一种硫辛酸组合物及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104146981A43申请公布日20141119CN104146981A21申请号201310180167622申请日20130515A61K9/48200601A61K9/20200601A61K9/16200601A61K9/14200601A61K31/385200601A61K47/10200601A61P39/06200601A61P3/10200601A61P25/00200601A61P1/1620060171申请人北京韩美药品有限公司地址101312北京市顺义区天竺空港工业区A区天柱西路10号72发明人闫学文方翼杨慧君成仁基74专利代理机构隆天国际知识产权代。

2、理有限公司72003代理人王芝艳吴小瑛54发明名称一种硫辛酸组合物及其制备方法57摘要本发明提供了一种稳定的硫辛酸组合物及其制备方法。所述组合物中抗氧化剂BHT和硫辛酸的重量比例为0103100，可以显著提高产品的稳定性。在所述制备方法中，将BHT溶于浓度为70以上的乙醇，与硫辛酸及其他辅料湿法制粒，可以进一步提高产品的稳定性。相比传统的物理混合，其氧化杂质有明显改善。51INTCL权利要求书1页说明书9页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图3页10申请公布号CN104146981ACN104146981A1/1页21硫辛酸组合物，其包含2,6二。

3、叔丁基4甲基苯酚与活性成分硫辛酸，且其中2,6二叔丁基4甲基苯酚与活性成分硫辛酸的重量比为0103100。2权利要求1所述的硫辛酸组合物，其中，2,6二叔丁基4甲基苯酚与活性成分硫辛酸的重量比为01100、02100或03100。3权利要求1或2所述的硫辛酸组合物，其还包含其他辅料，其中，预胶化淀粉作为填充剂，占总重量的百分比为510，优选58；胶态二氧化硅作为助流剂，占总重量的百分比为052。4前述任一项权利要求所述的硫辛酸组合物，其中，2,6二叔丁基4甲基苯酚占组合物总重量的百分比为009027。5前述任一项权利要求所述的硫辛酸组合物，其中，所述组合物为胶囊、颗粒剂、散剂或片剂。6权利要求。

4、15中任一项所述的硫辛酸组合物的制备方法，所述方法包括将重量比为0103100的2,6二叔丁基4甲基苯酚与活性成分硫辛酸混合。7权利要求6所述的制备方法，所述混合为物理混合。8权利要求6所述的制备方法，所述混合包括将2,6二叔丁基4甲基苯酚溶于浓度为70以上的乙醇，然后与活性成分硫辛酸混合。9权利要求9所述的制备方法，其中，所述乙醇的浓度为70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100。10权利要求8或9所述的制备方法，其为湿法制粒。权利要求书CN104146981A1/9页3一种硫辛酸组合物及其制备方法技术领域0001本发明属于药物制剂领域，涉及一种稳定的硫辛酸组合物及其。

5、制备方法。背景技术0002硫辛酸是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞，兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。0003硫辛酸具备一般抗氧化剂所不能及的抗氧化性，在德国用于治疗糖尿病性神经病已有数十年历史，其他医用价值也正得到认可。国内一些厂家亦将其用作肝保护剂，并不断有新用途的报道1）。0004硫辛酸属于维生素B类化合物，在丙酮酸脱氢酶、酮戊二酸脱氢酶、氨基己酸脱羧酶等多酶复合体中作为辅酶起作用。硫辛酸具有氧化型（ALIPOICACID,LA）和还原型。

6、（DIHYDROLIPOICACID,DHLA），相对分子质量比水溶性抗坏血酸（ASCORBATE,ASA）大，但比脂溶性生育酚小，因此它既具水溶性又具脂溶性1）。0005衰老是抗氧化系统能力下降，活性氧累积导致细胞DNA、脂质、蛋白质氧化损伤而引起的不可避免的生理过程。ARIVAZHAGAN等对DLLA的抗衰老功效做了比较全面、系统的研究。系列实验条件均为生长期约34，22个月，老鼠分别为小鼠、大鼠，按每1KG体重腹膜内注射DLLA100MG/D，7、14D后取样测试。对比实验结果为1）大鼠血浆中的GSH、ASA、VE含量、抗氧化酶活性降低，OH浓度上升，DLLA能有效控制各生化指标变化；2。

