作为NMDA拮抗剂的被取代的1,2,3,4－四氢喹啉－2－羧酸衍生物的盐.pdf

作为NMDA拮抗剂的被取代的 1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的盐
    本发明涉及被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的盐；涉及它们的制备方法；涉及含有这些化合物的药物；以及它们在制备用于特定适应征的药物，特别是治疗疼痛的药物方面的用途。

    慢性和非慢性疼痛病症的治疗在医学上极为重要。全世界范围内都存在着对于慢性或非慢性疼痛疾病个体化患者靶向治疗的高效疼痛治疗的需求，这可以理解为是对患者疼痛的成功和令人满意的治疗的需求。最近在应用止痛剂或在疼痛的基本研究领域中出现的大量科学研究证明了这一点。

    传统类阿片如吗啡是治疗剧痛的高效药物。但其应用受到已知副作用的限制，例如呼吸不畅、呕吐、镇静、便秘和耐量地发展。并且它们对神经病性疼痛或偶然性疼痛，特别是肿瘤患者的疼痛不太有效。

    类阿片通过与属于所谓的G蛋白偶联受体家族的膜基受体(membrane-based receptors)结合而发挥其止痛作用。现在这些受体的亚型的生物化学和药理学特征唤起了这样的期望，即特定亚型的类阿片具有不同的作用/副作用曲线，例如吗啡的作用/副作用曲线。进一步的药理学研究由此提出了这些类阿片受体的可能存在的几种亚型(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)。

    此外，存在在疼痛发展和传递系统中起着重要作用的其它的受体和离子通道。NMDA离子通道在这里特别重要，因为大部分突触的连通都经过它。神经元细胞与其环境间的钙离子通道受该交换控制。

    膜片钳术的发展获得了关于离子通道选择性物质的生理学意义的知识。这样可以明确证实NMDA拮抗剂对钙离子进入细胞内部的内向通量的作用。还显示这些物质具有独立的抗疼痛的可能(例如氯胺酮)。这里作用机理与例如鸦片剂大不相同是很重要的，因为NMDA拮抗剂在疼痛传导期间直接干涉决定性的细胞的钙平衡。这使得第一次成功治疗神经病性疼痛成为可能。

    在文章J.Med.Chem.(1992)35，1954-1968；J.Med.Chem.(1992)35，1942-1953和Med.Chem.Res.(1991)1，64-73以及专利申请EP386839、WO 97/12879 A1、WO 98/07704 A1和WO 98/42673 A1中已经描述了包括四氢喹啉衍生物的各种NMDA拮抗剂。所述参考文献，特别是专利申请给出了大量可能的适应征，包括疼痛治疗。但是，这些物质的功效和应用仍有待改进，所以存在对其它物质的需求。

    本发明的一个目的是提供止痛有效物质，特别是NMDA拮抗剂，该物质适用于治疗疼痛，特别是包括慢性和神经病性疼痛。而且，这些物质应具有最小的副作用，例如恶心、呕吐、依赖、呼吸不畅或便秘。

    因此，本发明提供通式I的所示形式的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，或者它们的酸或它们的碱，或者它们的盐，特别是生理学上可接受的盐，或者它们的溶剂合物，特别是水合物，尤其是它们的生理学上可接受的与阳离子或碱的盐或者与阴离子或酸的盐，任选它们的外消旋物或它们的纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体，或立体异构体的混合物，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物：

    其中

    或者

    R1和R2一起形成各自单取代或多取代或未取代的下列各式：

    -(CH2)n-，其中n＝3-10，

    -CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-，

    -CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-，

    -CH2-CH＝CH-CH2-，

    -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-，

    -CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-，

    -O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-，

    -O-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-O-，

    -CH2-O-CH2-，

    -CH2-CH2-O-CH2-，-CH2-O-CH2-CH2-，

    或X＝O、S

    R3选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被N、S或O置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    R4选自

    R4a或ZR4a，其中Z表示分别为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；R4a选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C2-C12-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    C(O)R9、C(O)OR9、C(S)R9、C(S)OR9或S(O2)R9，其中R9选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基，特别是苯乙基，1-金刚烷基(adamantyl)，2-金刚烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基；

    SR10，其中R10选自

    各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    C(O)NR11R12、C(O)NR11NR12R13、C(NR11)NR12R13、C(S)NR11R12或C(S)NR11NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    R5、R6、R7和R8各自独立选自

    H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；OR14、OC(O)R14、OC(S)R14、C(O)R14、C(O)OR14、C(S)R14、C(S)OR14、SR14、S(O)R14或S(O2)R14，其中R14选自H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    NR15R16、NR15C(O)R16、C(NR15)NR16R17、NR15C(S)R16、C(S)NR15R16、C(S)NR15NR16R17或S(O2)NR15R16，其中R15、R16和R17各自独立选自

    H；O；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    或者

    R15和R16或者R16和R17一起形成饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；或者

    R5和R6、R6和R7或R7和R8一起形成

    ＝CR18-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR18＝CH-CH＝，其中R18选自

    H；F；Cl；Br；I；OH；和各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，条件是

    如果R1和R2一起形成-CH＝CH-CH2-或

    并且R3为(-)-对_烷-3-醇，特别是薄荷醇或冰片，则R7不为Cl，

    R5、R6和R8不同时为H，

    如果R1和R2一起形成-CH＝CH-CH2-，并且R3为CH3，则R7不为H、Cl或OCH3，R5、R6和R8不同时为H，

    如果R1b和R2a一起形成-CH＝CH-CH2-，并且R3为H，则R7不为OCH3或C(O)NH2，R5、R6和R8不为H，R5和R7不为CH3且R6和R8不为H，或者R5不为OCH3且R6、R7和R8不同时为H，或者

    如果R1b和R2a一起形成

    或-O-CH2-CH2-，并且R3为C2H5，则R7不为H、Cl、CH3、OCH3或NO2且R5、R6和R8不为H，或者R5不为NO2且R6、R7和R8不同时为H；

    或者

    R1选自

    支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；单取代或多取代或未取代的烷基芳基；以及单取代或多取代或未取代的芳基；OR19、SR19或SO2R19，其中R19选自

    各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基、芳基、烷基杂芳基或杂芳基；

    R2选自

    H；支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基；单取代或多取代或未取代的苯基，其中如果R2为苯基，则R1必须为芳基、O-芳基或S-芳基；

    R3选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被N、S或O置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    R4选自

    R4a或ZR4a，其中Z表示分别为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；R4a选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或C2-C12-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    C(O)R9、C(O)OR9、C(S)R9、C(S)OR9或S(O2)R9，其中R9选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基，特别是苯乙基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基；

    SR10，其中R10选自

    各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    C(O)NR11R12、C(O)NR11NR12R13、C(NR11)NR12R13、C(S)NR11R12或C(S)NR11NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    R5、R6、R7和R8各自独立选自

