包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物.pdf

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1、10申请公布号CN104159579A43申请公布日20141119CN104159579A21申请号201380012815522申请日201303051250217520120308SE61/608,66020120309USA61K31/194200601A61K33/06200601A61K33/14200601A61P7/0820060171申请人甘布罗伦迪亚股份公司地址瑞典隆德72发明人安德斯尼尔松扬斯坦贝A维斯兰德74专利代理机构北京三友知识产权代理有限公司11127代理人庞东成龚泽亮54发明名称包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物57摘要本发明涉及透析组合物，所述透析组合物包含05。

2、MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090586PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0543862013030587PCT国际申请的公布数据WO2013/131906EN2013091251INTCL权利要求书2页说明书14页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书14页附图1页10申请公布号CN104159579ACN104159579A1/2页21一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁，其中，与常规处方的钙浓度相比。

3、，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出010MM02MM的总钙。2如权利要求1所述的透析组合物，其中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出012MM018MM的总钙。3如权利要求1或2所述的透析组合物，其中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出015MM的总钙。4如前述权利要求中任一项所述的透析组合物，其中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出004MM010MM的总镁。5如前述权利要求中任一项所述的透析组合物，其中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组。

4、合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出006MM008MM的总镁。6如前述权利要求中任一项所述的透析组合物，其中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出007MM的总镁。7一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁，其中，所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中CANEWCANORMKCACIT，并且其中KCA在01002范围内、012018范围内或为015。8如权利要求7所述的透析组合物，其中CANORM在1MM5MM范围内、1MM3MM范围内，并且KCA在01002范围内。

5、、012018范围内或为015。9如权利要求7或8所述的透析组合物，其中CANORM等于100MM、125MM、15MM或175MM钙，并且KCA在01002范围内、012018范围内或为015。10如权利要求79中任一项所述的透析组合物，其中CANORM等于125MM或15MM钙，并且KCA在012018范围内或为015。11如权利要求710中任一项所述的透析组合物，其中，所述透析组合物还包含MGNEWMM总镁，其中MGNEWMGNORMKMGCIT,并且KMG在004010范围内、006008范围内或为007。11如权利要求710中任一项所述的透析组合物，其中MGNORM在0MM15MM范。

6、围内，并且KMG在004010范围内、006008范围内或为007。12如权利要求711中任一项所述的透析组合物，其中MGNORM在05MM15MM范围内，并且KMG在004010范围内、006008范围内或为007。13如权利要求712中任一项所述的透析组合物，其中MGNORM等于050MM、060MM或075MM镁，并且权利要求书CN104159579A2/2页3KMG在004010范围内、006008范围内或为007。权利要求书CN104159579A1/14页4包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物技术领域0001本发明涉及透析组合物，更具体而言，涉及包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物。背景技。

7、术0002透析对于具有肾功能不全的患者是完善的治疗技术。透析治疗人工地代替了肾的功能。有两种不同类型的透析血液透析和腹膜透析。0003血液透析包括将血液从体内取出并在体外血液循环中清洁血液，然后使经净化的血液返回体内。体外血液循环包括含半透膜的透析机。半透膜具有血液侧和透析液侧，血液从半透膜的血液侧穿过半透膜到达半透膜的透析液侧，从而除去血液中的废物和过量液体。0004血液透析可以以三种不同的治疗模式进行血液透析、血液滤过和血液透析滤过。这三种治疗模式的共同点是患者通过血液管线与透析仪连接，透析仪持续地抽取患者的血液。然后使血液以流动方式在透析机内与半透膜的血液侧接触。0005在血液透析中，使。

8、被称作透析液的水溶液以流动方式与膜反面即透析液侧接触。主要通过扩散来除去/控制废物毒素和溶质。通过对半透膜施加跨膜压力而除去过量液体。溶质和营养物可沿相反方向穿过半透膜从透析液中扩散到血液中。0006在血液滤过中，没有透析液与半透膜的透析液侧接触。相反，仅对半透膜施加跨膜压力，从而使液体和废物穿过半透膜壁从血液中转移到其透析液侧对流。然后将液体和废物传输至排液装置。为了补偿一些除去的液体，将正确平衡的电解质/缓冲剂透析液亦称为输注液、置换液或替代液输注到体外血液循环中。该输注可以在透析机之前进行前输注模式或者在透析机之后进行后输注模式或者前后都进行。0007血液透析滤过是血液透析和血液滤过的组。