7、）DLLA能提高大鼠肝、肾线粒体中的GSH、ASA、VE的含量以及细胞色素C氧化酶等线粒体酶的活性，增加肝、肾、脾的核酸、蛋白质含量；3）大鼠脑部不同组织的GSH、ASA、VE、核酸、蛋白质、多巴胺等神经传递素的含量下降、抗氧化酶的活性提高，补充DLLA能有效的逆转上述生化参数的变化；4）DLLA能降低大鼠的脂质过氧化（LPO）水平，使其和小鼠的LPO水平相当25）。0006有关硫辛酸抗氧化应用的大量研究目前仍局限于体外、动物实验。在德国，硫辛酸用于糖尿病性神经病等疾病的临床研究广泛而深入，却因个体、给药方式、剂量、时间等差异，并且通常都是单独给药，而难以达成一致满意的效果。但是，考虑到糖尿病。

8、性神经病长期氧化损伤的严重性以及缺乏更有效的治疗途径，LA仍不失为首选药物，长期适量的饮食补充硫辛酸或许能更有效地预防糖尿病以及其并发症的发生。有关硫辛酸对于肝脏相关的疾病和其他疾病影响的研究却比较少，有待作进一步的研究。0007BHT化学名称为2,6二叔丁基4甲基苯酚，它以对甲酚、异丁醇为原料，以浓硫酸作为催化剂，氧化铝为脱水剂，反应生成2,6二叔丁基对甲酚。在食品加工中用作抗氧化剂。抗氧剂是指一些能够抑制或者延缓高聚物和其他有机化合物在空气中热氧化的有机化合物。通俗来说，即是能防止聚合物材料因氧化引起变质的物质。MARAAMOYANO6）等人报道过硫辛酸与辅料BHT有相互作用。这导致硫辛酸。

9、与辅料BHT联用时产生许多问题，如何正确使用BHT以发挥抗氧化作用却不对主成份产生影响成为急需改善的技术点。说明书CN104146981A2/9页4发明内容0008本发明人发现，BHT用量在一定范围内可以提高硫辛酸的稳定性。进一步地，本发明人还发现，当将BHT溶于浓度高于70的乙醇后，对硫辛酸进行湿法制粒，BHT可均匀分布在硫辛酸颗粒表面，对硫辛酸的保护作用显著好于BHT和硫辛酸的物理混合物，从而可以进一步提高硫辛酸的稳定性。基于此，本发明的目的是提供一种利用BHT的硫辛酸组合物及其制备方法。本发明开发出的硫辛酸组合物比常规的硫辛酸制剂更稳定。0009具体地，一方面，本发明提供了一种硫辛酸组合。

10、物，其包含2,6二叔丁基4甲基苯酚（BHT）与活性成分硫辛酸，且其中BHT与活性成分硫辛酸的重量比为0103100。0010在一个实施方式中，在硫辛酸组合物中，抗氧化剂BHT与活性成分硫辛酸的重量比为01100、02100或03100。0011在一个实施方式中，所述硫辛酸组合物还包含其他辅料，其中，预胶化淀粉作为填充剂，占总重量的百分比为510，优选58；胶态二氧化硅作为助流剂，占总重量的百分比为052。0012在一个实施方式中，硫辛酸组合物中抗氧化剂BHT占组合物总重量的百分比为009027。0013在本发明中，所述组合物可以为胶囊、颗粒剂、散剂或片剂。0014另一方面，本发明还提供了本发明。

11、的硫辛酸组合物的制备方法，所述方法包括将重量比为0103100的抗氧化剂BHT与活性成分硫辛酸混合。0015在一个实施方式中，所述混合为物理混合。0016在一个实施方式中，所述混合包括将抗氧化剂BHT溶于浓度大于70的乙醇。0017在本发明的实施方式中，所用乙醇的浓度可以为70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100。0018在一个实施方式中，所述的制备方法为湿法制粒。0019所述“湿法制粒”是在医药工业中应用最为广泛的方法。在本发明中，所述的“湿法制粒”具有本领域公知的含义。具体地，所述“湿法制粒”是指在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的桥架或粘合作用使粉末聚结在一起而制。