    H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；

    OR14、OC(O)R14、OC(S)R14、C(O)R14、C(O)OR14、C(S)R14、C(S)OR14、SR14、S(O)R14或S(O2)R14，其中R14选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    NR15R16、NR15C(O)R16、C(NR15)NR16R17、NR15C(S)R16、C(S)NR15R16、C(S)NR15NR16R17或S(O2)NR15R16，其中R15、R16和R17各自独立选自

    H；O；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C18-烷基、C2-C18-烯基或C2-C18-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；

    或者

    R15和R16或者R16和R17一起形成饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；或者

    R5和R6、R6和R7或R7和R8一起形成

    ＝CR18-CH＝CH-CH＝或＝CH-CR18＝CH-CH＝，其中R18选自

    H；F；Cl；Br；I；OH；和各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，条件是

    如果R4、R6、R7和R8为H，则

    ·R1不为CH3，R3不为H或CH3，且R2和R5不同时为H；

    或

    ·R1不为未取代的苯基，R3不为C2H5，且R2和R5不同时为H；

    如果R4、R5、R6和R8为H，则

    ·R1不为S-苯基，R2不为H，R7不为Cl且R3不同时为CH3；

    或

    ·R1不为S-2-吡啶基，R2不为CH3，R7不为OCH3且R3不同时为-CH3-CH＝CH2；或者

    如果R2、R4、R5和R7为H且R6和R8为Cl，则

    ·R1不为二氧杂环戊烷(dioxalane)，且R3不同时为-CH2-CH2-OH。

    本发明的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物或其盐具有显著的止痛作用，也是选择性攻击甘氨酸结合位点的NMDA拮抗剂。

    本发明中所用术语烷基或环烷基应理解为是指可不被取代或被单取代或多取代的饱和和不饱和(但不是芳族)、支链、直链和环状烃。C1-2-烷基是C1-或C2-烷基，C1-3-烷基是C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基是C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18-烷基是C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。还有，C3-4环烷基是C3-或C4-环烷基，C3-5环烷基是C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6环烷基是C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7环烷基是C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8环烷基是C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5环烷基是C4-或C5-环烷基，C4-6环烷基是C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7环烷基是C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6环烷基是C5-或C6-环烷基，C5-7环烷基是C5-、C6-或C7-环烷基。“环烷基”还包括其中一个或两个碳原子被杂原子S、N或O置换的饱和环烷基。但是，“环烷基”还特别包括环中没有杂原子的单不饱和或多不饱和环烷基，优选包括单不饱和环烷基，条件是该环烷基不是芳族系列。所述烷基或环烷基优选甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基或环辛基，还包括金刚烷基、CHF2、CF3或CH2OH，以及吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、1，4-二氧杂环己烷或二氧杂环己烷。

    在烷基和环烷基的上下文中，在本发明术语中的“取代”应理解为是指氢原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代的”基团应理解为是指相同或不同的取代基在不同原子和同一原子上多次取代，例如在同一碳原子上取代三次，如CF3，或者在不同位置上取代三次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。特别优选的取代基为F、Cl和OH。

    “(CH2)3-6”应理解为是指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，“(CH2)1-4”应理解为是指-CH2、-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-等。

    芳基应理解为是指具有至少一个芳环但只在一个环中没有杂原子的环系。例子有苯基、萘基、fluoroanthenyl、芴基、四氢化萘基或二氢化茚基，特别是9H-芴基或蒽基，这些基团可以是未取代或单取代或多取代的。

    杂芳基应理解为是指具有至少一个不饱和环的杂环系，该环系含有一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，并且也可以是单取代或多取代的。杂芳基的例子有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、吲哚和喹唑啉。

    在芳基和杂芳基的上下文中，被取代应理解为是指所述芳基或杂芳基被下述基团取代：R22、OR22、卤素(优选F和/或Cl)、CF3、CN、NO2、NR23R24、C1-6-烷基(饱和的)、C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6-亚烷基。

    基团R22为H、C1-10-烷基(优选C1-6-烷基)、芳基或杂芳基或者经由C1-3-亚烷基连接的芳基或杂芳基，对于这些芳基和杂芳基来说，其自身被芳基或杂芳基取代是不可能的；

    基团R23和R24相同或不同，为H、C1-10-烷基(优选C1-6-烷基)、芳基或杂芳基或者经由C1-3-亚烷基连接的芳基或杂芳基，对于这些芳基和杂芳基来说，其自身被芳基或杂芳基取代是不可能的；

    或者基团R23和R24一起为CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR25CH2CH2或(CH2)3-6；并且

    基团R25为H、C1-10-烷基(优选C1-6-烷基)、芳基或杂芳基或者经由C1-3-亚烷基连接的芳基或杂芳基，对于这些芳基和杂芳基来说，其自身被芳基或杂芳基取代是不可能的。

    “盐”应理解为是指本发明的活性成分的任何形式，其呈现为离子(这里通常为阴离子)形式、或者带电荷、与抗衡离子(这里通常为阳离子)偶合的形式或者是溶液形式。这应理解为包括活性成分与其它分子和离子的络合物，特别是经由离子相互作用而络合的络合物。

    在本发明的术语中，“与阳离子或碱的生理学上可接受的盐”应理解为是指至少一种本发明化合物——通常为(脱质子)酸——作为阴离子与至少一种优选为无机阳离子的阳离子形成的盐，该盐是生理学上可接受的，特别是当用于人和/或哺乳动物是生理学上可接受的。特别优选的盐是碱金属和碱土金属以及NH4+的盐，最优选的盐是一钠盐或二钠盐、一钾盐或二钾盐、镁盐或钙盐。

    在本发明的术语中，“与阴离子或酸的生理学上可接受的盐”应理解为是指至少一种本发明化合物——通常为脱质子的，例如在氮上脱质子——作为阳离子与至少一种阴离子形成的盐，该盐是生理学上可接受的，特别是当用于人和/或哺乳动物是生理学上可接受的。在本发明术语中，应理解为特别是指与生理学上可接受的酸形成的盐，即所讨论的活性成分与无机或有机酸的盐，该盐是生理学上可接受的，特别是当用于人和/或哺乳动物是生理学上可接受的。特定酸的生理学上可接受的盐的例子有下列酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苦杏仁酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1b6-苯并[d]异噻唑-3-酮(糖精酸)、一甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、a-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰基水杨酸、马尿酸和/或天门冬氨酸。特别优选盐酸盐。

    在本发明术语中，优选的衍生物为式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物与阳离子或碱形成的生理学上可接受的盐的形式。在随后的说明中，这些盐被称为“本发明的盐”或“式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐”。但是，“本发明的盐”或“式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐”不是非要限定于式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物与阳离子或碱形成的生理学上可接受的盐，而是还可任选包括经选择的游离碱或游离酸或与阴离子或酸形成的生理学上可接受的盐。

    本申请的一个特别优选的目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐，式I中R4选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，

    C(O)R9，其中R9选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基；各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基，特别是苯乙基，1-金刚烷基，2-金刚烷基，1-萘基或2-萘基，2-、3-或4-吡啶基或噻唑基。

