1-羟乙基-5-巯基四氮唑的生产方法 技术领域：
本发明涉及一种含氮杂环化合物的生产方法。
背景技术：
现有技术中，1-羟乙基-5-巯基四氮唑的生产是以二氟氯甲烷气体为基础原料合成的，工艺复杂，污染大，收率低，制得的药物价格较高。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种工艺简单，收率高的1-羟乙基-5-巯基四氮唑的生产方法。
本发明的技术解决方案是：
一种1-羟乙基-5-巯基四氮唑的生产方法，其特征：依次包括下列步骤：
①将金属硫氰酸盐与氯化苄在丙酮和催化剂——季铵盐存在的条件下，反应生成硫氰酸苄酯；
②将硫氰酸苄酯与叠氮化钠在盐酸、三乙胺、水和催化剂——季铵盐存在的条件下，反应生成5-苄硫基四氮唑；
③将苄硫基四氮唑与氯乙醇在氢氧化钠溶液存在的条件下，反应生成1-羟乙基-5-苄硫基四氮唑；
④将1-羟乙基-5-苄硫基四氮唑在金属钠、氯化铵、氨气存在的条件下，反应生成1-羟乙基-5-巯基四氮唑
步骤①的反应温度为30～80℃。步骤②的反应是在芳香族溶剂中回流状态下进行的。步骤③是在回流状态下进行地。步骤④是在-40～0℃下进行。
本发明工艺简单，原料易得，易操作，产品收率高，达80～95％。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例：
①将硫氰酸钾(或硫氰酸钠)、丙酮、季铵盐催化剂-苄基三乙基氯化铵(或苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵)，加热搅拌回流下滴加氯化苄，然后在30～80℃(例30、50、65、80℃)下反应5～10小时(例5、7、9、10小时)，上述物质的用量比按重量计为：硫氰酸钾(或硫氰酸钠)∶丙酮、氯化苄∶催化剂＝1∶0.2～0.6∶0.8～3∶0.001～0.1(例1：0.2∶2∶0.01、1∶0.4∶0.9∶0.1、1∶0.6∶3∶0.001)，反应结束后，加相当于硫氰酸钾(或硫氰酸钠)重量1～50倍(例1、10、20、30、40、50倍)重量的水，搅拌分层后，将油层减压蒸馏得硫氰酸苄酯。
②将盐酸、水、三乙胺、叠氮化钠、硫氰酸苄酯、季铵盐催化剂-苄基三乙基氯化铵(或苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵)，上述物质的用量比(摩尔比)为：盐酸∶三乙胺∶叠氮化钠∶硫氰酸苄酯＝0.5～4∶0.5～4∶0.8～1.5∶1(例0.5∶2.2∶1.2∶1、4∶0.5∶1.5∶1、2.2∶4∶0.8∶1)，水的用量为硫氰酸苄酯重量的1～30倍(例1、10、20、30倍)，季铵盐催化剂的用量为相当于硫氰酸苄酯重量的0.1～0.001倍(例0.1、0.01、0.001倍)，在相当于硫氰酸苄酯重量4～30倍(例4、15、30倍)量的芳香族溶剂-苯(或甲苯、二甲苯)中搅拌升温到回流并保持8～60小时(例8、20、40、60小时)。反应完毕后加入氢氧化钠溶液调PH到1，固体析出，过滤得固体5-苄硫基四氮唑。
③将5-苄硫基四氮唑与氯乙醇、氢氧化钠溶液混合，上述物质用量比(摩尔比)为1∶0.8～3∶0.8～3(例1∶0.8∶1.8、1∶1.8∶0.8、1∶3∶3)，加热搅拌回流5～30小时(例5、15、30小时)，反应结束后分取油层，再用芳香族溶剂——苯(或甲苯、二甲苯)将水带尽，上述芳香族溶剂的用量为5-苄硫基四氮唑重量的5～20倍(例5、10、15、20倍)，减压蒸馏除去苯(或甲苯、二甲苯)，冷却得1-羟乙基-5-苄硫基四氮唑。
④将1-羟乙基-5-苄硫基四氮唑、无水乙醇、金属钠、氯化铵混合，并冷却到-60～0℃(例-60、-40、-20、0℃)通入氨气，然后维持在-40～0℃(例、-40、-20、0℃)搅拌反应5～48小时(例5、12、2、36、48小时)，上述物质的用量比(摩尔比)为：1-羟乙基-5-苄硫基四氮唑∶无水乙醇∶金属钠∶氯化铵＝1∶0.5～1.5∶1.4～4∶1.4～4(例1：0.5∶2.5∶4、1∶1∶1.5∶2.5∶1∶1.5∶4∶1.4)，然后自然升温回到室温，加水用氢氧化钠调PH到12左右，分取油层，用水洗，再将油层用盐酸调到PH为1～3，析出结晶，过滤得产品1-羟乙基-5-巯基四氮唑。