9、合，是将废物与过量液体的通过扩散和对流两种方式穿过半透壁的输送方式合并到一起的处理模式。因此，此时透析液以连续流动的方式与半透膜的透析液侧接触，且透析液也称为输注液或置换液用于以前输注模式、后输注模式或兼用两种模式输注到体外血液循环中。0008对于许多患者来说，血液透析进行35小时，每周三次。血液透析通常在透析中心进行，但也可以在家中透析。在家中进行透析时，患者可以自由地、更频繁地进行透析，还可以进行更长治疗时间的更温和的治疗，即，每次治疗48小时，每周57次治疗。可根据患者的不同需要来调节剂量和治疗时间。0009对于患有急性肾功能不全的患者，根据患者状态而指示的治疗是历时多达数周的在全天大部。

10、分时间进行的连续治疗即连续肾替代疗法CRRT或间歇肾替代疗法IRRT。此处，废物和过量液体从患者中的去除也是通过血液透析、血液滤过和血液透析滤过治疗模式中的任意一种或其组合来实现。0010在腹膜透析治疗中，将高渗透析液输注至患者的腹腔中。在此种治疗中，溶质和水在患者腹膜的毛细血管中与所述高渗透析液进行交换。该方法的原理是因浓度梯度而转移的溶质的扩散以及跨腹膜的渗透压差所致的水迁移。说明书CN104159579A2/14页50011所有上述透析技术中所用的透析液均主要包含电解质如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓冲体系缓冲剂和可选的葡萄糖或类似葡萄糖的化合物。透析液中的所有成分均经选择以控制血液内的电解质。

11、水平和酸碱平衡，并从血液中除去废物质。0012如今，透析液从不同类型的浓缩物制得。可以是浓缩程度不同的液体浓缩物，其中酸/电解质部分可以与缓冲剂部分分离。0013可以作为多隔室袋中的不同隔室之间分开的液体浓缩物提供。然后将这些液体浓缩物混合以制备透析液。该混合可以通过打破不同隔室之间的密封来进行，但也可以通过将不同液体浓缩物从不同隔室导引至液体制备单元从而于其中混合成透析液来进行。0014浓缩物还可以以供床边使用的袋装1升8升的高浓缩体积来提供，或者以罐装5升20升的更稀的浓缩体积来提供仍供床边使用，二者均用于在液体制备单元中混合成透析液。0015浓缩物也可以作为干式浓缩物提供，以用于稀释成液。

12、体浓缩物，进而在液体制备单元中混合成透析液。0016浓缩物也可以在体积通常为300升1000升的中央储箱中制备。0017如上所述，透析液含有用于酸/碱缓冲体系的酸。历史上，透析液中所使用的酸曾经是乙酸。但是，近年来，柠檬酸已经作为乙酸的替代物出现在透析液中。尽管乙酸根的较高血浆水平可能引发如全身不适、透析中低血压和恶心等症状，但柠檬酸根是人体所有细胞的能量的天然来源和酸碱调节的一部分。另外，柠檬酸根是具有抗炎性质的抗凝血剂和抗氧化剂，并且可以改善患者的治疗耐受性。0018但是，临床试验显示，使用柠檬酸代替乙酸并不恰当。柠檬酸具有需要进行考虑的特定作用，即，其在透析液中与电解质形成络合物的能力。。

13、当基于透析液中所有组分的浓度确定时，此络合物形成必须进行补偿。0019在MBRAIDE,ETAL,CITRATESUPPLEMENTATIONOFPDFLUIDEFFECTSONNETULTRALTRATIONANDCLEARANCEOFSMALLSOLUTESINSINGLEDWELLS,NEPHROLDIALTRANSPLANT200924286292中，描述了含有柠檬酸根的溶液可能因钙螯合而影响钙的水平。0020在WO01/21233A1中，公开了高柠檬酸根透析液及其用途。该申请公开了一种透析液组合物，所述组合物含有浓度为24MEQ/L20MEQ/L的柠檬酸根等于08MM667MM柠檬酸。