    本发明特别优选的盐为式I所示的取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的盐，其中R4选自：

    H；未取代或单取代或多取代的C1-C10-烷基；和未取代或单取代或多取代的苯基，优选H，CH3或C2H5并且特别优选H。

    本申请的一个特别优选的目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐，式I中R3选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被N或O置换的相应的杂环；单取代或多取代或未取代的烷基芳基；各自单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基。

    特别优选的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐是其中R3选自下列基团的那些盐：

    H；支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；单取代或多取代或未取代的苯基、苄基或苯乙基，优选H、CH3或C2H5，特别是H。

    特别优选的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐是其中R1和R2一起形成下列基团的那些盐：-O-CH2-CH2-、(-CH2-)n(其中n＝3-6，优选3或6)、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、

    或

    优选-CH＝CH-CH2-或-CH＝CH-CH2-CH2-，特别是-CH＝CH-CH2-。

    另一个优选的目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐，其中R1选自

    未取代或单取代或多取代的苯基、萘基或蒽基；OR19或SR19，其中R19选自

    支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基；单取代或多取代或未取代的芳基；

    优选未取代或被选自下列的基团单取代或多取代的蒽基、萘基或者尤其是苯基：

    F；Cl；Br；I；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲基；乙基；丙基(正丙基、异丙基)；丁基(正丁基、异丁基、叔丁基)；羧基；硝基；苄氧基；苯基；羟基、苯氧基；三氟甲基；间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)和SCH3；

    或者OR19或SR19，其中R19选自

    支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基；单取代或多取代或未取代的芳基；

    特别是未取代的苯基、萘基和蒽基、O-羟基乙基、乙氧基萘基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-丙氧基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、SCH3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、3-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-甲基羟基苯基、4-羟基苯基、4-苯氧基苯基、4-硝基苯基、4-氯甲基苯基、4-叔丁基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-乙酰氧基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-、3-或4-苄氧基苯基、S-苯基或6-氯苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基。

    本申请的另一优选目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐，式I中R2选自

    H；支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；单取代或多取代或未取代的苯基，优选H、未取代的苯基、4-甲氧基苯基或CH3，特别是H。

    本申请的另一优选目的是式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐，其中R5、R6、R7和R8独立选自

    H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；

    OR14、C(O)R14、C(O)OR14或SR14，R14选自

    H；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基；饱和或不饱和并且单取代或多取代或未取代的C3-C8-环烷基，或者其中至少一个环碳原子被S、O或N置换的相应的杂环；各自为单取代或多取代或未取代的烷基芳基或烷基杂芳基；以及各自为单取代或多取代或未取代的芳基或杂芳基；和

    NR15R16或NR15C(O)R16，R15和R16各自独立选自

    H；O；各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基。

    特别优选的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐是其中R5、R6、R7和R8独立选自下列基团的那些盐：

    H；F；Cl；Br；I；CN；NO2；和各自为支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基；OR14、C(O)R14、C(O)OR14或SR14，R14选自

    H；支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；单取代或多取代或未取代的芳基；

    优选R5、R6、R7和R8独立选自

    H；F；Cl；Br；I；CN；和支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；

    OR14或SR14，R14选自

    支链或直链并且单取代或多取代或未取代的C1-C4-烷基；单取代或多取代或未取代的芳基；

    特别是R5、R6、R7和R8独立选自

    H；F；Cl；Br；I；CN；CH3；CF3；叔丁基；异丁基；-OCH3；-OCF3；-SCH3和O-苯基。

    最优选的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐是其中各项如下定义的盐：

    R5、R6和R8为H，R7为Cl，或者R5和R7为H，R6和R8为Cl。

    特别优选的目标是下列被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐：

    1   7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸

    2   8-氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸

    3   6-氯-7-三氟甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸

    4   4-(2-羟基乙氧基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸

    5   6-碘-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    6   5，7-二氯-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    7   5，7-二氯-4-间甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    8   5，7-二氯-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    9   5，7-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    10  5，7-二氯-4-(2-氟苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    11  5，7-二氯-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    12  5，7-二氯-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    13  5，7-二氯4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    14  5，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    15  5，7-二氯-4-(3-溴苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    16  5，7-二氯4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    17  7，8-二氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    18  6-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    19  6，8，9-三氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢呋喃并[3，2-c]喹啉-4-羧酸、

    20  8-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    21  5，6，8-三氯-4-(4-羟基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    22  4-(3，4-二甲氧基苯基)-8-碘-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    23  6-碘-4-(4-甲基硫基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    24  4-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    25  4-(2-乙氧基萘-1-基)-6-碘-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    26  8-氯-4-(4-丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    27  4-(2，4-二甲氧基-3-甲基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    28  4-蒽-9-基-6-氯-8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    29  6-仲丁基-4-萘-1-基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    30  4-(4-羟基苯基)-3-甲基-8-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    31  8-氯-6-氟-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    32  4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    33  6-氯-8-氟-4-间甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    34  8-氯-6-氟-4-间甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    35  4-(4-溴苯基)-6-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    36  7，8-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    37  6-氯4-(4-氯苯基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    38  4-(2-氯苯基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    39  6-溴-8-氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    40  6-溴-4-(2-溴苯基)-8-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    41  4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-甲基硫基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    42  6-氰基-3，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    43  5，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    44  5，7-二氯-4-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    45  5，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、

    46  1，3-二氯-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并[k]菲啶-6-羧酸、

    47  1，3-二氯-5，6a，7，11b-四氢-6H-茚并[2，1-c]-喹啉-6-羧酸、

    48  5，7-二氯-4-(3，5-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸和

    49  7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉4-羧酸；

    特别优选7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉4-羧酸钠或7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉4-羧酸钠，尤其是7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉4-羧酸钠。

    特别优选的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐是碱金属盐，优选钠盐或钾盐，特别是钠盐。

    本发明还提供制备被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐的方法。

    下列文献中已经描述了制备四氢喹啉的各种方法：

    ·一种固相制备法(WO 98/34111)

    ·多级步骤(WO 98/42673；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，1992年第二卷，371页；Journal of Heterocyclic Chemistry，1988年第25卷，1831页；Journal of the Chemical Society，Perkin TransactionsI(1989)，2245页)或者

    ·路易斯酸催化的“一罐”法(Journal of the Chemical Society，ChemicalCommunications，1999，651页；Journal of the American ChemicalSociety，1996年第118卷，8977页)。

    但是，所有这些方法都明显存在一些缺点。

    与这些方法相对，本文描述的所谓基础方法(basic process)是一种经由三氟乙酸介导的方法，优选“一罐”法，该方法中使一种芳胺成分、一种醛成分和一种富电子烯烃成分相互反应。

