影响。0075相比之下，发现糖醇异麦芽酮糖醇与选择性激光烧结(SLS)相容，并经历稳定的熔融转变，从而形成连续熔合的实心细丝。因此，本文所。
32、述的实施方案可涉及可用于生成图案化SLS的物质组合物和方法，包括用于由各种碳水化合物粉末完全自动制造三维结构的工作流程。0076此外，本文所述碳水化合物的SLS是此类材料的增材制造的一种新方法。本文实施方案中公开的方法提供了对先前制造碳水化合物结构的方法的显著改进，例如改进的分辨率、结构复杂性、再现性和生产量。0077为此，一些实施方案可涉及固态连续细丝或固态连续三维结构形式的SLS图案化结构，诸如三维树枝状碳水化合物网格或实心连续细丝网络。在一些实施方案中，图案化结构可用于模板化基质材料。在一些实施方案中，图案化结构可用于铸造血管化工程组织(例如，结构可被描述为具有嵌入的可灌注血管网络的基质。
33、)。此外，本公开的一些实施方案可涉及受现有挤出打印技术(例如上文所述那些)限制的用于制造工程化血管网络的物质组合物和方法。物质组合物的实施方案可与SLS相容，并经历稳定的熔融转变从而形成连续熔合的实心细丝。此外，本文描述的实施方案可以包括用于由各种碳水化合物粉末完全自动制造三维结构的工作流程。最后，一个或多个实施方案涉及一种称为“相互树吸引(Mutual Tree Attraction)”的方法，用于以计算方式生成树枝状基本上互连的血管网络。0078大体上，图2A2F简要描述了用于形成可在本方法的实施方案中使用的基本上互连的血管网络的步骤。如图2A2F所示，该方法的实施方案可以包括如下步骤：通。
34、过用能量束烧结或熔融来固化粉末颗粒，以形成待用作模板的三维结构；使用平滑化溶液对模板进行表面平滑化；用表面涂层材料对模板进行表面涂层化；用基质材料回填模板的空隙空间；使基质材料交联；以及移除所述模板从而形成具有形状类似所述模板的通道的图案化结构。这种方法被称为选择性激光烧结碳水化合物牺牲模板化(Selectively Laser 说明书5/30 页9CN 116157163 A9SinteredCarbohydrate Sacrificial Templating，SLSCaST)。此外，下文也将更详细地讨论图2A2F中简要描绘的每个步骤。0079在一些实施方案中，SLS可用于通过利用聚焦在粉。
35、末层上的能量束追踪2D图案来形成三维结构。粉末的实施方案可以包括一种或多种碳水化合物粉末，并且可以熔合在一起形成结构材料。图2A描述了使用SLS系统2通过烧结或用激光3熔融将粉末1的颗粒熔合在一起以形成细丝网络5。激光3绘制的形状可以通过平台6的移动、激光3的移动或两者来控制。0080在一些实施方案中，通过SLS由结构材料形成的三维结构可以用作模板。最初在形成之后，三维结构的表面可以是粗糙的。图2B描绘了从3D打印系统取出之后的细丝网络5。可以看到空隙空间7围绕细丝网络5，包括在细丝9之间。因此，细丝网络5限定出空隙空间7。细丝网络5的表面11是粗糙的。0081在一些实施方案中，可以使用平滑化。
36、溶液对细丝网络的表面进行平滑化。图2C示出了经历表面平滑化以减小表面11的粗糙度之后的细丝网络5。表面平滑化使细丝网络5变为平滑结构。0082在一些实施方案中，可以用表面涂层材料对细丝网络的表面进行表面涂层化。图2D描绘了在表面涂层材料在细丝网络5的表面9上形成涂层13之后的细丝网络5。然而，涂层13不回填空隙空间7。0083在一些实施方案中，用基质材料回填细丝网络周围的空隙空间。图2E描绘了围绕细丝网络5并回填空隙空间7的基质材料15。在围绕细丝网络引入之后，基质材料的一些实施方案可能需要交联或其它聚合物处理以在空隙空间内固化。0084在一些实施方案中，可以去除细丝网络以形成基本上互连的血管。
