《一种含有促肝细胞生长素的药物组合物及其制剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种含有促肝细胞生长素的药物组合物及其制剂.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104056247A43申请公布日20140924CN104056247A21申请号201310090038822申请日20130320A61K38/00200601A61K38/16200601A61K9/08200601A61K9/14200601A61K9/16200601A61K47/42200601A61P1/1620060171申请人长春海悦药业有限公司地址130012吉林省长春市高新区创举街672号72发明人张春苗王小雪田晶54发明名称一种含有促肝细胞生长素的药物组合物及其制剂57摘要本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有促肝细胞生长素的药物组合物及其制剂。
2、，药物组合物含有促肝细胞生长素、谷胱甘肽；其中药物组合物中促肝细胞生长素515重量份，谷胱甘肽00501重量份。本发明所述药物组合物通过稳定性试验和药理学试验相结合的方法，通过筛选获得。试验表明，本发明药物组合物制备的药物制剂，具有更加优秀的产品质量。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104056247ACN104056247A1/1页21一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其特征在于药物组合物含有促肝细胞生长素、谷胱甘肽；其中药物组合物中促肝细胞生长素515重量份，谷胱甘肽00501重量份。2根据权。
3、利要求1所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素5重量份，谷胱甘肽005重量份。3根据权利要求1所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素15重量份，谷胱甘肽085重量份。4根据权利要求1所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素10重量份，谷胱甘肽005重量份。5根据权利要求1所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素10重量份，谷胱甘肽008重量份。6根据权利要求1所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素10重量份，谷胱甘肽010重量份。7根据权利要求16任一项所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组。
4、合物，其中药物组合物含有三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液。8根据权利要求16所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，制备的药物制剂。9根据权利要求8所述的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂包括水针剂、输液剂、粉针剂和颗粒剂。权利要求书CN104056247A1/9页3一种含有促肝细胞生长素的药物组合物及其制剂技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及含有促肝细胞生长素的药物组合物及其制剂。背景技术0002促肝细胞生长素是从健康的乳猪或未哺乳新生牛新鲜肝脏中提取的分子量在10,000以下的多肽混合物。其药理作用主要为可刺激正常肝脏细胞DNA的合成，促进肝脏细胞再生，对损伤的肝脏细胞具有保护。
5、作用，促进肝脏功能的恢复，还有调节机体的免疫功能和抗肝脏纤维化作用，临床上用于重型肝炎病毒性肝炎、肝衰竭早期或中期、慢性肝炎活动期、肝硬化的综合治疗。0003中国专利200610047371公开了一种促肝细胞生长素水针制剂的制备方法，该方法为取促肝细胞生长素溶液，加入氯化钠，并用水稀释得稀释液，每1000ML稀释液中含多肽9115G，每1000ML稀释液中含520G氯化钠稳定剂，过滤，无菌分装，即得促肝细胞生长素水针制剂。该方法采用氯化钠作为稳定剂，再生产制造及储存过程中易发生盐析，产生沉淀，影响产品的效果及安全性。0004中国专利2010106074231公开了贝雷拉唑钠的组合药物及其制备工。
6、艺，其中含有促肝细胞生长素和谷胱甘肽的组合物，加入谷胱甘肽的量是促肝细胞生长素的重量的01倍，但该专利公开的技术方案中谷胱甘肽作用为加入还原剂还原型谷胱甘肽的保护作用，可大大消除贝雷拉唑钠在体外及体内的光氧化、氧化、过氧化带来的不良反应。还原型谷胱甘肽与促肝细胞生长素组合还有抗贝雷拉唑钠的药物过敏作用及促进被贝雷拉唑钠损害肝细胞再生作用。0005中国期刊文献促肝细胞生长素联合谷胱甘肽治疗重度慢性乙型肝炎（医药导报，20057月25日）等，公开了常规剂量的促肝细胞生长素（120G）和谷胱甘肽（1200MG）在临床联合使用，用于乙型肝炎的使用，这些文献都是公开了临床上二者可以联合应用的技术，但没有。
7、针对二者药剂学上组合进行研究。发明内容0006基于上述原因，申请人在研究过程中，发现使用微量的谷胱甘肽，加入到促肝细胞生长素，共同制备成药物制剂，具有更好的稳定性；本发明通过稳定性试验和药理学试验相结合的方法，筛选出合适的比例，研究表明，本发明药物组合物具有更好的药理活性和稳定性。0007本发明的目的在于提供一种促肝细胞生长素的组合物；本发明的目的在于提供一种由该促肝细胞生长素的组合物制成的制剂；本发明的目的在于提供一种该促肝细胞生长素组合物制剂的制备方法。0008具体而言，本发明提供了一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，药物组合物含有促肝细胞生长素、谷胱甘肽；说明书CN104056247A2。