    在所述基础方法中，首先制备其中R4＝H，其余基团具有已经表述过的一种含意的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物。在0℃-100℃的温度下，使式II所示苯胺(其中R5、R6、R7和R8彼此独立具有已经表述过的一种含意或者具有保护基)、式III所示乙醛酸酯或任选的乙醛酸和式IV所示烯烃(其中R1、R2和R3彼此独立具有已经表述过的一种含意或者具有保护基)与三氟乙酸反应。

    反应时间优选为0.25-12小时，特别优选为最多2小时，反应优选在20-40℃的温度下进行，特别优选在室温下进行，和/或该反应为一罐反应。当该基础方法结束时，可以皂化任何存在的酯基和/或可任选使在该基础方法中形成的产物与可能已经含有所需阳离子的强碱接触，以形成盐。

    本发明方法的一个决定性的好处在于其根据多米诺反应(亚胺形成反应和随后的氮杂(aza)第尔斯-阿尔德反应)以极高选择性和良好收率生成所需体系。

    不用象固相制备中那样必须进行连接或裂开步骤，也不用象溶液化学中描述的那样进行中间体的纯化，本发明方法的不同之处不仅在于其实施的容易，而且还在于其纯化方法。用非极性溶剂例如正己烷洗涤数次的操作使得绝大部分可以获得高纯度产物。在其它情况下，它们可通过柱层析纯化。特别是通过用例如正己烷等非极性溶剂进行洗涤或者对其盐进行结晶，可以获得作为纯非对映异构体的式I化合物。

    在制备方法的一个有利的实施方案中，当形成式I化合物的反应结束时，通常使该化合物与可能已经含有所需阳离子的强碱接触，然后纯化得到本发明的盐。

    这里所用的大多数反应试剂，特别是式II、III和IV的化合物都是市售商品或可通过本领域技术人员熟知的简单合成步骤制备的化合物。

    在基础方法后的连串反应中，可通过本领域技术人员已知的步骤将基础方法中形成的产物转化成本发明式I的连续产物，由此最初R4上的氢即已被取代。

    从而，当基础反应结束时，如果产物是其中R4＝烷基甲酰基、酰基、氧硫基或磺酰基的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在0-20℃的温度下，于水、二噁烷/水混合物或THF/水混合物中，在碱存在下，优选在三乙胺、吡啶或NaOH存在下，与适当的氯甲酸酯或氟甲酸酯、酰基氯、氧硫基氯或磺酰氯反应(J.Org.Chem.，1989，54，5574-5580)。

    同样，当基础反应结束时，如果产物是其中R4＝C(S)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在30-50℃的温度下，在有机溶剂，优选THF或甲苯中，与硫化剂(thionating reagent)反应，优选与Lawesson试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4-二硫杂膦杂环丁烷)反应。

    或者，当基础反应结束时，如果产物是其中R4＝C(O)NR11R12或C(S)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在最高为100℃的温度下，在水中，与氰酸钾或异硫氰酸钾反应；或者在最高为沸点的温度下，在醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇中，与有机异氰酸盐或异硫氰酸盐反应。

    又或者，当基础反应结束时，如果产物是其中R4＝C(NR11)NR12R13的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在20-50℃的温度下，在碱性条件下(优选乙醇的或甲醇的NaOH或KOH)，与O-甲基异脲或S-甲基异硫脲反应。

    再或者，当基础反应结束时，如果产物是其中R4＝C(O)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在30-60℃的温度下，在水/冰醋酸中，与丙酮-2-缩氨基脲反应。

    同样，当基础反应结束时，如果产物将是其中R4＝C(S)NR11R12的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在30-60℃的温度下，在水/NaOH中，与CS2和肼反应。

    作为这里表述的最后一种可能性，当基础反应结束时，如果产物是其中R4＝烷基、苄基或苯乙基的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物，则反应产物可在0-100℃的温度下，在如乙醇等的溶剂中，与适当的烷基卤、苄基卤或苯乙基卤和适当的碱(优选氢化钠或叔丁醇钾(potassium tert-butylate))反应(J.org.Chem.，1947，12，760；Zh.Obshch.K him.，1942，12，418)。

    在许多所述反应条件下，OH、SH和NH2基团有可能进入不合需要的次级反应。因此优选向其提供保护基，或者在NH2的情况下则用NO2置换NH2，并在纯化终产物前脱去保护基或者还原NO2。因此，本专利申请还提供一种对上述方法的改进方法，原料化合物中的至少一个OH基被OSi(Ph)2叔丁基置换，至少一个SH基被S-对甲氧基苄基置换和/或至少一个NH2基被NO2基置换，并且在纯化终产物前，用氟化四丁基铵在四氢呋喃中脱去至少一个，优选所有OSi(Ph)2叔丁基，和/或用金属胺，优选用氨基钠(sodamine)脱去至少一个，优选所有对甲氧基苄基，和/或将至少一个，优选所有NO2还原成NH2。

    而且，羧酸或硫代羧酸基团在所述反应条件下有时是不稳定的，因而优选在所述反应中使用它们的甲酯，然后用KOH或NaOH的甲醇溶液在40℃-60℃皂化产物。因此，本发明还提供上述方法的一种改进方法，在纯化终产物之前，用KOH或NaOH的甲醇溶液或乙醇溶液在0℃-100℃，优选40℃-60℃皂化本方法的具有至少一个C(O)OCH3、OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基团的产物。

    因此，对于制备其中R3＝H的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物(的本发明的盐)而言，在所述基础方法中使用其中R3不为H且优选为烷基，特别是CH3和C2H5的式III的原料也是有好处的。在基础方法和随后的连串反应之后，用适当的碱，优选NaOH(例如6N)或KOH在乙醇或甲醇中，在0-100℃，优选40℃-60℃的温度下皂化反应产物(Organikum，1990，第418页)。

    下面的步骤用于制备盐，特别是与阳离子或碱形成的生理学上可接受的盐。

    将一当量优选为亚氨基酸或羧酸，特别是其中R3＝H的式I化合物悬浮于少量水中，加入一当量1N碱性水溶液，例如NaOH或KOH。如果溶解度差，则滴加甲醇直至很完全溶解。在室温下搅拌后，将溶液在旋转蒸发器上浓缩，使残余溶液在低温下、异丙醇/干冰混合物中凝固并冷冻干燥。通常获得为无色固体的盐，特别是亚氨基酸或羧酸，优选钠盐或钾盐。

    还有一种可能性是用三甲基硅醇钾或钠制备钾盐或钠盐(E.D.Laganis，B.L.Chenard，Tetrahedron Letters，25，5831-5834(1984))。将三甲基硅醇钾或钠在氮气气氛下溶解于有机溶剂(例如二氯甲烷、甲苯、THF)中，立刻加入酯或酸。将反应混合物在室温下搅拌几小时，过滤。洗涤通常无色的固体，并真空干燥。获得为固体的钾或钠盐。

    被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐是毒理学上安全的，因此它们可适用作药物的药学活性成分。