37、网络。最终血管网络的形态可以包括贯穿基质材料的流体通道，其反映细丝网络的几何结构。图2F描绘了基本上互连的血管网络17，其包括由涂层13和基质材料15限定的流体通道19。箭头21表示经过血管网络17的一个可能的流体流动方向。0085根据一个或多个实施方案，粉末0086粉末的实施方案可以包括一种或多种碳水化合物粉末。粉末的实施方案可以还包括颜料、防结块剂或两者。粉末的一些实施方案可以具有流动的能力，如可以采用比能进行量化。粉末的实施方案可以是具有大量粉末颗粒的粒状形态，所述粉末颗粒具有特定几何结构特性(例如，平均直径)。在下文中详细描述了粉末的这些因素中的每一个。0087粉末的实施方案可以包括一。
38、种碳水化合物粉末或者两种或更多种碳水化合物粉末的混合物。碳水化合物粉末可以包括以下或由以下组成，例如：光致抗蚀剂、琼脂糖、明胶、碳水化合物、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、异麦芽酮糖醇、葡聚糖、纤维素、甲基纤维素、聚(乳酸)和/或聚(乙二醇)。0088如上所述，先前的工作使用通过熔融挤出形成的糖用于牺牲模板化；然而，结果是易碎的，而且最终的三维形状有限。相比之下，发现异麦芽酮糖醇(一种经常用作人造糖替代品的糖醇)和葡聚糖与SLS相容，并经历稳定的熔融转变而形成连续的熔融实心细丝。因此，异麦芽酮糖醇和葡聚糖可以用于形成三维结构，包括复杂的三维结构，诸如血管结构。因此，在一些实施方案中，粉末可以包括异麦。
39、芽酮糖醇粉末和葡聚糖粉末中的一种或两种。0089在一些实施方案中，粉末可以具有流动的能力以在SLS期间进行分配。比能是粉末说明书6/30 页10CN 116157163 A10流动性的一种量度。为此，本公开的一些实施方案使用具有或不具有防结块剂的粉末，其比能小于6毫焦耳每毫升(mJ/mL)(例如，小于5mJ/mL或小于4mJ/mL)。换言之，本公开的一些实施方案使用具有或不具有防结块剂的粉末，其比能在6mJ/mL至0.1mJ/mL之间(例如，在5mJ/mL至0.1mJ/mL之间，在4mJ/mL至0.1mJ/mL之间，或在2mJ/mL至0.1mJ/mL之间)。0090添加防结块剂可以有效增加粉末。
40、流动，同时保持烧结质量。为此，在一些实施方案中，与不含防结块剂的类似粉末相比，一种或多种防结块剂可以改善粉末的特性，例如流动、流动性、摩擦特性和/或结构材料的颗粒填充。0091因此，根据一些实施方案，用于SLS的粉末可以是一种或多种碳水化合物粉末和一种或多种防结块剂的混合物。在一些实施方案中，防结块剂可以包括但不限于以下中的一种或多种：玉米淀粉、二氧化硅或黄原胶或者两种或更多种防结块剂的混合物。0092尼龙是用于SLS的标准材料，因为它具有有利的粉末流变性能；然而，尼龙可能不适于特定应用，例如，因为其生物相容性不足、不易溶解或其它原因。因此，图3根据本公开的一个或多个实施方案将尼龙的比能与异麦。