8、/9页4其中药物组合物中促肝细胞生长素515重量份，谷胱甘肽00501重量份。0009上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素5重量份，谷胱甘肽005重量份。0010上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素15重量份，谷胱甘肽085重量份。0011上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素10重量份，谷胱甘肽005重量份。0012上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素10重量份，谷胱甘肽008重量份。0013上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中促肝细胞生长素10重量份，谷胱甘肽010重。
9、量份。0014上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，其中药物组合物含有三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液。0015上述所述的一种含有促肝细胞生长素的药物组合物，制备的药物制剂。0016上述所述的药物组合物制备的药物制剂，其中药物制剂包括水针剂、输液剂、粉针剂和颗粒剂。0017一种含有促肝细胞生长素的药物组合物制备注射剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1）按处方量称取促肝细胞生长素溶解于2/3处方量的溶剂中，搅匀；2）加入谷胱甘肽，搅拌均匀；3）01（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；4）待上述配制液降至室温后，测PH值，用PH77的三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液调节PH至5575，。
10、加入溶剂至全量；5）用微孔滤膜精滤，封装，即得。0018一种含有促肝细胞生长素的药物组合物制备颗粒剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤1）按处方量称取促肝细胞生长素溶解于处方量的溶剂中，搅匀；2）加入谷胱甘肽，搅拌均匀；3）冻干，得冻干粉末；4）将步骤2）所得冻干粉末与药用辅料混合，制粒，得颗粒剂。0019谷光氨肽本身具有解毒和抗氧化能力，对肝脏具有重要的保肝护肝作用。但在本发明中其主要起到稳定剂的作用，以减少盐类稳定剂的使用量，试验证明当其达到一定量时，制剂中可以不适用盐类作为稳定剂。0020本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果1、由该组合物制得的制剂的制备方法简单，易于工业化生产。
11、。00212、由该组合物制成的制剂稳定性好。具体实施方式0022以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限说明书CN104056247A3/9页5制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。0023本发明下述试验是在多次创造性试验基础上，进行的结论性验证试验。0024实验例1谷胱甘肽处方量的筛选表1谷胱甘肽用量在上市药品包装条件下，将上述处方配制的样品，在温度402、相对湿度75土5条件下存放，1个月后取样，进行下列药理学试验1、体内实验试验方法雄性WISTAR大鼠，135190G，在戊巴比妥。
12、钠（4MG/100G体重）麻醉下进行32的肝脏切除，术后46小时经腹腔注射生理盐水4ML、用30小时将上述药品固定于肝右叶中下1/3处取材，BOUINS液固定，包埋切片，6UHE染色，有丝分裂计数，如表2所示表2对大鼠肝脏有丝分裂的影响组别动物数有丝分裂倍数对照组80944试验15157316试验25306333试验35348737试验45367339试验55373440试验65362639注与对照组比较P001；与试验1组比较P005由上表可知，根据本发明所制备的样品经1个月的加速试验后进行体内测试，其促进肝细胞的有丝分裂的能力相对与对照组具有显著优势，相对于试验1组具有显著差异。00252。
13、、体外实验试验方法雄性豚鼠200300G，经心脏采血致死，无菌操作下取出心脏，冲洗后将其减碎，与100目尼龙网上轻研，过滤，用含10胎牛血清1640培养液制备肝细胞悬液，细胞计数为57105个/ML，02胎盘蓝染色，存活率为81。当成活率高于70时进行24孔板培养，每孔加1ML含血清1640培养液，37，5CO2培育4小时，吸取各孔上清液，正常对照组说明书CN104056247A4/9页6不加促肝细胞生长素，试验组每孔加含40G促肝细胞生长素的药品，24小时每孔加2UCI的3HDTR，7，5CO2，培育25小时，分别收集各孔的细胞，用001MPBS冲洗3次，涂于玻璃纤维滤片上，37干燥过夜，将。
14、纸片放入闪烁杯中，加闪烁液5ML，闪烁计数器测各试验例的CPM值。0026表3体外肝细胞DNA3HDTR参入量的影响组别孔数CPM值倍数对照组365653空白组314784试验131876913试验232756419试验332809519试验432976320试验533056221试验632874119注与对照组比较P001；与试验1组比较P005由上表可知，根据本发明所制备的样品经1个月的加速试验后进行体外测试，其CPM值相对于试验1组具有显著性差异。00273、体外MTT实验试验方法以刺激指数衡量样品活力。试剂（临用前配制）10小牛血清培养液；胰蛋白酶乙二胺四乙酸二钠（胰酶EDTA）消化液。
