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1、10申请公布号CN104055749A43申请公布日20140924CN104055749A21申请号201410228330622申请日20140527A61K9/48200601A61K38/13200601A61K47/40200601A61P37/0620060171申请人江苏信孚药业有限公司地址214028江苏省无锡市无锡国家高新技术产业开发区新瑞路8号72发明人贾祥波陆继好74专利代理机构北京联瑞联丰知识产权代理事务所普通合伙11411代理人曾少丽54发明名称环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法57摘要本发明属于医药技术领域，特别涉及一种环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合。
2、，包括环孢素A112份、磷脂酰胆碱112份、无水乙醇520份、丙二醇520份、聚氧乙烯氢化蓖麻油3080份、司盘80530份和中链脂肪酸甘油三酯1030份。本发明还提供了一种上述环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合的制备方法。本发明所选用的原料易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。特别是和磷脂酰胆碱组合，增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图2页19中华人民共和国国家知。
3、识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页10申请公布号CN104055749ACN104055749A1/1页21环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于包括环孢素A112份、磷脂酰胆碱112份、无水乙醇520份、丙二醇520份、聚氧乙烯氢化蓖麻油3080份、司盘801030份和中链脂肪酸甘油三酯1030份。2如权利要求1所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于包括环孢素A412份、磷脂酰胆碱412份、无水乙醇515份、丙二醇516份、聚氧乙烯氢化蓖麻油4580份、司盘80830份和中链脂肪酸甘油三酯1030份。3如权利要求1所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容。
4、物组合，其特征在于包括环孢素A812份、磷脂酰胆碱812份、无水乙醇615份、丙二醇616份、聚氧乙烯氢化蓖麻油4560份、司盘80819份和中链脂肪酸甘油三酯1525份。4如权利要求13任一项所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于所述磷脂酰胆碱纯度为30100。5如权利要求13任一项所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，其特征在于所述磷脂酰胆碱为含30100磷脂酰胆碱的卵磷脂。6如权利要求5所述的的卵磷脂包括蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。7一种制备如权利要求13任一项所述的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合的方法，包括以下步骤1、称取处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘80、中链脂肪酸。
5、甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂酰胆碱及环孢素A置于均质乳化锅中加热到4060，加热时间0510H，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；2、将步骤1中制备得到的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，用95乙醇洗去表面油层，通风干燥即得成品；通风干燥温度为2528。权利要求书CN104055749A1/5页3环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法，具体地说是含有环孢素A、磷脂酰胆碱的自微乳化软胶囊及其制备方法。背景技术0002环孢素ACRCLOSPORINEA，CYA是真菌的代谢产物，是一种由11个氨基酸组成的高级。
6、肽化合物，为白色针状结晶。因为它具有显著的疏水性，而且在水中几乎不溶，所以在口服后很少被人体吸收，生物利用度很低30或更低，并且有报道称人体之间的吸收差异很大，在长时间给药时，会表现出肾毒性、肝毒性等严重副作用。0003环孢素A是一种新型的高效免疫抑制剂，由瑞士山德士药厂首先研制开发，1983年美国食品和药品管理局FDA核准CYA用作肾、肝和心脏移植的免疫抑制剂。它的发现开创了器官移植的新纪元。当前，西欧、北美、日本和我国都在对CYA进行广泛深入的研究，除了应用于器官和组织移植外，还用于自身免疫疾病的治疗。自环孢素A上市以来，科研人员为克服其不良的性质，做了许多研究，并研制出了许多经改良的药物。
7、制剂如静脉输注用制剂、口服制剂等。这些研究主要集中在增加环孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性剂组成的混合溶剂系统，也包括微球使用吸附作用的粉末组合物制剂，包涵复合物，固体分散体等。但这些改进还是不能克服环孢素A低生物利用度及很大的个体差异。0004为了提高环孢素A的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊差异等情况，经许多研究者的努力终于有了自微乳化预浓缩液的产生。微乳化具有非常低的表面张力，在水中形成005010微米的小微粒，这使得环孢素A具有高吸收和透过性质。近年来将环孢素A制成微乳制剂的专利申请及文献报道很多，山德士公司及韩美药品工业株式会社上市的“新山地明SANDIMMUMNE。
