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1、10申请公布号CN104147004A43申请公布日20141119CN104147004A21申请号201410059732822申请日20140221A61K31/43200601A61K9/14200601A61P31/0420060171申请人杭州长典医药科技有限公司地址310000浙江省杭州市滨江区江南大道3688号通策广场2幢701室申请人山东潍坊制药厂有限公司72发明人傅苗青李凤生陈宇东姜林海74专利代理机构中国商标专利事务所有限公司11234代理人宋义兴马云超54发明名称一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂及其制备方法57摘要本发明公开了阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体是分别。
2、将阿莫西林钠粗产物和舒巴坦钠粗产物经过纯化后获得高纯度的阿莫西林钠和舒巴坦钠，再将两者混合后得到高纯度的阿莫西林钠舒巴坦钠，经过气流超细粉碎获得阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体。本发明制备的阿莫西林钠舒巴坦钠具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用等优点。51INTCL权利要求书2页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页10申请公布号CN104147004ACN104147004A1/2页21一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂，其特征在于所述的阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体是分别将阿莫西林钠粗产物和舒巴坦钠粗产物经过纯化后获。
3、得高纯度的阿莫西林钠和舒巴坦钠，再将两者混合后得到高纯度的阿莫西林钠舒巴坦钠，经过气流超细粉碎获得阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体。2一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤步骤1，将2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物，2甲基5硝基咪唑1乙醇，2乙酰氧基苯甲酸，和碳酸钠粉碎过筛后与无水葡萄糖充分混合后得到阿莫西林钠粗产物；步骤2，将2SCIS3,3二甲基7氧代4硫代1氮杂双环3,2,0庚烷2羧酸4,4二氧化物和乙醇混合，搅拌05小时至充分析晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥后得舒巴坦钠粗产物；。
4、步骤3，将步骤1所得阿莫西林钠的粗产物和步骤2所得舒巴坦钠的粗产物分别用高速逆流色谱进行纯化，然后根据紫外线图谱，收集96以上部分，活性炭脱色，过滤，洗涤，干燥，获得高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠，再将高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠按照23的比例混合后得到高纯度的阿莫西林钠舒巴坦钠；步骤4，将步骤3所得的阿莫西林钠舒巴坦钠用气流粉碎成超细粉体，回收，包装，获得阿莫西林钠舒巴坦钠的超细粉体制剂。3根据权利要求2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1中用于制备阿莫西林钠的原料物重量配比为2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧。
5、代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物1018，2甲基5硝基咪唑1乙醇515，2乙酰氧基苯甲酸515，碳酸钠510，和余量无水葡萄糖，其中最优重量配比方案为2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物16，2甲基5硝基咪唑1乙醇10，2乙酰氧基苯甲酸15，碳酸钠5和无水葡萄糖54。4根据权利要求2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中的2SCIS3,3二甲基7氧代4硫代1氮杂双环3,2,0庚烷2羧酸4,4二氧化物和乙醇的重量配比为110。5根据权利要求2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉。
6、体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2中的真空干燥温度控制在40。6根据权利要求2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中的高速逆流色谱的条件为以氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯配置构成固定相、流动相的溶剂体系，其中氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为43151。7根据权利要求6所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述高速逆流色谱的溶剂体系中，上相为固定相，下相为流动相，这个柱体中充满固定相，流动相再泵入柱内，阿莫西林钠和舒巴坦钠的原料分别用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样。权利要求书CN104147004A2/2页38根据权利要求。