15、；MTT溶液。供试品溶液制备取上述促肝细胞生长素适量，用RPMI1640培养液制成每1ML含多肽100G的溶液。测定法用小牛血清培养液培养SMMC细胞至对数增长期，用胰酶EDTA消化液消化，加小牛血清培养液稀释至251045104个细胞/ML，每孔以100L铺板。其中孔加小牛血清培养液100L作为空白对照，置CO2培养箱（37，5）培养34，使之贴壁。供试品组孔，每孔加供试品溶液100L，细胞对照组和空白对照组每孔分别加RPMI1640培养液100L，置CO2培养箱（37，5）培养48H，结束培养前4H取出，吸去培养液，每孔加001MOL/L的磷酸盐缓冲液洗次，并加缓冲液100L和MTT溶液2。
16、0L，继续培养。培养结束后，吸出培养液，每孔加入100L的二甲基亚砜，摇匀，在酶标仪上于550NM波长处分别测定其吸收度A。刺激指数（N）供试品组吸收度平均值（AT）空白对照组吸收度平均值（AO）对照组吸收度平均值（AR）空白对照组吸收度平均值（AO）。0028表4对MTT试验的影响组别孔数吸光度平均值刺激指数对照组30115空白组30056试验130287392试验230365523试验330389564试验430416610试验530478715试验630374529注与对照组比较P001；与试验1组比较P005。0029试验结论通过上述试验表明，促肝细胞生长素用量在10重量份时，谷胱甘肽。
17、用量在00501重量份，经过一个月的稳定性试验后，本发明药物组合物具有更好的药理作用，充分说明谷胱甘肽在本发明重量比例下，对于促肝细胞生长素的稳定性，具有重要作说明书CN104056247A5/9页7用。实验例2三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液的筛选表5三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液编号促肝细胞生长素缓冲液谷胱甘肽水试验110G0051000ML试验210G调节PH600051000ML试验310G0101000ML试验410G调节PH600101000ML按照上述所述注射液的制备方法制备得到注射液，在上市药品包装条件下，将上述处方配制的样品，在温度402、相对湿度75土5条件下存放，1个月后取样，进行。
18、MTT试验，结果如下表6三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液对MTT试验的影响孔数吸光度平均值刺激指数对照组30115空白组30056试验130365523试验230402586试验330374539试验430386559结论由上表可知，当添加三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液时可以增加药物组合物的稳定性。0030实验例3促肝细胞生长素注射液稳定性试验1、试验药物分别取按实施例1、实施例5方法制备的连续3批药品。00312、考察项目及方法21酸度取促肝细胞生长素注射液样样品，采用酸度计直接测定。结果PH值为5070。003222溶液的澄清度与颜色取促肝细胞生长素注射液样5支，照溶液颜色检查法，各批样品溶液均澄清。
19、、无色。003323澄明度取促肝细胞生长素5支，分别加水制成1MG/ML的溶液，依中国药典检查，均符合规定。003424含量测定采用FOLIN酚法测定多肽含量。003525影响因素实验在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品批号为120305，120307，120309在高温60、强光4500LX、高湿条件下考察5、10天，对其酸度、含量及刺激指数等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表1。0036表7影响因素试验结果说明书CN104056247A6/9页8A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为120305、120307、120309的样品。003726加速实验在上市药品包装条件下，。
20、将三批实施例5样品批号为120305，120307，120309在温度402、相对湿度75土5条件下存放，分别于0、1、2、3、5个月末取样，测定各项指标。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、刺激指数和含量测定结果见表8。003827长期实验在上市药品包装条件下，将三批实施例5样品批号为120305，120307，120309在温度252、相对湿度5010条件下存放，分别于0、3、5、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状均为白色疏松块状物，符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表8。0039表8加速试验和长期试验考察结果说明。
21、书CN104056247A7/9页9A、B、C代表实施例5的三批样品，批号为120305、120307、120309的样品。0040试验结论影响因素试验、加速试验结果显示，促肝细胞生长素注射剂各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。0041同样的方法对实施例1制备的促肝细胞生长素颗粒剂进行影响因素试验、加速试验结果显示，促肝细胞生长素颗粒剂各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。0042制备实施例实施例1在洁净的条件下，将50G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入注射用水7。