    本发明因此还提供一种药物，该药物含有作为活性成分的至少一种式I所示形式的被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐，还任选含有适宜的添加剂和/或助剂和/或任选的其它活性成分，其中式I所示衍生物为通式I所示形式，或者是它们的酸或碱形式，或者它们的盐形式，特别是生理学上可接受的盐形式，或者它们的溶剂合物的形式，特别是水合物形式，尤其是它们的生理学上可接受的与阳离子或碱的盐或者与阴离子或酸的盐形式，任选为它们的外消旋物或它们的纯立体异构体形式，特别是对映异构体或非对映异构体形式，或者是立体异构体、特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物形式。

    本发明药物可以作为液体剂型即注射液、滴剂或汁剂，或者半固体剂型即颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊剂、药膏或气雾剂给药，除了至少一种被取代的四氢喹啉衍生物的本发明的盐外，根据制剂形式，还可包含赋形剂、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。助剂的选择及其用量取决于药物是否经口、口服、非肠道、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、经颊、直肠或局部给药，例如是否对皮肤、粘膜或眼造成感染。适合的经口给药制剂是片剂、糖衣丸、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁剂和糖浆剂，适合的非肠道、局部和吸入给药制剂是溶液、混悬剂、易于重配的干制剂和喷雾剂。溶解储存形式或者任选添加了皮肤渗透促进剂的膏药形式的被取代的四氢喹啉衍生物的本发明的盐是适合的经皮给药制剂。用于口服或经皮给药的剂型可以缓释方式释放出被取代的四氢喹啉衍生物的本发明的盐。给予患者的活性成分的量随患者体重、给药方式、疾病的症状和严重程度而变化。通常给予2-500mg/kg的至少一种式I所示被取代的四氢喹啉衍生物的本发明的盐。

    优选将被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐用于治疗疼痛，特别是慢性和神经病性疼痛，以及偏头痛，因此本发明还提供至少一种式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐在制备用于治疗疼痛、特别是神经病性疼痛和/或慢性疼痛，和/或用于治疗偏头痛的药物中的用途，其中所述被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐任选为其外消旋物或其纯立体异构体的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或者为立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物形式。

    对于NMDA受体的亲和性带来了其它的应用领域，这是因为已知NMDA拮抗剂还特别具有神经保护功能，并可因此令人满意地应用于与神经变性和神经损伤相关的综合征，如帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病等。本发明NMDA拮抗剂的其它适应征有癫痫、青光眼、骨质疏松、耳中毒、与酒精和/或药物滥用相关的脱瘾症状、中风，包括相关的脑局部贫血、脑梗死、脑水肿、低氧症和缺氧症，还可用于治疗anxiolysis和感觉缺失。本发明因此还提供至少一种式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐在制备用于治疗/预防下述疾病的药物中的用途：癫痫、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、青光眼、耳中毒、与酒精和/或药物滥用相关的脱瘾症状、中风、脑局部贫血、脑梗死、脑水肿、低氧症和缺氧症，和/或用于治疗anxiolysis和感觉缺失，其中所述被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐任选为其外消旋物或其纯立体异构体的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或者为立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物形式。

    令人吃惊的是，发现本发明的被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物也非常适合于其它适应征，特别是适合于治疗尿失禁、瘙痒症、耳鸣(tinnitus aurium)和/或腹泻。本申请因此还提供至少一种式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐在制备用于治疗/预防尿失禁、瘙痒症、耳鸣和/或腹泻的药物中的用途，其中所述被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐任选为其外消旋物或其纯立体异构体的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或者为立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物形式。

    但是，本发明的化合物对于其它适应征也是有效的。本申请因此还提供至少一种式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐治疗/预防精神分裂症、早老性痴呆、氨基酸水平升高引起的精神病、爱滋病相关性痴呆、脑脊髓炎、图雷特氏病、产期窒息、炎症和变态反应、抑郁、药物和/或酒精滥用、胃炎、糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽和/或精神病的用途，其中所述被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐任选为其外消旋物或其纯立体异构体的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或者为立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物形式。

    本发明还提供一种治疗需要医学相关症状治疗的非人哺乳动物或人的方法，该方法通过给予治疗有效剂量的式I所示被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐或者本发明药物进行治疗，其中所述被取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸衍生物的本发明的盐任选为其外消旋物或其纯立体异构体的形式，特别是对映异构体或非对映异构体的形式，或者为立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体的任何所需混合比例的混合物形式。本发明特别涉及治疗疼痛，特别是神经病性和/或慢性疼痛，和/或治疗偏头痛，治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻，治疗/预防癫痫、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、青光眼、骨质疏松、耳中毒、与酒精和/或药物滥用相关的脱瘾症状、中风、脑局部贫血、脑梗死、脑水肿、低氧症和缺氧症、和/或anxiolysis和感觉缺失，或者治疗/预防精神分裂症、早老性痴呆、氨基酸水平升高引起的精神病、爱滋病相关性痴呆、脑脊髓炎、图雷特氏病、产期窒息、炎症和变态反应、抑郁、药物和/或酒精滥用、胃炎、糖尿病、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽和/或精神病的适当方法。

    下面将通过实施例对本发明作举例说明，但这些实施例并不构成对本发明的限制。

    实施例

    下面的实施例给出了本发明的化合物、它们的制备和随即进行的功效试验。

    下面的信息通常是适用的：

    所用的化学制剂和溶剂可从传统的供应商那儿获得(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或可以合成。

    具体而言，所用的一些化合物可通过已知步骤在下述基础方法之前按照合成部分合成。

    薄层色谱测试用E.Merck，Darmstadt的HPTLC预涂板、硅胶60F254进行。

    所制备的化合物的收率没有最优化。

    通过ESI质谱法进行分析。

    对化合物进行编号，括号内的数字原则上对应于指定化合物的编号。

    实施例0

    制备式I所示基础化合物的基础方法

    a)在室温下，将1当量苯胺衍生物和1当量三氟乙酸溶解于6ml/mmol乙腈中，搅拌，然后加入1.1当量乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)或1.1当量乙醛酸一水合物。10分钟后，加入3当量烯烃成分，反应之后进行薄层色谱分析(溶剂体系：乙醚/己烷，1∶1)。2小时后反应结束(TLC检测)。将过量的饱和碳酸氢钠水溶液加入到该反应混合物中，用乙醚萃取有机相三次。用水洗涤有机相，直到洗液呈中性，经硫酸镁干燥，过滤硫酸镁，用乙醚洗涤，浓缩产物相，通过重结晶或硅胶层析分离产物。通过ESI质谱表征该1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸酯。

    b)任选随后制备游离1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸

    将上述1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸酯(1当量)溶解于4ml/mmol乙醇中，在室温下加入1.2当量6N氢氧化钠水溶液，搅拌。酯皂化过程之后进行薄层色谱分析(溶剂体系：乙醚/己烷，1∶1)，30分钟后反应结束(TLC检测)。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，收集大约10ml水，用32％HCl将其调节至pH 1。用乙醚萃取水溶液五次，经硫酸镁干燥并浓缩。