12、备颗粒的方法。在本领域中，所述“湿法制粒”可包括例如挤压制粒、转动制粒、流化制粒和搅拌制粒等。本领域技术人员可以根据实际需要选择进行湿法制粒的具体条件，例如温度、转速等。0020所述“物理混合”是指待混合的原料和/或辅料直接进行混合。0021BHT作为抗氧化剂会与硫辛酸反应，但与主药硫辛酸适当比例混合，可以显著提高产品的稳定性。0022本发明的效果00231BHT与硫辛酸的重量比例在0103100，可以显著提高产品的稳定性。00242将BHT溶于70以上的乙醇，与硫辛酸及其他辅料湿法制粒，可以进一步提高产品的稳定性。相比传统的物理混合，其氧化杂质有明显改善。附图说明0025图1本发明配方18的。

13、制剂的氧化杂质含量与BHT含量的曲线。说明书CN104146981A3/9页50026图2本发明湿法制粒的生产工艺的一个实施方式。0027图3PH40溶出介质时的溶出度与时间的曲线。0028图4PH10溶出介质时的溶出度与时间的曲线。0029图5溶出介质为水时的溶出度与时间的曲线。0030图6PH68溶出介质时的溶出度与时间的曲线。具体实施方式0031实施例1湿法制粒0032用于湿法制粒的制剂配方如下表1所示。0033表1用于湿法制粒的配方1400340035制法胶态二氧化硅与预胶化淀粉混合过26目筛，硫辛酸过26目筛。BHT溶于95乙醇，进行湿法制粒，制粒后的物料过26目筛，35干燥2小时。。

14、用26目筛整粒，填充2号胶囊。0036实施例2物理混合0037用于物理混合的制剂配方如下表2所示。0038表2用于物理混合的配方5800390040制法胶态二氧化硅与预胶化淀粉混合过26目筛，硫辛酸过26目筛。BHT粉碎，过80目筛。将过筛后的物料混合，填充2号胶囊。0041实施例3氧化杂质含量的测定说明书CN104146981A4/9页60042试验设计0043将本发明实施例1和2制得的硫辛酸胶囊制剂高温（40）条件下考察30天，使用的参比制剂为（江苏万禾制药有限公司，生产批号110401）。0044杂质检测方法0045色谱柱ZORBAXSBC18（46MM250MM，5M）0046流动相甲。

15、醇0005M磷酸二氢钾乙腈（1169218），磷酸调PH至300047流速10ML/MIN0048柱温350049检测器波长UV215NM0050取细粉适量（即胶囊内容物），置于棕色容量瓶中，加流动相溶解并制成每1ML中约含硫辛酸12MG的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取硫辛酸对照品适量，加流动相稀释制成每1ML中含0012MG的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液20L注入液相色谱仪调节检测灵敏度，使主成分的峰高为满量程的1025。再精密量取供试品溶液20L，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的25倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰（溶剂峰除外），总杂质不得大于对照品溶。

16、液中主峰面积（10），单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积的05倍（05）。0051结果如表3和4所示。0052表3本发明的8个配方在40环境下考察30天后的氧化杂质含量0053说明书CN104146981A5/9页70054由表3的结果可以看出，与参比制剂相比，BHT与硫辛酸的比例为02100，BHT溶于95乙醇，分别进行物理混合和湿法制粒时，其氧化杂质含量均明显降低，有效改善了制剂的稳定性。0055表4对比湿法制粒及物理混合制法的氧化杂质含量（本发明的8个配方在40环境下考察30天后的氧化杂质含量）。00560057同时，根据BHT含量（MG）和氧化杂质含量作图。结果如图1所示，由上述结果。

17、可看出BHT与硫辛酸的比例为02100，BHT溶于95乙醇，进行湿法制粒时，其氧化杂质含量明显降低，有效改善了制剂的稳定性。说明书CN104146981A6/9页80058实施例4影响因素试验0059将实施例1中配方2制得的硫辛酸胶囊制剂和参比制剂（，江苏万禾制药有限公司，生产批号110401）在高温（40、60）、高湿（925RH）、强光（LX4500）条件下与上述参比制剂放置10天，通过实施例3所述的杂质检测方法，检测氧化杂质的含量，结果如表5所示。0060表5实施例1中配方2制得的硫辛酸胶囊制剂与上述参比制剂在高温（40、60）、高湿（925RH）、强光（LX4500）条件下放置10天后。