22、00ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入05G谷光氨肽，搅匀，加入1（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；待上述配制液降至室温后，测PH值，用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（PH77）调节PH至555，加入注射用水至全量1000ML，经22M微孔滤膜过滤，分装，得到促肝细胞生长素注射剂。0043实施例2在洁净的条件下，将80G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入注射用水700ML中搅拌说明书CN104056247A8/9页10溶解，冷却至室温，加入063G谷光氨肽搅匀，加入1（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；待上述配制液降至室温后，测PH值，用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（PH77）调。
23、节PH至57，加入注射用水至全量1000ML，经22M微孔滤膜过滤，分装，得到促肝细胞生长素注射剂。0044实施例3在洁净的条件下，将100G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入注射用水700ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入090G谷光氨肽，搅匀，加入1（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；待上述配制液降至室温后，测PH值，用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（PH77）调节PH至70，加入注射用水至全量，经22M微孔滤膜过滤，分装，得到促肝细胞生长素注射剂。0045实施例4在洁净的条件下，将135G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入注射用水700ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入010G谷光氨肽。
24、，搅匀，加入1（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；待上述配制液降至室温后，测PH值，再用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（PH77）调节PH至69，加入注射用水至全量，经22M微孔滤膜过滤，分装，得到促肝细胞生长素注射剂。0046实施例5在洁净的条件下，将150G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入注射用水700ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入085G谷光氨肽，搅匀，加入1（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；待上述配制液降至室温后，测PH值，用磷酸钠缓冲剂（PH72）调节PH至58，再用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（PH77）调节PH至53，加入注射用水至全量，经22M微孔滤膜过滤，。
25、分装，得到促肝细胞生长素注射剂。0047实施例6在洁净的条件下，将58G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入注射用水700ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入068G谷光氨肽，搅匀，加入1（G/ML）的针用活性炭，搅拌吸附，过滤除炭；待上述配制液降至室温后，测PH值，用三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（PH77）调节PH至59，加入注射用水至全量，经22M微孔滤膜过滤，分装，得到促肝细胞生长素注射剂。0048实施例7将50G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入水100ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入051G谷光氨肽；待上述配制液降至室温后，冻干得到冻干粉末，与淀粉混合均匀后制粒，得促肝细胞生长素颗粒剂。00。
26、49实施例8将80G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入水100ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入067G谷光氨肽；待上述配制液降至室温后，冻干得到冻干粉末，与淀粉混合均匀后制粒，得促肝细胞生长素颗粒剂。0050实施例9将90G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入水100ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入082G谷光氨肽；待上述配制液降至室温后，冻干得到冻干粉末，与淀粉混合均匀后制粒，说明书CN104056247A109/9页11得促肝细胞生长素颗粒剂。0051实施例10将150G促肝细胞生长素投入配液器具中，加入水100ML中搅拌溶解，冷却至室温，加入010G谷光氨肽；待上述配制液降至室温后，冻干得到冻干粉末，与淀粉混合均匀后制粒，得促肝细胞生长素颗粒剂。说明书CN104056247A11。