    自动程序

    将圆底螺纹玻璃管(直径16mm，长度125mm)装上搅拌器，用带隔膜的螺帽密封。将该管置于恒温在20℃的搅拌块(stirring block)中。然后将下述反应物连续吸移进管中：

    1ml 0.1M三氟乙酸和0.1M苯胺成分的乙腈溶液；

    1ml 0.11M醛的乙腈溶液；

    1ml 0.3M烯烃的乙腈溶液。

    将反应混合物在一个搅拌块中于20℃搅拌10小时。然后过滤反应溶液，将管用1.5ml的7.5％NaHCO3溶液清洗两次。

    将2ml乙酸乙酯加入到涡流震动器上的反应混合物中，振荡该混合物。将其简单离心以形成相界。对其进行光学检测并吸移出有机相。在随后的步骤中，再将2ml乙酸乙酯加入到水相中，振荡混合物，离心，吸移出有机相。将合并后的有机相用2.4g硫酸镁(颗粒)干燥。在真空离心机中汽提出溶剂。

    用ESI质谱表征游离的1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸或酯。

    原则上，对于其中R3不为H的化合物，在自动程序和标准基本方法之后都可以用本领域人员已知的方法进行皂化，例如用KOH或NaOH的甲醇或乙醇溶液在0℃-100℃，优选在40℃-60℃进行皂化。

    下面在实施例1至......中通过实施例0的一种方法制备通式I所示基本化合物，所述化合物的本发明的盐将在所述具体的制备后进行制备。

    实施例1

    7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸(1)

    用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中皂化化合物1。在旋转蒸发器上浓缩乙醇溶液，在水中收集残余物，加入6N盐酸，用乙醚萃取水溶液三次。用水洗涤有机相直到洗液呈中性，经硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩。

    进行ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：284(M*)

    实施例2

    8-氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸(2)

    用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中皂化化合物2。在旋转蒸发器上浓缩乙醇溶液，在水中收集残余物，加入6N盐酸，用乙醚萃取水溶液三次。用水洗涤有机相直到洗液呈中性，经硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩。

    进行ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：250(M*)

    实施例3

    6-氯-7-三氟甲基-4-(2，4，6-三甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(3)

    通过基础方法由5.0mmol 4-氯-4-三氟甲基苯胺、5.5mmol乙醛酸一水合物和15.0mmol 2，4，6-三甲基苯乙烯在30ml乙腈中制备化合物3。

    进行ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：398.1(M*)

    实施例4

    4-(2-羟基乙氧基)-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(4)

    通过自动步骤由4-(三氟甲氧基)苯胺、乙醛酸和乙二醇一乙烯醚制备化合物4。

    实施例5

    6-碘-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(5)

    通过自动步骤由4-碘苯胺、乙醛酸和反式茴香脑制备化合物5。

    实施例6

    5，7-二氯-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(6)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物6。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)315

    实施例7

    5，7-二氯-4-间甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(7)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 3-甲基苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物7。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)335

    实施例8

    5，7-二氯-4-对甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(8)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 4-甲基苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物8。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)335

    实施例9

    5，7-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(9)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 2，4-二甲基苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物9。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)349

    实施例10

    5，7-氯-4-(2-氟苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(10)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 2-氟代苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物10。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)339

    实施例11

    5，7-二氯-4-(3-氟苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(11)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 3-氟代苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物11。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)340

    实施例12

    5，7-二氯4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(12)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 4-氟代苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物12。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)340

    实施例13

    5，7-二氯4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(13)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 2-氯苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物13。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)356

    实施例14

    4-(3-溴苯基)-5，7-二氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(14)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 3-溴苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物14。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)401

    实施例15

    4-(4-溴苯基)-5，7-二氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(15)

    通过基础方法，由5.0mmol 3，5-二氯苯胺、5.5mmol乙醛酸乙酯溶液(50％，甲苯)、15.0mmol 4-溴苯乙烯和5.0mmol三氟乙酸在30.0ml乙腈中制备化合物15。随后用1.0ml氢氧化钠溶液(6N，水)在20.0ml乙醇中进行皂化。

    用ESI-MS表征该产物：

    MS(EI)m/z：(M*)401

    实施例16

    7，8-二氯-4-(2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(16)

    通过自动步骤，由2，3-二氯苯胺、乙醛酸和2-氯苯乙烯制备化合物16。

    实施例17

    6-氰基-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(17)

    通过自动步骤，由4-氨基苄腈、乙醛酸和2，3，4-四甲氧基苯乙烯制备化合物17。

    实施例18

    6，8，9-三氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢呋喃并[3，2-c]喹啉-4-羧酸(18)

    通过自动步骤，由2，4，5-三氯苯胺、乙醛酸和2，3-二氢呋喃制备化合物67。

    实施例19

    8-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(19)

    通过自动步骤，由2-甲氧基苯胺、乙醛酸和反式茴香脑制备化合物19。

    实施例20

    5，6，8-三氯-4-(4-羟基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(20)

    通过自动步骤，由2，3，5-三氯苯胺、乙醛酸和2-丙烯基苯酚制备化合物20。

    实施例21

    4-(3，4-二甲氧基苯基)-8-碘-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(21)

    通过自动步骤，由2-碘苯胺、乙醛酸和3，4-二甲氧基苯乙烯制备化合物21。

    实施例22

    6-碘-4-(4-甲基硫基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(22)

    通过自动步骤，由4-碘苯胺、乙醛酸和1-甲基硫基-4-乙烯基苯制备化合物22。

    实施例23

    4-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(23)

    通过自动步骤，由4-苯氧基苯胺、乙醛酸和1-乙氧基-2-甲氧基-4-乙烯基苯制备化合物23。

    实施例24

    4-(2-乙氧基萘-1-基)-6-碘-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(24)

    通过自动步骤，由4-碘苯胺、乙醛酸和2-乙氧基-1-乙烯基萘制备化合物24。

    实施例25

    8-氯-4-(4-丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(25)

    通过自动步骤，由2-氯苯胺、乙醛酸和4-丙氧基苯乙烯制备化合物25。

    实施例26

    4-(2，4-二甲氧基-3-甲基苯基)-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸(26)

    通过自动步骤，由4-苯氧基苯胺、乙醛酸和2，4-二甲氧基-3-甲基苯乙烯制备化合物26。

    类似地制备实施例27-102。

      实施例                                 化合物名    274-蒽-9-基-6-氯-8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    286-仲丁基-4-萘-1-基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    294-(4-羟基苯基)-3-甲基-8-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸、    308-氯-6-氟-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    314-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-6-苯氧基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    326-氯-8-氟-4-间甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    338-氯-6-氟-4-间甲苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    344-(4-溴苯基)-6-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    357，8-二氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    366-氯-4-(4-氯苯基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    374-(2-氯苯基)-6-氰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    386-溴-8-氯-4-(2，4-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    396-溴-4-(2-溴苯基)-8-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    404-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-6-甲基硫基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    416-氰基-3，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    428-氯-6-氟-3，4-二(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸乙酯    435，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    445，7-二氯-4-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    455，7-二氯-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    461，3-二氯-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并[k]菲啶-6-羧酸    471，3-二氯-5，6a，7，11b-四氢-6H-茚并[2，1-c]-喹啉-6-羧酸    485，7-二氯-4-(3，5-二甲基苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸    497，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉4-羧酸