41、芽酮糖醇的比能以及在异麦芽酮糖醇中包含30质量(wt)玉米淀粉的混合物(以下称为“异麦芽酮糖醇+玉米淀粉”)的比能进行了比较。如图所示，异麦芽酮糖醇粉末颗粒具有更高的比能，因而比标准SLS材料(诸如尼龙)更具粘性，其可能表现出差的粉末分布或不均匀的层。图3还示出异麦芽酮糖醇+玉米淀粉混合物具有与尼龙相当的流动性。因此，异麦芽酮糖醇+玉米淀粉能够像尼龙一样自由流动。对于样本量(n)为3(n3)的t检验，异麦芽酮糖醇和异麦芽酮糖醇+玉米淀粉的数据的概率值(p值)为p0.05。0093图4A4C是尼龙(图4A)、异麦芽酮糖醇(图4B)和玉米淀粉(图4C)的扫描电子显微照片，其说明了不同的粉末形态，并。
42、有助于解释粉末流动性的差异。尼龙是一种非常自由流动的粉末，用于常规聚合物SLS加工。如图4A所示，尼龙具有相对较小、平滑和规则的形态。相比之下，如图4B所示，异麦芽酮糖醇粉末呈不规则、多分散和锯齿状。因此，与尼龙相比，异麦芽酮糖醇粉末具有更高的粉末内聚力和相对较差的流动性。如上所述，添加玉米淀粉显著改善了粉状异麦芽酮糖醇的流动性。图4C示出粉状玉米淀粉。假设小而平滑的玉米淀粉颗粒插入在大而锯齿状的异麦芽酮糖醇颗粒之间，以减少摩擦和流动阻力。0094包含颜料可以使粉末在SLS期间更有效地吸收能量束(例如，激光)的辐射。此外，包含颜料还可以实现使用可见光谱能量束的成功制造。因此，粉末的一些实施方案。
43、可以包括一种或多种颜料。在一些实施方案中，颜料可以是生物相容性颜料。在一些实施方案中，生物相容性颜料可以包括以下中的一种或多种：柠檬黄、花青素和Allura红AC(红40)。与上面讨论的防结块剂一样，在SLS时，颜料可以被引入到最终的三维结构中。0095根据一些实施方案，本文所述的粒径可以被定义为平均粒径、均值粒径、中值粒径、粒径模式、粒径加权平均值、平均费雷特直径、Sauter平均直径、颗粒直径的概率密度函数的最大值(使用任何适用的数学模型，诸如对数正态分布、威布尔分布、RosinRammler分布、对数双曲线分布、斜对数拉普拉斯模型分布以及其中导出的附加模型)，或可用于确定和/或定义颗粒直。
44、径的一些其它统计度量。0096在一个或多个实施方案中，粉末的粒径(例如，以平均费雷特直径或如上所述的其它方式测量)可以小于250微米(m)直径(例如，小于200 m、小于100 m、小于50 m、小于10 m等)。换言之，本公开的一些实施方案使用粒径在250 m至0.01 m之间(例如，在200 m至0.01说明书7/30 页11CN 116157163 A11 m之间、在100 m至0.01 m之间、在50 m至0.01 m之间或在10 m至0.01 m之间)的粉末。0097在一些实施方案中，可以进行研磨、碾磨、机械分离和/或筛分，以确保粉末具有预期的粒径和/或粒径分布。这种粒径操作可以分别。
45、对粉末的一种或多种组分进行(即，在混合之前)，在合并粉末的两种或更多种组分之后进行，或两者。此外，在一些实施方案中，粉末可以是具有或不具有防结块剂的碳水化合物粉末颗粒的混合物，其在烧结之前已经进行了研磨和/或碾磨以减小其粒度和/或颗径。0098在一些实施方案中，也可以通过机械或其它方式分离粉末，以选择低于阈值尺寸的粉末颗粒。按粒径分离粉末的一种这样的方法可以是筛分，但也可以采用替代方法。当粉末包括两种或更多种组分粉末(即，碳水化合物粉末和/或防结块剂)时，这些颗粒加工方法可以在混合组分粉末之前和/或之后进行。0099在一些实施方案中，粉末的粒径可影响单层的粉末层高度，而粉末层高度可影响三维结构。