8、ORAL”和“因普兰他IMPLANTA”都是微乳化预浓缩的环孢素A组合物。市场销售的良好业绩证明微乳化是一个成功的制剂方向。近些年来，在山德士原配方工艺的基础上又有许多改进发明。如中国专利98811777公开日2001年1月17日发明所公布的“包含环孢素A的微状乳液预浓缩组合物”是由亲脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性剂组成；中国专利99102848公开日2000年9月13日所公布的“一种含环孢素A的药物组合物”也提出了一个改进配方，除活性成份、溶剂或表面活性剂助剂、增溶剂亲水性表面活性剂外，还选用了中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼。
9、油作为亲油性组分，并可视具体情况加水或不加水。这两个专利及其他一些专利的配方工艺虽然都做了一些改进，但在治疗上都存在着缺陷，不能有效地增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。发明内容0005本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种简单的配方的组份，所选用的溶剂易得、价廉；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的说明书CN104055749A2/5页4悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度；在水中快速崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，环孢素A、磷脂酰胆碱的组合增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临。
10、床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。0006为实现上述目的，本发明提供了一种环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A112份、磷脂酰胆碱112份、无水乙醇520份、丙二醇520份、聚氧乙烯氢化蓖麻油3080份、司盘80530份和中链脂肪酸甘油三酯1030份以重量计。0007进一步的，本发明提供的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A412份、磷脂酰胆碱412份、无水乙醇515份、丙二醇516份、聚氧乙烯氢化蓖麻油4580份、司盘80830份和中链脂肪酸甘油三酯1030份以重量计。0008更进一步的本发明提供的环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合，包括环孢素A812份、磷脂酰胆。
11、碱812份、无水乙醇615份、丙二醇616份、聚氧乙烯氢化蓖麻油4560份、司盘80819份和中链脂肪酸甘油三酯1525份以重量计。0009优选的，所述磷脂酰胆碱纯度为30100。0010进一步的，磷脂酰胆碱还可以为含30100磷脂酰胆碱的卵磷脂；所述卵磷脂包括蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。0011本发明环孢素A的自微乳化软胶囊的制备方法包括以下步骤00121、称取处方量的无水乙醇、丙二醇、司盘80、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂酰胆碱及环孢素A置于均质乳化锅中加热到4060，加热时间0510H，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；00132、将步骤1中制备得到的内容物溶液用旋转模压机压。
12、制成软胶囊，用95乙醇洗去表面油层，通风干燥即得成品；通风干燥温度为2528。0014本发明所选用的原料易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服环孢素A的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。特别是和磷脂酰胆碱组合，增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。附图说明0015图1为肾移植术患者替换用药前后用药剂量比较柱状图。0016图2为肾移植术患者替换用药前后血药浓度比较柱状图。0017图3为肾移植术患者替换用药前后替换前后血肌酐SCR浓度比较柱状图。具体实施方。
13、式0018下面本发明将结合实施例作进一步描述0019实施例10020称取环孢素A10份、磷脂酰胆碱10份80纯度大豆卵磷脂、无水乙醇15份、丙二醇6份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CREMOPHORRH4045份、司盘8019份和中链脂肪酸甘油三酯25份置于均质乳化锅中加热到50，加热05H，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥说明书CN104055749A3/5页5即得成品；干燥温度为25。0021实施例20022称取环孢素A12份、磷脂酰胆碱12份80纯度蛋黄卵磷脂、无水乙醇10份、丙二醇10份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CR。
14、EMOPHORRH4060份、司盘8010份和中链脂肪酸甘油三酯20份置于均质乳化锅中加热到60，加热08H，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品，干燥温度为27。0023实施例30024称取环孢素A8份、磷脂酰胆碱8份45纯度大豆卵磷脂、无水乙醇6份、丙二醇16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CREMOPHORRH4065份、司盘808份和中链脂肪酸甘油三酯15份置于均质乳化锅中加热到40，加热10H，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95乙醇进。