    实施例50

    受体结合(NMDA受体通道的甘氨酸结合部位)

    在脑膜组织匀浆(雄性大鼠脑的皮层和海马区的组织匀浆，Wistarstrain)上进行测定本发明式I所示化合物对NMDA受体通道的甘氨酸结合部位的亲和性的试验[B.M.Baron，B.W.Siegel，B.L.Harrison，R.S.Gross，C.Hawes和P.Towers，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1996年第279卷，第62页]。

    为此，取出皮层和海马，但未与新摘出的大鼠脑分离，将其用Potter匀浆器(Braun/Melsungen，10活塞冲程，500rpm)，在冰冷却下，于5mmol/l TRIS乙酸缓冲液、0.32mol/l蔗糖、pH7.4(10ml/g鲜重)中进行匀浆，然后在4℃、1000g离心分离10分钟。收集第一上清液，再次用Potter匀浆器(10活塞冲程，500rpm)，在冰冷却下，于5mmol/l TRIS乙酸缓冲液、0.32mol/l蔗糖、pH7.4(5ml/g最初鲜重)中进行匀浆，然后在4℃、1000g离心分离10分钟。将所得上清液与第一次离心分离得到的上清液合并，在4℃、17,000g离心分离20分钟。这次离心分离后丢弃上清液，用5mmol/l TRIS乙酸缓冲液、pH8.0(20ml/g最初鲜重)收集膜沉积物，并以500rpm 10活塞冲程进行匀化。

    然后将膜组织匀浆在4℃温育1小时，在4℃以50,000g离心分离30分钟。废弃上清液，将装有膜沉积物的离心管用石蜡膜密封，并在-20℃冷冻24小时。第二天，将膜沉积物解冻，并用冰冷的5mmol/lTRIS乙酸缓冲液、0.1％皂草苷(w/v)、pH7.0(10ml/g最初的鲜重)收集，以500rpm 10活塞冲程将其匀化，然后在4℃以50,000g离心分离20分钟。废弃所得的上清液，用5mmol/l TRIS乙酸缓冲液、pH7.0(约2ml/g最初的鲜重)收集少量的沉积物，再次以500rpm 10活塞冲程将其匀化。测定蛋白含量后，用5mmol/l TRIS乙酸缓冲液、pH7.0将膜组织匀浆的蛋白含量调节至10mg蛋白/ml，以等分试样冷冻，直到测试。

    对于受体结合试验，将等分试样解冻，用5mmol/l TRIS乙酸缓冲液、pH7.0将其稀释至1∶10，用Potter匀浆器(10活塞冲程，500rpm)在冰冷却条件下以500rpm 10活塞冲程进行匀浆化，在4℃、55,000g离心分离60分钟。废弃上清液，用冰冷的50mmol/l TRIS乙酸缓冲液、pH 7.0将膜沉积物的蛋白含量调节至1mg/ml，再次以500rpm 10活塞冲程进行匀浆化，并在冰浴中通过在电磁搅拌器上搅拌使其保持悬浮。在受体结合试验中，每毫升样品使用该膜沉积物的100μl等分试样(在最终样品中为0.1mg蛋白质/ml)。

    在结合试验中，使用50mmol/l TRIS乙酸缓冲液、pH 7.0作为缓冲液，用1nmol/l(3H)-MDL 105.519(B.M.Baron等，1996年)作为放射性配体。在1mmol/l甘氨酸存在下测定非特异性结合的比例。

    在另一样品中，加入一系列浓度的本发明化合物，测定其在放射性配体与NMDA受体通道的甘氨酸结合部位的特异性结合中对放射性配体的置换。将所有情况下均为三份的样品在4℃温育120分钟，然后通过玻璃纤维滤毡(GF/B)过滤收获，以测定与膜组织匀浆结合的放射性配体。加入闪烁体后，在β计数器中测定玻璃纤维滤毡上留存的放射性。

    通过非线性回归，根据质量作用法则，计算本发明化合物对NMDA受体通道的甘氨酸结合部位的亲和性，表示为IC50值(将50％放射性配体从其特异性结合中置换出来的浓度)，并在转换(根据Cheng-Prussoff关系)后作为Ki值(3个独立实验的平均值)给出在表1中，或者表示为先前结合的放射性配体中被10μmol/l浓度的本发明待测物质从其特异性结合中置换出来的放射性配体(参见上述)的百分数。

    表1：   实施例  NMDA受体通道的甘氨酸结合部位 Ki(μmol/l)置换(％，10μmol/l)      2     0.3        100

    实施例51

    被注射了RNA的非洲瓜蟾卵母细胞上由NMDA/甘氨酸诱导的离子通量(ionic flux)

    用南非有爪蛙非洲爪蟾(Xenopus laevis)的卵母细胞进行试验，测定由本发明式I所示化合物引起的NMDA受体通道的功能变化。这通过在注射大鼠脑RNA后在卵母细胞中形成神经元NMDA受体通道，并测定由NMDA和甘氨酸的共同应用(coapplication)所引起的离子通量来进行。

    对V和VI期非洲爪蟾(Dumont，J.N.，Journal of Morphology，1972年第136卷)微量注射来自成年大鼠脑组织的全RNA(100-130ng/细胞)，并在20℃、培养基(以mmol/l表示的组成：88.0NaCl、1.0KCl、1.5CaCl2、0.8MgSO4、2.4NaHCO3、5HEPES、100IU/ml青霉素、100μg/ml链霉素，pH7.4)中保持最多10天。在保持电压-70mV下，用常规两极电压钳技术记录跨膜离子通量(P.Bloms-Funke，P.M.Madeja，U.Musshoff，E.-J.Speckmann，Neuroscience Letters，1996年第205卷，第115页)。用数据绘图，用OTC界面和Cellwork软件(npi，FRG)控制实验装置。将本发明化合物加入标明无Mg2+的基质(以mmol/l表示的组成：89.0NaCl、1.0KCl、1.8CaCl2、0.8MgSO4、2.4NaHCO3、5HEPES，pH7.4)中，并通过浓度钳(npi，FRG)应用于全身。为测试经由NMDA受体通道的甘氨酸B结合部位介导的物质效果，绘制有和没有本发明特定化合物的甘氨酸剂量-效果曲线。为此，将固定浓度100μmol/l的NMDA与递增浓度(0-100μmol/l)的甘氨酸累积一起应用。然后用固定浓度的本发明化合物按照相同的方式重复该实验。为评价NMDA对AMPA受体通道的选择性，还研究本发明化合物(10μmol/l)对由AMPA(100μmol/l)引起的离子通量的影响。通过NMDA(100μmol/l)与甘氨酸(10μmol/l)共同应用的对照反应标化流量(current)振幅。用Igor-Pro软件(3.1版，WaveMetrics，USA)分析数据。所有的结果都表示为用来自至少两个爪蟾的不同卵母细胞进行的至少3个实验的平均值±标准误差(SEM)。未配对和配对的可测量参数的有效性分别通过Mann-Whitney U-test和Wilcoxon test(Sysstat，SPSSInc.，USA)确定。根据下式计算EC50值：