46、的最终分辨率。如果未烧结粉末的每个附加层的粉末层高度太厚(即，包含太多的粉末)，则粉末可能无法完全熔合在一起。未完全熔合的粉末可能不会随着其生长而适当地添加到三维结构中，因此该工艺可能无法形成连续的三维结构。相比之下，如果每个新添加的层太薄(即，未包含足够的粉末)，则激光可能过度烧结前一层，这可能会非期望地改变最终的几何结构。0100根据一个或多个实施方案，粉末可以能够自由流动以形成具有粉末层高度(当呈粒状形态时)的层，这些层可以通过烧结成功地形成结构材料。在一些实施方案中，粉末层的高度可以小于250 m(例如，小于225 m、小于210 m、小于200 m、小于175 m、小于150 m等)。
47、。在一些实施方案中，粉末层高度也可以大于100 m(例如，大于110 m、大于120 m、大于125 m、大于150 m)。在一些实施方案中，粉末层高度可以在100 m至250 m的范围内(例如，在100 m至225 m的范围内；在125 m至225 m的范围内；在125 m至200 m的范围内；在100 m至200 m的范围内；在100 m至175 m的范围内，等)。0101根据一个或多个实施方案，通过烧结或熔融使粉末固化0102SLS是3D打印的一种通用形式，其可以用于通过使用聚焦在一些实施方案中可以使用的粉末层上的能量束追踪二维图案来形成结构材料。该方法的一些实施方案可以使用SLS来固化。
48、粉末，例如上文所述的粉末。在一些实施方案中，可以烧结或熔融粉末以形成结构材料的实心体，其可以是三维结构的形状。在一些实施方案中，该三维结构可以用作模板。在一些实施方案中，用于SLS的能量束可以是激光束。SLS工艺和所得结构材料的特性详述如下。0103在一些实施方案中，当粉末吸收通过能量束传输的电磁辐射时，粉末可以在SLS期间熔合(例如，由于热而熔融或烧结)以形成结构材料。为此，在一些实施方案中，当用能量束照射粉末时形成结构材料。因此，能量束在两个维度上的路径可能导致粉末的区域熔合，形成结构材料。在第三维中使连续层图案化可以在所有三维中将结构材料熔合在一起以形成三维结构。因此，可以通过以逐层的方。
49、式重复该工艺来制造三维结构，由此，粉末系统的未烧结层可以摊铺在先前熔合的层上，并且可以通过暴露于能量束而被图案化，从而添加到三维结构中。0104图5A5D示出了根据一个或多个实施方案通过SLS的三维打印工艺的示意图。在下文中将简要讨论这些步骤中的每一个，并进一步详细说明。说明书8/30 页12CN 116157163 A120105图5A描绘了由计算机25执行的待打印三维结构的数字渲染23。0106图5B描绘了计算机25中的数字渲染23被转换成三个二维数字切片27。这些数字切片27对应于激光在SLS期间将粉末固化成三维结构的位置。0107图5C描绘了作为通过SLS逐层制造细丝网络的一部分的粉末。
50、分配。0108此处，SLS系统2具有平台6、粉末储器29和筛31。SLS系统2具有部分形成的细丝网络5。粉末储器29储存粉末1。筛31将粉末1的粉末层33分配到平台6上，以准备用能量束熔合/熔融。平台6可以是z平台、xy平台或xyz平台(其中z方向被定义为粉末储器29从筛31的流动方向)。0109尽管此处未描绘，但可通过微电子控制器控制筛31、平台6或两者。微电子控制器可以控制SLS 2的一个或多个方面，例如粉末1到平台6上的流速或粉末1被分配到平台6上的位置。这样的微电子控制器可以控制粉末层33的一个或者多个方面，例如粉末层33厚度。将进一步讨论SLS系统2中的微控制器的其它细节。0110图。