14、根、浓度为25MEQ/L5MEQ/L的钙等于125MM25MM钙和浓度为1MEQ/L2MEQ/L镁等于05MM10MM镁。该申请中提供了组合物的一个实例，一种包含24MEQ/L等于08MM柠檬酸和25MEQ/L或3MEQ/L等于125或15MM钙和075MEQ/L等于0375MM镁的组合物。0021因此，对于如何将不同浓度的柠檬酸根与钙和镁组合仍然需要指导。发明内容0022本发明的一个目的是提供关于如何在透析液中将不同浓度的柠檬酸根与电解质组合而不引起患者电解质浓度不可接受的改变的指导。0023本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根和钙。说明书CN1041595。

15、79A3/14页60024本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根和镁。0025本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根、钙和镁。0026本发明涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁。根据本发明，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出010MM02MM的总钙。0027在本发明的一个实施方式中，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和05MM15MM总镁。根据本发明，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含。

16、相对于每1MM柠檬酸根多出010MM02MM的总钙。0028在一个实施方式中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出012MM018MM的总钙。0029在另一实施方式中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出015MM的总钙。0030在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出004MM010MM的总镁。0031在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出006MM008MM的总镁。0032在另一实施方式中，与常。

17、规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对于每1MM柠檬酸根多出007MM的总镁。0033本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁，其中所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中0034CANEWCANORMKCACIT。0035KCA在01002范围内、012018范围内或等于015。0036本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁，其中所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中0037CANEWCANORMKC。

18、ACIT，0038并且其中0039CANORM在1MM5MM钙范围内、1MM3MM钙范围内。0040KCA在01002范围内、012018范围内或等于015。0041本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和0MM15MM总镁，其中所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中0042CANEWCANORMKCACIT，0043并且其中0044CANORM等于100MM、125MM、15MM或175MM钙。0045KCA在01002范围内、012018范围内或等于015。说明书CN104159579A4/14页70046本发明还涉及。

19、一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和05MM15MM总镁，其中所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中0047CANEWCANORMKCACIT。0048KCA在01002范围内、012018范围内或等于015。0049本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和05MM15MM总镁，其中所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中0050CANEWCANORMKCACIT，0051并且其中0052CANORM在1MM5MM钙范围内、1MM3MM钙范围内。0053KCA在。

20、01002范围内、012018范围内或等于015。0054本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含05MM3MM柠檬酸根、1MM5MM总钙和05MM15MM总镁，其中所述透析组合物包含CITMM柠檬酸根和CANEWMM总钙，其中0055CANEWCANORMKCACIT，0056并且其中0057CANORM等于100MM、125MM、15MM或175MM钙。0058KCA在01002范围内、012018范围内或等于015。0059在此透析组合物的一个实施方式中，所述透析组合物还包含MGNEWMM总镁，其中0060MGNEWMGNORMKMGCIT，0061并且其中0062MGNORM在0。

21、MM15MM范围内，并且0063KMG在004010范围内、006008范围内或等于007。0064在此透析组合物的一个实施方式中，所述透析组合物还包含MGNEWMM总镁，其中0065MGNEWMGNORMKMGCIT，0066并且其中0067MGNORM在05MM15MM范围内，并且0068KMG在004010范围内、006008范围内或等于007。0069在此透析组合物的一个实施方式中，所述透析组合物还包含MGNEWMM总镁，其中0070MGNEWMGNORMKMGCIT，0071并且其中0072MGNORM等于050MM、060MM或075MM镁，并且0073KMG在004010范围内、。

22、006008范围内或等于007。0074本发明的其他实施方式通过以下描述将是显而易见的。0075所有公开的实施方式可能不能达到所公开的目的。附图说明0076图1显示了用于保持血液出口中相同的总钙浓度即，无论柠檬酸根水平如何都说明书CN104159579A5/14页8获得恒定的钙输送在透析液中所需的总钙浓度，其为柠檬酸根浓度的函数。0077图2显示了用于保持血液出口中相同的总镁浓度即，无论柠檬酸根水平如何都获得恒定的镁输送在透析液中所需的总镁浓度，其为柠檬酸根浓度的函数。0078定义0079术语“透析组合物”是指用于血液透析、血液透析滤过、血液滤过和腹膜透析的透析液、用于肾重症监护中的透析用液体。