15、行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品；干燥温度为28。0025采用上述三个组份分别制备的环孢素A的自微乳化软胶囊适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用，以提高疗效。近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。和磷脂酰胆碱组合，增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。0026实施例4微乳粒径测定0027用本发明实施例13配方配制的微乳粒径均匀，经本公司实验中心检测证。
16、明，其加水后的粒径集中分布在001003微米间见表1。0028为确定在使用条件下微乳的稳定性，特进行以下条件试验微乳的稳定性试验。模拟使用条件的依据环孢素口服剂量为0611ML/KG，按体重60KG计算，每次用036066ML，按每次用05ML，稀释体积约为25ML。0029试验方法取口服液LML，加水50ML，稀释溶解，分别在0小时、2小时、4小时，进行粒径分布测定和环孢素含量测定，结果见表1。0030表10031时间02小时4小时平均粒径纳米302010粒径分布微米01000500010003000050015含量相对标示1009989900032从以上的试验可以得出结论本发明的配方稳定性。
17、好。0033表1，微粒检测报告由南京大学理化测试中心出具。0034本发明采用的设备为常规设备，使用的原材料为市场所购。0035实施例5说明书CN104055749A4/5页60036随机选取18例肾移植术后6月以上患者，将本发明实施例1的环孢素A自微乳化组合物软胶囊商品名金得明替代其他剂型CSA不含磷脂酰胆碱，其他成分一致。替换前用药剂量18634094MG/D，替换后为16633561MG/D，差异有显著性意义图1P001与普通环孢素组比。0037血药浓度，替换前为10852095NG/ML，替换后为11041820NG/ML，差异无显著性意义图2P005与普通环孢素组比。0038血CR替换。
18、前为11652814MMOL/L，替换后为11082725MMOL/L，差异有显著性意义图3P001与普通环孢素组比。血清肌酐的浓度变化主要由肾小球的滤过能力肾小球滤过率来决定。滤过能力下降，则肌酐浓度升高。血肌酐高出正常值多数意味肾脏受损，血肌酐能较准确的反应肾实质受损的情况。替换后血肌酐数值的降低，提示了本发明产品良好的延缓肾实质受损临床预后。0039实施例6004014例牙龈增生者转化服用本发明实施例2的环孢素A自微乳化组合物软胶囊和普通CSA不含磷脂酰胆碱，其他成分一致后治疗后牙龈增生症状好转，其中6例3个月后牙龈恢复正常。14例因多毛影响外观的患者转化服用本发明环孢素A自微乳化组合物。
19、软胶囊治疗12个月后外观好转明显。0041传统的CSA以中链脂肪酸甘油脂为油相，口服吸收需依赖胆汁并受进食的影响，因此其生物利用度较低，个体间和个体内的差异性很大。大量研究证实，CSA生物利用度低和个体差异性高是增加急性和慢性排斥反应危险性的重要因素。本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊增加具有乳化作用的油相磷脂酰胆碱的CSA微乳剂，口服吸收良好，生物利用度大大高于普通环孢素，并因其微乳剂的吸收不受胆汁和进食的影响，明显降低了个体间和个体内的差异性，因而更具稳定性和可监测性。增加环孢素的临床疗效的同时减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。0042实施例70043本组随机抽取20例移。
20、植肾功能稳定的患者，使用普通环孢素A软胶囊不含磷脂酰胆碱均已6月以上平均50423个月。转换为本发明实施例3环孢素A自微乳化组合物软胶囊的患者，无排斥发生，替换前后血肌酐比较，79的患者出现血肌酐水平下降，差异有显著性意义P001，说明本发明磷脂酰胆碱的引入起到满意的免疫抑制效果，有效地预防移植后的排斥反应，维持移植肾功能的稳定。增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。0044根据本组口服本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊患者定期检测的环孢素血浓度值的结果分折，表明应用本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊后，环孢素血浓度基本维持在相对稳定的水平，出现过高或过低。
21、浓度的机率相对较少，而且此时排斥反应未增加，替换前后环孢素用量比较平均减少89，而血浓度维持稳定，临床未发生排斥反应。证明本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊的吸收稳定，生物利用度高。相对较小的用量可达到比普通环孢素较高而稳定的血浓度和更满意的免疫抑制效果。并且与普通环孢素不含磷脂酰胆碱毒副作用相比，75的患者齿龈增生和多毛等症状出现不同程度的好转，可见本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊毒副作用较其他抗排异药物小。0045本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊是应用复合微乳剂技术将亲水性溶剂、说明书CN104055749A5/5页7亲脂性溶剂、表而活化剂以及活性成份加以混合而制成的环孢素A的新口服剂型。应用磷脂酰胆碱复合微乳剂技术后的本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊其环孢素A的吸收更迅速、广泛，食物及PH、胆酸等对其药物动力学无影响，环孢素A暴露AUC与剂量的线性关系好，血浓度较高。药物动力学的变异性小，重复性好，并不改变其安全性和耐受性，因而本发明环孢素A自微乳化组合物软胶囊具有更有效，更安全，更易耐受的优点。说明书CN104055749A1/2页8图1图2说明书附图CN104055749A2/2页9图3说明书附图CN104055749A。