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1、10申请公布号CN104146991A43申请公布日20141119CN104146991A21申请号201410135374422申请日20140404A61K31/137200601A61P9/1020060171申请人施福东地址300052天津市和平区鞍山道154号申请人付莹闫亚平任丽郝峻巍于春水张宁男楠薛蓉孙娜李瑀靖金薇娜72发明人施福东付莹闫亚平任丽郝峻巍于春水张宁男楠薛蓉孙娜李瑀靖金薇娜74专利代理机构天津滨海科纬知识产权代理有限公司12211代理人杨慧玲54发明名称芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用57摘要本发明提供了一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药。
2、物的新用途，并进一步明确了其治疗机理、有效剂量、适宜剂型，以及所述结构类似物所指的具体化合物。本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑梗死所引起的淋巴细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑梗死治疗的一个新靶点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑梗死药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑梗死病理损害的事实，本发明制备的药物对脑梗死损伤疗效显著，具有突出的推广前景。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图5页10。
3、申请公布号CN104146991ACN104146991A1/1页21芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。2根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述脑梗死是因脑梗死所导致的免疫细胞浸润梗死灶。3根据权利要求1或2任一项所述的应用，其特征在于所述结构类似物是盐酸芬戈莫德。4根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物剂型为胶囊剂、片剂或颗粒剂。5根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为02515MG。6根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述药物的每日有效剂量为05MG。权利要求书CN104146991A1/5页3芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的。
4、应用技术领域0001本发明涉及一种芬戈莫德及其结构类似物的新用途，尤其涉及一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。背景技术0002脑梗死为临床常见病，致残率及致死率都很高，除了在45小时的溶栓治疗，目前尚无有效的治疗药物。0003芬戈莫德是一种免疫调节剂，主要应用于多发性硬化的治疗，2010年已经通过FDA的批准。它最初是由冬虫夏草（子囊菌亚门赤僵菌）培养液中提取的抗生素成分MYRIOCIN（ISPI）经化学修饰后合成的免疫抑制剂，是鞘氨醇的结构类似物，在体内磷酸化后与位于淋巴细胞上的S1P受体结合，从而抑制淋巴细胞由二级淋巴器官向中枢神经迁移，进而达到免疫抑制调节效果。其作用。
5、机制表现在通过作用于S1P受体能够阻断淋巴细胞亚群进入中枢神经系统；提高血脑屏障致密性；同时通过作用于星形胶质细胞等提供神经修复功能。0004现有技术中，芬戈莫德仅用于治疗多发性硬化，未见利用该药物治疗脑梗死的应用。此外，由于多发性硬化是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病，而脑梗死是指局部脑组织因血液循环障碍，缺血、缺氧而发生的软化坏死，二者之间具有完全不同的致病机理和病理特征，现有技术对二者的治疗靶点、治疗原理也不相同。发明内容0005本发明旨在提供一种芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。在确认芬戈莫德及其结构类似物能有效缓解脑梗死患者脑组织淋巴细胞浸润作用的基础上，。
6、利用该性质将其应用于脑梗死药物的制备。0006为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案0007芬戈莫德及其结构类似物用于制备治疗脑梗死药物的应用。0008以上技术方案中，所述脑梗死具体优选为因脑梗死所导致的免疫细胞浸润梗死灶。0009结构类似物优选为盐酸芬戈莫德。0010所述药物的剂型优选为胶囊剂、片剂或颗粒剂。0011所述药物的每日有效剂量优选为02515MG，进而优选为05MG。0012本发明通过实验手段发现，脑梗死的动物模型及脑梗死患者脑组织存在大量免疫细胞浸润梗死灶，若删除某些淋巴细胞，其临床和梗死体积都有改善。从而证明对淋巴细胞浸润的缓解可以作为治疗脑梗死的新靶点。0013同时证明。
7、了芬戈莫德及其结构类似物能够通过对因脑梗死所引起的淋巴细胞浸润实现缓解来起到治疗炎症的作用，进而对脑梗死起到治疗效果。0014本发明通过实验手段明确了芬戈莫德及其结构类似物对因脑梗死所引起的淋巴说明书CN104146991A2/5页4细胞浸润具有缓解作用的性质，同时明确了上述缓解作用能作为脑梗死治疗的一个新靶点，进而基于芬戈莫德及其结构类似物的上述新性质确定了其用于制备治疗脑梗死药物的新用途。本发明扩大了芬戈莫德及其结构类似物的临床适应症，揭示了免疫细胞参与脑梗死病理损害的事实，本发明制备的药物对脑梗死损伤疗效显著，具有突出的推广前景。附图说明0015图1是本发明实施例1的临床试验流程图；00。