7、2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3中的干燥采用真空干燥法，在45温度和真空度为007MPA的条件下干燥15小时。9根据权利要求2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤4中气流粉碎的气流速度为350450M/S,超细粉体的颗粒直径为053M。10根据权利要求2所述的一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤4中的气流粉碎采用多级粉碎法。权利要求书CN104147004A1/4页4一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制剂。
8、及其制备方法，属于医药技术领域。背景技术0002阿莫西林钠舒巴坦钠是由阿莫西林钠和舒巴坦钠组成的复方制剂。0003阿莫西林钠，其化学名称为2S，5R，6R3，3二甲基6【R2氨基24羟基苯基乙醚氨基】7氧代4硫杂1氮杂双环【320】庚烷2甲酸钠，英文名为AMOXICILLINSODIUM，分子式C16H18N3NAO5S，分子量38738，结构式如下舒巴坦钠，其化学名称为（2S，5R3，3二甲基7氧代4硫杂1氮杂双环3，2，0庚烷2羧酸钠4，4二氧化物，英文名称为SULBACTAMSODIUM，分子式C8H10NNAO5S，分子量25522，结构式如下0004000500060007现有技术中。
9、，阿莫西林钠舒巴坦钠作为杀菌性抗生素，多作为注射用剂，在临床上能杀灭多种革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性菌，特别是对产生内酰胺酶的耐药菌有疗效。阿莫西林是杀菌性广谱抗生素，舒巴坦钠为不可逆性竞争型内酰胺酶抑制剂，可有说明书CN104147004A2/4页5效抑制耐药菌产生的内酰胺酶。临床上许多革兰阳性和革兰阴性细菌产生内酰胺酶，此酶可使阿莫西林市区抗菌活性；由于舒巴坦钠的存在，可使阿莫西林免遭内酰胺酶的破坏，从而使已对阿莫西林耐药并产生内酰胺酶的细菌，仍然对阿莫西林敏感。0008现有技术中的阿莫西林钠舒巴坦钠存在稳定性差、纯度低、颗粒大、溶解性差等缺点。00091999年12月，“特种超细粉体制备技。
10、术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位南京理工大学（李凤生），证书号30100301。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，其中山东潍坊制药厂有限公司为“阿莫西林钠舒巴坦钠特种超细粉体制备技术及制剂开发与产业化”的实施单位。0010将抗生素复方制剂技术独占许可实施权授予山东潍坊制药厂有限公司。发明内容0011本发明的目的之一在于提供一种阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体制剂，本发明制备的阿莫西林钠舒巴坦钠具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用等优点。0012为解决上述技术问题，本发明提供了一种阿莫西林钠舒巴坦钠的。
11、特种超细粉体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤0013步骤1，将2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物，2甲基5硝基咪唑1乙醇，2乙酰氧基苯甲酸，和碳酸钠粉碎过筛后与无水葡萄糖充分混合后得到阿莫西林钠粗产物；0014步骤2，将2SCIS3,3二甲基7氧代4硫代1氮杂双环3,2,0庚烷2羧酸4,4二氧化物和乙醇混合，搅拌05小时至充分析晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥后得舒巴坦钠粗产物；0015步骤3，将步骤1所得阿莫西林钠的原料和步骤2所得舒巴坦钠的原料分别用高速逆流色谱进行纯化，然后根据紫外线图谱，收集96以上部分，活性炭脱色，过。
12、滤，洗涤，干燥，获得高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠，再将高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠按照23的比例混合后得到高纯度的阿莫西林钠舒巴坦钠；0016步骤4，将干燥的阿莫西林钠舒巴坦钠用气流粉碎成超细粉体，回收，包装，获得阿莫西林钠舒巴坦钠的超细粉体制剂。0017作为本发明的改进，该步骤1中用于制备阿莫西林钠的原料物重量配比为2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物1018，2甲基5硝基咪唑1乙醇515，2乙酰氧基苯甲酸515，碳酸钠510，和余量无水葡萄糖，其中最优重量配比方案为2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24。
13、羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物16，2甲基5硝基咪唑1乙醇10，2乙酰氧基苯甲酸15，碳酸钠5和无水葡萄糖54。0018作为本发明的改进，该步骤2中的2SCIS3,3二甲基7氧代4硫代1氮杂双环3,2,0庚烷2羧酸4,4二氧化物和乙醇的重量配比为110。说明书CN104147004A3/4页60019作为本发明的改进，该步骤2中的真空干燥温度控制在40。0020作为本发明的改进，该步骤3中的高速逆流色谱的条件为以氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯配置构成固定相、流动相的溶剂体系，其中氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为43151。0021作为本发明的改进，该步骤3中的高。