23、、通常含有缓冲物质的用于置换或输注的液体的组合物。0080术语“柠檬酸根”是指可以作为柠檬酸或如其钠、镁、钙或钾盐即柠檬酸盐等其任意盐添加至透析组合物中的组分。不过，在其与包含缓冲剂在内的其余组分混合之后，柠檬酸通常在该液体中转化成柠檬酸根。0081术语“总柠檬酸根”是指存在于液体中的柠檬酸根的总量，因而表示作为电离的柠檬酸根和络合的柠檬酸根存在的柠檬酸根的总和。0082术语“总钙浓度”是指存在于液体中的钙的总量，因而表示作为电离的钙和络合的钙包括蛋白结合钙大多为白蛋白结合存在的钙的总和。0083术语“总镁浓度”是指存在于液体中的镁的总量，因而表示作为电离的镁和络合的镁包括蛋白结合镁大多为白蛋。

24、白结合存在的镁的总和。0084术语“常规处方的钙浓度”是指在使用不含柠檬酸根的透析液时给患者处方的钙浓度。该浓度通常为100MM、125MM、15MM或175MM，取决于用于特定患者的钙浓度和钙质量输送。这因人而异，并取决于上一次进行透析以来的食物摄入和如含钙磷酸根结合剂和维生素D等不同类型的药物治疗，以及较早的透析和食物摄入过程中已造成的失衡。0085术语“常规处方的镁浓度”是指在使用不含柠檬酸根的透析液时对患者处方的镁浓度。该浓度通常为05MM、06MM或075MM，取决于用于特定患者的镁浓度和镁质量输送。0086术语CIT是指如上所定义的透析组合物中的总柠檬酸根浓度。0087术语CANE。

25、W是指用在本发明的透析组合物中的总钙浓度。0088术语CANORM是指常规处方的钙浓度，进一步的定义可参见上文。0089术语KCA是指在常规处方的钙浓度CANORM之外相对于每1MM柠檬酸根需要添加至含有柠檬酸根的透析组合物中的钙量MM。0090术语MGNEW是指用在本发明的透析组合物中的总镁浓度。0091术语MGNORM是指常规处方的镁浓度，进一步的定义可参见上文。0092术语KMG是指在常规处方的镁浓度MGNORM之外相对于每1MM柠檬酸根需要添加至含有柠檬酸根的透析组合物中的镁量MM。具体实施方式0093如上所述，当在透析组合物中使用柠檬酸根时，必须考虑一种特定的作用，即，其与特别是如钙。

26、和镁等二价电解质形成络合物的能力。0094当一些血浆钙，即患者血液中电离的钙，络合于柠檬酸根时，游离的电离钙将减少，于是白蛋白将释放一些钙。于是结合于白蛋白的总钙比例将降低。游离的电离钙和钙柠檬酸根络合物能够穿过透析机膜，因而将存在较大的将钙从血液驱至透析液的力。为使透析组合物中使用柠檬酸根的患者保持与使用乙酸根相同的钙平衡，如果柠檬酸根水平提说明书CN104159579A6/14页9高，需要提高透析液中的钙水平。0095各种物质跨越透析机中半透膜的输送率由清除率值量化，该清除率值被定义为输送率除以血液入口浓度。对于也存在于透析液中的溶质，使用术语透析滤代替清除率，并且输送的驱动力是浓度差。对。

27、于如尿素或肌酐等微小的不带电的水溶性化合物，早已知道如何由血液和透析液流速和透析机特性、所谓的质量转移面积系数KOA1来理论上计算血液透析中的清除率/透析滤。这些公式后来被拓展至其中发生明显的超滤的血液透析滤过24。基于膜输送中电力对于带电颗粒的附加作用的理论5，已推导出在跨膜电势膜电势已知时关于带电物质清除率/透析滤的新公式。根据需要，这种电势可以升高以保持电中性6。为了量化膜电势，我们利用这些公式计算具有预估电势的带电物质的所有输送。然后以迭代的方式调整膜电势，直至跨膜的正和负电荷的总输送相等。这说明所有带电物质，即络合物和离子，一起作用。只对一种离子计算孤立的输送是不可能的。0096还需。