8、16图2是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德后，其外周血CD4T细胞含量随时间变化图；0017图3是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德后，其外周血CD8T细胞含量随时间变化图；0018图4是本发明实施例1的临床试验中各受试患者服用芬戈莫德后，其外周血CD19B细胞含量随时间变化图；0019图5是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组的美国国立卫生院卒中评分随时间变化趋势；0020图6是本发明实施例1的临床试验中持续7天时，对照组、服用芬戈莫德治疗组各自的美国国立卫生院卒中评分与基线期时的美国国立卫生院卒中评分比较图；0021图7是本发明实施例1的临床试。
9、验中对照组、服用芬戈莫德治疗组的改良巴氏指数随时间变化趋势；0022图8是本发明实施例1的临床试验中第90天时，对照组、服用芬戈莫德治疗组的改良RANKIN评分；0023图9是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组脑梗死体积变化图；0024图10是本发明实施例1的临床试验中对照组、服用芬戈莫德治疗组脑补微血管的渗出量对比图；0025图11是本发明实施例1的临床试验中对照组典型病例、服用芬戈莫德治疗组典型病例病灶位置影像图。具体实施方式0026实施例100271、药物的制备0028取芬戈莫德50G、淀粉2450G，从中取950G淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余。
10、淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，再依次过筛、干燥、装胶囊。00292、实验对象的选定00302013年3月至2013年12月间11例发病时间已超过45小时不足72小时的患者前循环的首发，梗死体积超过5ML，美国国立卫生院卒中评分超过5分的大动脉粥样硬化性及腔隙性梗死患者，且无心律失常、黄斑水肿、患有肿瘤及免疫抑制剂应用的患者作为实验对象，同时匹配临床及影像特点对照11人。说明书CN104146991A3/5页500313、实验方法0032将患者分成芬戈莫德治疗组和对照组，对照组进行标准脑梗死治疗；芬戈莫德治疗组采用标准脑梗死治疗芬戈莫德（有效成分05MG/天，连续服用3天）。治疗开始。
11、于基线核磁扫描后1小时内且不超过72小时。首次服药时和首次服药后1、3、7天利用流式细胞仪对外周循环淋巴细胞亚群检测。临床主要进行神经功能残障美国国立卫生院卒中评分、生活自理能力的改良巴士指数及评价残疾程度的改良RANKIN评分，同时在7天时复查患者的头部MRI对病灶及血管渗出进行评价。实验流程如附图1所示。00334、实验结果003441服用芬戈莫德对脑梗死患者外周血淋巴细胞亚群的影响0035如附图24所示芬戈莫德组患者在首次服药后72小时CD4/CD8/CD19分别下降了67/70/76，证明免疫细胞由二级免疫器官迁出进入外周循环的功能已经受到抑制。003642服用芬戈莫德对脑梗死患者神经。
12、功能的修复作用0037如附图58所示，脑梗死患者服用芬戈莫德后其神经功能损失明显减轻（4VS1，P0001），同时也促进了神经功能的康复。90天时的美国国立卫生院卒中评分，芬戈莫德组明显优越于对照组（17VS58，P002），完全康复（改良RANKIN评分01）的比例明显高于对照组（73VS0，P0009）。003843服用芬戈莫德对脑梗死患者病灶体积及微血管渗出的影响0039如附图9所示，在7天时进行核磁扫描芬戈莫德组病灶体积发现其扩增明显受到抑制（9VS27P005）；如附图10所示，其微血管的渗出也明显受到抑制（RT1，115VS20，P0005）。004044服用芬戈莫德对脑梗死患者基。
13、本临床指标及影像学特点的影响0041如表1所示，基本临床指标亦反应服用芬戈莫德对脑梗死患者的治疗作用。0042表1患者基本临床及影像学特点说明书CN104146991A4/5页6004300440045如附图11所示，随着时间的推移，服用芬戈莫德组病人的病灶位置恢复进程显著优于对照组，从而反应芬戈莫德对脑梗死损伤具有较明显的治疗作用。0046以上实验结果充分证明，芬戈莫德对脑梗死、尤其是因脑梗死所导致的免疫细胞浸润梗死灶具有显著的治疗效果；同时证明，在急性期抑制免疫细胞入脑可降低神经功能缺失和恶化，有可能是通过抑制了颅内免疫细胞对炎症环境的调控和维持的功能，从而抑制了炎症，降低了炎症的急性期的。
14、继发病理损害而实现的。0047实施例20048取芬戈莫德50G、淀粉2450G，从中取950G淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部搅拌均匀后制颗粒，再依次过筛、干燥，形成颗粒剂。0049实施例3说明书CN104146991A5/5页70050取芬戈莫德50G、淀粉2300G、硬脂酸镁150G，从中取950G淀粉与水混合调稀浆，再在搅拌状态下逐步向稀浆中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德以及全部硬脂酸镁，全部搅拌均匀后干燥并压制成片，包薄膜衣，形成片剂。0051实施例40052取芬戈莫德50G，淀粉2300G和纤维素适量过筛，并充分混匀，将适量聚乙烯吡咯烷酮溶液。
15、与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒与60干燥，将羟甲基淀粉钠盐，6硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。0053以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说明书CN104146991A1/5页8图1图2图3说明书附图CN104146991A2/5页9图4图5说明书附图CN104146991A3/5页10图6图7说明书附图CN104146991A104/5页11图8图9说明书附图CN104146991A115/5页12图10图11说明书附图CN104146991A12。