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1、10申请公布号CN104151302A43申请公布日20141119CN104151302A21申请号201310051770422申请日20130217C07D405/06200601C07D309/38200601A61K31/4433200601A61K31/351200601A61P43/0020060171申请人韩冰地址130021吉林省长春市朝阳区富锦路1266号72发明人韩冰王斓王爽54发明名称一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途57摘要本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其。
2、溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。51INTCL权利要求书3页说明书5页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书5页附图1页10申请公布号CN104151302ACN104151302A1/3页21一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下其中R1选自甲基，正丙基，正丁基；R2选自甲基，正丙基，正丁基；X选自C或N元素。2权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其优选自下述化合物化合物（A）；权利要求书CN104151302A2/3页3化合物（B）；化合物（C）。3权利要求12中任。
3、一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成其中R1选自甲基，正丙基，正丁基；R2选自甲基，正丙基，正丁基；X选自C或N元素。4权利要求13任一项所述化合物或其溶剂化物、水合物，或其药用盐及其类似物在制备双亮氨酸拉链激酶抑制剂的药物中的用途。5权利要求4所述的用途，其特征在于所述化合物为DLK抑制剂。权利要求书CN104151302A3/3页46包含权利要求15中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。权利要求书CN104151302A1/5页5一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途技术领域0001本发明公开了一类化。
4、合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。背景技术0002DLKDUALLEUCINEZIPPERKINASE是双亮氨酸拉链激酶,又名MAPK上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是HOLZMAN等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的,含有1个催化结构域,2个亮氨酸拉链基序及N端与C端GLY/PRORICH的结构域,可以在SER、THR处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DL。
5、K抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。0003本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。发明内容0004本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。0005本发明的技术方案如下一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下其中R1选自甲基，正丙基，正丁基；R2选自甲基，正丙基，正丁基；X选自C或N元素。0006本发明具体制备了下述3个化合物说明书CN104151302A2/5页6化合物（A）；化合物（B）；化合物（C）。0007本发明所述化合物。
6、的合成路线如下说明书CN104151302A3/5页7其中R1选自甲基，正丙基，正丁基；R2选自甲基，正丙基，正丁基；X选自C或N元素。0008本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。0009本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚。
7、乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。0010本发明人研究发现此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。0011附图说明0012图1化合物（A）的核磁图谱。0013图2化合物（B）的核磁图谱。0014图3化合物（C）的核磁图谱。具体实施方式0015制备实施例说明书CN104151302A4/5页8制备实施例1（化合物A即化合物A3的制备）化合物A1在氯化亚砜和甲醇作用下，常温反应24小时生成化合物A2，化合物A2在化合物A1和A2。
8、共同作用下，10体积的乙醇溶液中常温反应24小时生成化合物A3。0016制备实施例2（化合物B即化合物B3的制备）化合物B1在氯化亚砜和乙醇溶液中回流3小时生成B2，化合物B2在等摩尔量的化合物B1和B2共同作用下，乙醇溶液中常温反应24小时得化合物B3。0017制备实施例3按照与制备实施例2相同的方法制备化合物（C）。0018药物制备例1（含化合物A的冻干针剂的制备）取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和60MG式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅。
9、料；进行程序性冻干；进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0019药物制备例23用化合物（B）化合物（C）替代化合物（A），并按照药物制备例1的方法制备含化合物（B）化合物（C）的冻干针剂。0020效果实施例将药物A、B、C的针剂配置成001MG/ML的浓度，按照论文ASMALLMOLECULEKINASEINTERACTIONMAPFORCLINICAL（NATUREBIOTECHNOLOGY卷23，页数329336，2005），以说明书CN104151302A5/5页9及论文ACTIVATIONSTATEDEPENDENTBINDINGOFSMALLMOLECU。
10、LEKINASEINHIBITORSSTRUCTURALINSIGHTSFROMBIOCHEMISTRYKINASEINHIBITORS（CHEMISTRYBIOLOGY卷17，页数12411249，2010）的所述方法测定DLK的IC50，其中每个药物测定5遍，取平均值，按照平均数值归入到DLK抑制剂IC50的范围（小于001UM，001UM01UM，01UM02UM，02UM05UM，05UM1UM）。其中各个药物的IC50区间见下表表一各个药物抑制DLK的IC50区间。（IC50测定5次后取平均值）药物抑制DLK的IC50范围（单位微摩）药物A药物B药物C001UM以下001UM01UM01UM02UM02UM05UM05UM1UM说明书CN104151302A1/1页10图1图2图3说明书附图CN104151302A10。