28、要处理络合。各络合物的跨膜输送由上述力控制，与对于其他物质的情况一样。但当络合物离开膜的一侧时，其浓度将降低，这将影响络合物与其组分之间的平衡。当络合物的浓度升高时，膜的另一侧也发生相应的情况。平衡的这些改变也将影响跨膜输送，因而必须在输送的计算中包括平衡方程。0097计算中还需要各种物质的质量转移面积系数。尿素值由透析机制造商提供的清除率值获得。通过比较血液流速为200ML/分钟和透析液流速为500ML/分钟时的尿素和钾的清除率，可以推导出钾值为尿素值的70。对于大量其他物质，可以在将其迁移率与钾迁移率联系的文献中找到数据8。质量转移面积系数与迁移率成正比，并且其他物质的质量转移面积系数因此。

29、可以由钾的质量转移面积系数导出。不能从文献中找到的物质的值可以由具有相似分子量的物质通过内插法得到。0098血液中的一种重要物质是白蛋白，它结合如钠、钙、镁和氢离子等几种其他物质。各个白蛋白分子具有以不同平衡常数结合大量这些离子PH相关的能力9。钙和镁离子也均可以结合于碳酸氢根和柠檬酸根。这些平衡常数也可以在文献中找到10。0099为计算透析机中跨半透膜的络合物输送，将透析机沿其整个长度划分为多个520子透析机SUBDIALYZER。在各子透析机中，各物质和各络合物的输送被分开考虑，但均利用膜电势保持电中性。利用给定的各物质的入口浓度，由输送计算出口浓度。各碱性化合物的总浓度然后通过对其游离浓。

30、度和所有络合物在其出现时的浓度进行加和来计算。然后根据各平衡常数，利用这些总浓度计算游离浓度与相关络合物之间的新分布。然后将这些重新计算的浓度用作下一子透析机的输入。需要沿整个透析机的约30次迭代来达到稳态状况。0100当将柠檬酸根添加至透析液并转移至透析机中的血流中，柠檬酸根将结合钙，这将如上所述引起更多钙从白蛋白中释放出来。透析机中血液中的电离钙的水平因此而紊乱。但当血液返回患者体内并在体内遇到大量血液时，将建立新的平衡。与透析机血液相反，患者体内的柠檬酸根水平仍将很低，并且非常少的钙会结合于柠檬酸根。来自透析机中的血液中的络合物将在患者体内大量血液中稀释，这将改变所述平衡，使大部分钙得到。

31、释放。因为电离钙的水平由此在血液一返回患者体内时就显著改变，所以不可能使透析液中的钙水平基于电离钙的浓度。0101相反，若柠檬酸根水平改变，总钙水平将不改变。因此，我们的推断是，返回患者体说明书CN104159579A7/14页10内的血液中钙的总浓度即，游离钙、络合和白蛋白结合的钙的总和应与透析液中柠檬酸根的量无关。其意义可通过利用透析液中不同的柠檬酸根水平的模拟处理来评价。0102计算首先利用24MM的血液入口总钙浓度来进行。血液流速为300ML/分钟，透析液流速为500ML/分钟，透析机的KOA尿素为1000ML/分钟。将无柠檬酸根时的透析液入口钙值选择为1、125、15和175MM，其。

32、给出总钙的血液出口值分别为194、217、240和262MM。接下来，以025MM的步长针对0MM2MM的柠檬酸根水平，确定保持相同的血液出口总钙值由此保持相同的跨膜钙输送所需的透析液入口钙值。0103在图1中，显示了用于保持血液出口中相同的总钙浓度即，无论柠檬酸根水平如何都获得恒定的钙输送在透析液中所需的总钙浓度，其为柠檬酸根浓度的函数。显示了四种不同水平的血液与透析液之间的钙转移的结果，其在血液入口处均具有24MM的总钙。0104这表明，透析液中对钙的需求几乎随柠檬酸根水平而呈线性增加，并且对于不同的初始钙水平而言斜率几乎相等，相对于每MM柠檬酸根为约015MM钙。这些结果显示在图1中，图。