                Y＝Ymin+(Ymax-Ymin)/(1+(X/EC50)-P)(Ymin＝最小测试值，Ymax＝最大测试值，Y＝相对流量振幅，X＝测试物质的浓度，P＝斜率因子)。将甘氨酸剂量-效果曲线向右外推，通过Schild回归可由图表确定本发明化合物的pA2值。用EC50值计算浓度比，对各剂量-效果曲线独立测定该值。

    给出了实施例1的甘氨酸剂量-效果曲线的右推(相对振幅：流量振幅，通过应用NMDA/甘氨酸(100/10μmol/l)后的反应进行标化)。经选择的本发明化合物对甘氨酸剂量-效果曲线的影响和对AMPA引起的离子通量的影响结果整理于表2中。

    表2：本发明化合物对注射了RNA的卵母细胞上由NMDA/甘氨酸和AMPA引起的离子通量的影响实施例编号NMDA/甘氨酸引起的离子通量关于甘氨酸剂量-效果曲线的pA2值AMPA引起的离子通量10μmol/l本发明化合物的抑制作用16.405.4％(n＝2)

    实施例52

    对大鼠的福尔马林试验

    用雄性大鼠(Sprague-Dawley，150-170g)进行福尔马林试验，确定本发明式I化合物的防感受伤害作用。

    在福尔马林试验中，在第一(早期)相(注射福尔马林后0-15分钟)和第二(后期)相(注射福尔马林后15-60分钟)之间建立区别(D.Dubuisson，S.G.Dennis，Pain，4，161-174(1977))。早期相代表急性疼痛模型，这是对注射福尔马林的直接反应；而后期相则是持续(慢性)疼痛模型(T.J.Coderre，J.Katz，A.L.Vaccarino，R.Melzack，Pain，vol.52，p.259，1993)。

    在福尔马林试验的第二相中研究本发明化合物，以预测物质对慢性/炎性疼痛的作用。

    在自由活动的实验动物右后爪背侧皮下一次注射福尔马林(50μl，5％)引起感受伤害反应，该反应由下列行为参数表示：举起和抱住受影响的爪(得分1)，摆动或颤搐(得分2)，舔和咬(得分3)。通过观测福尔马林试验后期的动物，连续记录注射福尔马林引起的不同行为方式，并在评价中进行不同的加权。动物将其体重平衡分配于全部四只爪上的正常行为记录为0得分。根据给予本发明化合物的方式选择注射福尔马林前的给药时间(腹膜内：15分钟；静脉内：5分钟)。注射在福尔马林试验中具有防感受伤害作用的物质后，动物的所述行为方式(得分1-3)减缓或消失。与给予福尔马林前接受了载体(溶剂)的对照动物进行比较。以所谓的疼痛率(PR)评估感受伤害行为。不同的行为参数进行不同的加权(因子0、1、2、3)。按照下式在3分钟的子区间进行计算：

          PR＝[(T0×0)+(T1×1)+(T2×2)+(T3×3)]/180

    T0、T1、T2和T3分别对应于动物表现出0、1、2或3的行为方式时以秒计的时间。物质和载体组的动物数n在所有情况下都为10。以PR计算为基础，相对于对照的百分比变化测定物质效果。通过回归分析进行ED50计算。

    所有被测试的本发明化合物对福尔马林引起的伤害感受都有中等强度到强的抑制作用。

    将经选择的大鼠福尔马林试验研究结果整理于下表中。

    表3： 化合物     给药方式  剂量[mg/kg]  对福尔马林引起的  伤害感受的抑制％    1  腹膜腔内(i.p.)      21.5         64.5

    实施例53：由实施例1-49的一种化合物制备本发明的盐的通用方法

    将1当量实施例1-49的一种化合物，优选亚氨基酸或羧酸悬浮于少量水中，加入1当量1N碱性水溶液，优选NaOH或KOH。如果溶解性差，则滴加甲醇直到化合物全部溶解。在室温下搅拌30分钟后，在旋转蒸发器上浓缩溶液，将残余物的溶液在-60℃、异丙醇/干冰混合物中冻结并冷冻干燥。获得通常为无色固体的盐，特别是亚氨基酸，优选为钠盐或钾盐。

    还有一种可能性是用三甲基硅醇钾或钠制备钾盐或钠盐(E.D.Laganis，B.L.Chenard，Tetrahedron Letters，25，5831-5834(1984))。将三甲基硅醇钾或钠在氮气气氛下溶解于有机溶剂(二氯甲烷、甲苯、THF)中，立刻加入酯或酸。将反应混合物在室温下搅拌4小时，过滤。用乙醚洗涤通常无色的固体，并真空干燥。获得为固体的钾或钠盐。

    实施例54

    7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸盐；钠盐(54)

    将7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸(49)按照实施例106进行处理，得到7，9-二氯-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸盐；钠盐(54)。

    实施例55

    7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸盐；钠盐(55)

    将实施例1制备的化合物1按照实施例53进行处理，得到7，9-二氯-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-4-羧酸盐；钠盐(55)。

    实施例55

    通过ESI-MS计算的分子量：284.14g/mol；

    测定的分子量：282.3(M-H)，238.4(M-CO2)。

    1H NMR(d6-DMSO/TMSext)：d＝2.15-2.40ppm(m，2H，CH2)；3.35ppm(q，1H，CH)；3.50ppm(m，1H，CH)；4.05ppm(dd，1H，CH)；5.60ppm(m，1H，烯烃H)；5.70ppm(m，1H，NH)；5.80ppm(M，1H，烯烃CH)；6.60ppm(d，1H，芳基CH)；6.85ppm(d，1H，芳基CH)。

    实施例56：

    本发明的盐在NMDA受体通道的甘氨酸结合部位上的受体结合

    如实施例50中所述那样，对化合物54和55进行受体结合的研究。

    表4：    实施例    NMDA受体通道的甘氨酸结合部位   Ki(μmol/l) 置换(％，10μmol/l)    54 97    55   0.35 90

    实施例57：福尔马林试验

    如实施例52所述那样，对化合物55进行福尔马林试验。  化合物  给药方式    剂量[mg/kg]  对福尔马林引起的  伤害感受的抑制％  55  静脉内(i.v.)    68.1  56

    实施例58：非肠道给药方式

    在室温下，将38.5g化合物55溶解于1升注射用水中，然后加入注射用无水葡萄糖将其调节至等渗条件。