14、速逆流色谱的溶剂体系中，上相为固定相，下相为流动相，这个柱体中充满固定相，流动相再泵入柱内，阿莫西林钠和舒巴坦钠的原料分别用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样。0022作为本发明的改进，该步骤3中的干燥采用真空干燥法，在45温度和真空度为007MPA的条件下干燥15小时。0023作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎的气流速度为350450M/S,超细粉体的颗粒直径为053M。0024作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎法。0025与现有技术相比，本发明的阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点。随着粒度的变小，使其具有很好的分散性，。
15、更容易被人体吸收，迅速达到患病部位，从而提高了药物的效果，更迅速地抑制细菌；另一方面，溶解性的提高，化学反应活性的增强，在配液时能够充分迅速的溶解，提高有效成分的利用率，生物利用度也随之提高；此外，超细粉体处理技术，简化了药物的提取过程，最大限度地利用了原料药，提高药品质量，减少了资源浪费。具体实施方式0026下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。0027实施例10028将160克2S,5R,6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环。
16、320庚烷2甲酸三水合物，100克2甲基5硝基咪唑1乙醇，150克2乙酰氧基苯甲酸和50克碳酸钠粉碎过筛后，与54毫升无水葡萄糖充分混合后得到阿莫西林钠粗产物，再将100克2SCIS3,3二甲基7氧代4硫代1氮杂双环3,2,0庚烷2羧酸4,4二氧化物和1000毫升乙醇混合，搅拌05小时后至充分析晶，过滤，乙醇洗涤，在40温度条件下干燥后得到舒巴坦钠粗产物。0029将干燥后得阿莫西林钠和舒巴坦钠粗产物用高速逆流色谱进行纯化，该色谱以氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯配置构成固定相、流动相的溶剂体系，其中氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为43151。该色谱的溶剂体系中，上相为固定相，下相为流动相，阿莫西。
17、林钠和舒巴坦钠的原料分别用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样，然后根据紫外线图谱，收集96以上部分，活性炭脱色，过滤，洗涤，接着采用真空干燥法，在45温度和真空度为007MPA的条件下干燥15小时，之后将阿莫西林钠和舒巴坦钠按照23的比例混合后获得高纯度的阿莫西林钠舒巴坦钠。0030经HPLC分析，阿莫西林钠舒巴坦钠的纯度为996,有效理论塔板数为2046。0031以速度为350M/S的气流将干燥好的阿莫西林钠舒巴坦钠的粉碎成颗粒直径为说明书CN104147004A4/4页713M的超细粉体，回收，包装，获得阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体制剂成品。0032实施例20033将160克2S,5R,。
18、6R3,3二甲基6R2氨基24羟基苯基乙酰氨基7氧代4硫杂1氮杂双环320庚烷2甲酸三水合物，100克2甲基5硝基咪唑1乙醇，150克2乙酰氧基苯甲酸和50克碳酸钠粉碎过筛后，与54毫升无水葡萄糖充分混合后得到阿莫西林钠粗产物，再将100克2SCIS3,3二甲基7氧代4硫代1氮杂双环3,2,0庚烷2羧酸4,4二氧化物和1000毫升乙醇混合，搅拌05H后至充分析晶，过滤，乙醇洗涤，在40温度条件下干燥后得到舒巴坦钠粗产物。0034将干燥后得阿莫西林钠和舒巴坦钠粗产物用高速逆流色谱进行纯化，该色谱以氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯配置构成固定相、流动相的溶剂体系，其中氯仿、乙醇、水和乙酸乙酯的用量体积比为。
19、43151。该色谱的溶剂体系中，上相为固定相，下相为流动相，阿莫西林钠和舒巴坦钠的原料分别用流动相作为溶剂溶解后由进样阀进样，然后根据紫外线图谱，收集96以上部分，活性炭脱色，过滤，洗涤，接着采用真空干燥法，在45温度和真空度为007MPA的条件下干燥15小时，再将高纯度的阿莫西林钠和高纯度的舒巴坦钠按照23的比例混合后获得高纯度的阿莫西林钠舒巴坦钠。0035经HPLC分析，阿莫西林钠舒巴坦钠的纯度为996,有效理论塔板数为2046。0036以速度为400M/S的气流将干燥好的阿莫西林钠舒巴坦钠粉碎，所得颗粒直径为082M的超细粉体，回收，包装，获得阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体制剂成品。0。
20、037实施例3（对比）0038按实施例1的方法步骤制得纯化的阿莫西林钠舒巴坦钠，以速度为500M/S的气流将干燥好的阿莫西林钠舒巴坦钠粉碎，所得颗粒直径为083M的超细粉体，回收，包装，获得阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体制剂。0039阿莫西林钠舒巴坦钠的超细粉体的颗粒直径为053M时，可以是阿莫西林钠舒巴坦钠具有很好的溶解性；当颗粒直径小于05M时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大，因而，阿莫西林钠舒巴坦钠的超细粉体的颗粒直径采用053M是非常经济有效的。0040采用高速气流法喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，当气流速度大于450M/S时，颗粒直径不再随着速度的增加而变小，引文，气流粉碎法采用350450M/S的速度是合理有效的。0041与现有技术相比，本发明的阿莫西林钠舒巴坦钠的特种超细粉体制剂具有稳定性高、纯度高、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点。随着粒度的变小，使其具有很好的分散性，更容易被人体吸收，迅速达到患病部位，从而提高了药物的效果，更迅速地抑制细菌；另一方面，溶解性的提高，化学反应活性的增强，在配液时能够充分迅速的溶解，提高有效成分的利用率，生物利用度也随之提高；此外，超细粉体处理技术，简化了药物的提取过程，最大限度地利用了原料药，提高药品质量，减少了资源浪费。说明书CN104147004A。