33、1显示了对于在柠檬酸水平为0时的四种不同的钙水平在透析液中所需的总钙水平，其作为柠檬酸水平的函数。注意各线的末端是所获得的血液出口处的总钙水平。0105然后针对血液流速为200ML/分钟400ML/分钟、针对透析液流速为800ML/分钟和针对KOA尿素700ML/分钟来重复这些计算。血液出口中的总钙水平在不同情况下变得不同，但极其有趣的是，在所有情况下，透析液中对于钙水平的需求仍增加约015MM/MM柠檬酸根。0106因此，当将柠檬酸根添加至透析液时，钙水平需要增加相对于每1MM柠檬酸根为约010MM02MM，或相对于每1MM柠檬酸根为约012MM018MM，或相对于每MM柠檬酸根为约015M。

34、M。0107添加至透析液并转移至透析机中的血流中的柠檬酸根也将结合于镁，与钙相同的情况适用于镁。0108以相似方式进行关于镁的计算，首先利用096MM的血液入口总镁浓度进行计算。血液流速为300ML/分钟，透析液流速为500ML/分钟，透析机的KOA尿素为1000ML/分钟。将无柠檬酸根时的透析液入口镁值选择为05、06和075MM，其给出总镁的血液出口值分别为087、095、107MM。接下来，以025MM的步长针对0MM2MM的柠檬酸根水平，确定保持相同的血液出口总镁值由此保持相同的跨膜镁输送所需的透析液入口镁值。0109图2中，显示了用于保持血液出口中相同的总镁浓度即，无论柠檬酸根水平如。

35、何都获得恒定的镁输送在透析液中所需的总镁浓度，其作为柠檬酸根浓度的函数。显示了三种不同水平的血液与透析液之间的镁转移的结果，其在血液入口处均具有096MM的总镁。0110这表明，透析液中对镁的需求也几乎随柠檬酸根水平而呈线性增加，并且对于不同的初始镁水平而言斜率几乎相等，相对于每MM柠檬酸根为约007MM镁。这些结果显示在图2中，图2显示了对于在柠檬酸水平为0时的三种不同的镁水平在透析液中所需的总镁水平，其作为柠檬酸水平的函数。注意各线的末端是所获得的血液出口处的总镁水平。0111因此，当将柠檬酸根添加至透析液时，镁水平需要增加相对于每1MM柠檬酸根为约004MM010MM，或相对于每1MM柠。

36、檬酸根为约006MM008MM，或相对于每1MM柠说明书CN104159579A108/14页11檬酸根为约007MM。0112实施例0113下述实施例通过举例而非进行限制的方式确定了根据本发明的实施方式的各种透析组合物。0114实施例10115表1A中给出了不同的含乙酸根透析液中的电解质浓度，每行针对一种电解液实施例1A11A25。0116表1B中给出了相应的含柠檬酸根透析液中的电解质浓度，其中相同行显示的是与使用不含任何柠檬酸根的透析液时相比保持患者的钙质量平衡不变所需的相应电解质浓度实施例1B11B25。0117不过，所有这些电解液，即含乙酸根的电解液和含柠檬酸根的透析液，均还含有约13。

37、0MM150MM钠、135MM145MM钠或140MM钠，和20MM40MM碳酸氢根、25MM35MM碳酸氢根或34MM碳酸氢根，以及通过电中性确定的氯离子。0118表1A01190120表1B0121说明书CN104159579A119/14页120122实施例20123表2A中给出了不同的含乙酸根透析液中的电解质浓度，每行针对一种电解液实施例2A12A25。0124表2B中给出了相应的含柠檬酸根透析液中的电解质浓度，其中相同行显示的是与使用不含任何柠檬酸根的透析液时相比保持患者的钙和镁质量平衡不变所需的相应电解质浓度实施例2B12B25。0125再次，如上所述，含乙酸根的液体和含柠檬酸根的。

38、液体还含有如上所指出的钠、碳酸氢根和氯离子。0126表2A0127说明书CN104159579A1210/14页130128表2B0129说明书CN104159579A1311/14页140130实施例30131表3中，给出了不同的含柠檬酸根透析液中的电解质浓度，其中CANORM列显示的是常规处方的钙浓度，而CANEW列显示的是在含柠檬酸根的透析液中使用的总钙浓度。0132实施例31324的透析液还含有约130MM150MM钠、135MM145MM钠或140MM钠，和20MM40MM碳酸氢根、25MM35MM碳酸氢根或34MM碳酸氢根，0MM4MM钾，0G/L2G/L葡萄糖，以及通过电中性确定。

39、的氯离子。0133表30134说明书CN104159579A1412/14页150135实施例40136表4中给出了不同的含柠檬酸根的透析液中的电解质浓度，其中CANORM列显示的是常规处方的钙浓度，并且MGNORM列显示的是常规处方的镁浓度，而CANEW列显示的是含柠檬酸根透析液中使用的总钙浓度，并且MGNEW列显示的是含柠檬酸根的透析液中使用的总镁浓度。0137实施例41436的透析液还含有约130MM150MM钠、135MM145MM钠或140MM钠，和20MM40MM碳酸氢根、25MM35MM碳酸氢根或34MM碳酸氢根，0MM4MM钾，0G/L2G/L葡萄糖，以及通过电中性确定的氯离子。

40、。0138表40139说明书CN104159579A1513/14页160140当增加透析液中总柠檬酸根的量时，碳酸氢根的量必须向在上给出的范围的下限调整。0141尽管已经通过目前认为最实用和优选的实施方式对本发明进行了说明，但应理解，本发明不限于披露的实施方式，相反，其意在覆盖所附权利要求的精神和范围内包含的各种变型和等同设置。0142参考文献01431MICHELSAOPERATINGPARAMETERSANDPERFORMANCECRITERIAFORHEMODIALYZERSANDOTHERMEMBRANESEPARATIONDEVICESTRANSOFTHEASAIO12,PP387。

41、392,196601442VANGEELENJA,CARPAYW,DEKKERSWETALSIMULTANEOUSHEMODIALYSISANDHEMOLTRATIONASIMPLE,SAFEANDEFFECTIVETREATMENTOFUREMICPATIENTSPROC说明书CN104159579A1614/14页17ISAO,PP119122,197901453WANIEWSKIJ,WERYNSKIA,AHRENHOLZPETALTHEORETICALBASISANDEXPERIMENTALVERICATIONOFTHEIMPACTOFULTRALTRATIONONDIALYZERCLE。

42、ARANCEARTIFORGANS15,PP7077,199101464STERNBYJ,LEDEBOIHEMODIAFILTRATIONTECHNICALASPECTSINSHALDONS,KOCHKM,EDSPOLYAMIDETHEEVOLUTIONOFASYNTHETICMEMBRANEFORRENALTHERAPYCONTRIBTONEPHROLOGYKARGER96,PP8698,199201475LIGHTFOOTENTRANSPORTPHENOMENAINLIVINGSYSTEMSWILEY,NEWYORK,197801486MOOREWJPHYSICALCHEMISTRY,5T。

43、HEDITIONLONGMAN,LONDON,197201497SCHARFETTERHINDIVIDUALLYIDENTIABLEMODELFORPROCESSOPTIMIZATIONINCLINICALDIALYSISPHDTHESISATGRAZUNIVERSITYOFTECHNOLOGY,GRAZ,JUNE199501508BARRYPHIONICMOBILITYTABLESHTTP/WEBMEDUNSWEDUAU/PHBSOFT/MOBILITY_LISTINGSHTM,200901519VANLEEUWENAMNETCATIONEQUIVALENCYBASEBINDINGPOWEROFTHEPLASMAPROTEINSACTAMEDSCAND176,SUPPL422,1964015210WALSERMIONASSOCIATIONVIINTERACTIONSBETWEENCALCIUM,MAGNESIUM,INORGANICPHOSPHATE,CITRATEANDPROTEININNORMALHUMANPLASMAJCLININVEST40,PP723730,1961说明书CN104159579A171/1页18图1图2说明书附图CN104159579A18。