18、氧化杂质和总杂质的测定00610062由表5的结果可以看出，本发明的配方自制制剂在4个条件下的氧化杂质及总杂质均显著低于参比制剂。由上述结果可以看出BHT溶于乙醇后，包裹于主药表面，氧化杂质含量得到了明显改善，显著提高了制剂的稳定性。0063实施例5与参比制剂在4种溶出介质中的比较0064以下述表6的配方为依据用图2的工艺完成制剂的生产。0065表600660067实验方法取由上述制得的制剂和参比制剂（江苏万禾制药有限公司，生产批号110401），参照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录C第二法），分别以900ML水、PH10的01MHCL溶液、PH40的醋酸盐缓冲液、PH68磷酸盐缓冲。

19、液为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于溶出的不同时间点，取溶液适量，滤过，取续滤液照高效说明书CN104146981A7/9页9液相色谱法（中国药典2000年版二部附录D）测定。用COSMOSILC18（46MM150MM，5M）为色谱柱，0025MOL/L磷酸乙腈（6040）为流动相，流速为12ML/MIN，检测波长为UV220NM，保持室温。取20L注入液相色谱仪，记录色谱图。0068另取硫辛酸对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并制成相应浓度的溶液作为对照品溶液，同法测定。结果见下表710。0069表7PH40溶出介质时的溶出度00700071表8PH10溶出介质时的溶出度00720。

20、073表9水为溶出介质时的溶出度00740075表10PH68溶出介质时的溶出度00760077由表710的结果作溶出曲线（见图3图6）。由结果可以看出，与参比制剂相比，本发明制剂在4种溶出介质下的溶出曲线除PH10时在10分钟前稍低外，其他介质的条件下基本相近。0078实施例6BHT用量优化0079本发明人发现，BHT与硫辛酸的比例为02100，且BHT溶于95乙醇湿法制粒，所得样品氧化杂质含量明显降低。在此基础上，发明人继续筛选BHT的合适用量。00801样品的制备说明书CN104146981A8/9页100081表11样品制备工艺及配方00820083制法胶态二氧化硅与预胶化淀粉混合过2。

21、6目筛，硫辛酸过26目筛。BHT溶于95乙醇，进行湿法制粒，制粒后的物料过26目筛，35干燥2小时。用26目筛整粒，填充2号胶囊。00842氧化杂质含量测定0085按照实施例3的测定方法，将实施例6制备的样品在40环境下放置30天后测定氧化杂质含量。0086表12实施例6制备的样品在40环境下考察30天后的氧化杂质含量00870088结果表明，BHT与硫辛酸比例在0103100，BHT溶于浓度为70以上的乙醇，进行湿法制粒，可显著提高制剂的稳定性。0089参考文献00901）汤春芳，刘云国。硫辛酸的研究概况。中国生化药物杂质。2005，26（1）525500912）ARIVAZHAGANPET。

22、ALEFFECTOFDLALIPOICACIDONTHESTATUSOFLIPIDPEROXIDATIONANDANTIOXIDANTSINAGEDRATSPHARMACOBGICALRESEARCH,2000,41318919800923）ARIVAZHAGANPETALEFFECTOFDLALIPOICACIDONMITOCHONDRIALENZYMESINAGEDRATSCHEMICOBIOLOGICALINTERATIONS,2001,12818919800934）ARIVAZHAGANPETALEFFECTOFDLALIPOICACIDONTHESTATUSOF说明书CN104146。

23、981A109/9页11LIPIDPROTEINOXIDATIVEINVARIOUSBRAINREGIONSOFAGEDRATSNUTRITIONALBIOCHEMISTRY,2002,1361962400945）ARIVAZHAGANPETALEFFECTOFDLALIPOICACIDONTHESTATUSOFLIPIDPEROXIDATIONGANDTOANTIOXIDANTENZYMESINVARIOUSBRAINREGIOUSOFAGEDRATSEXPERMENTALGERONTOLOGY,2002,3780381100956）MARIAAETALTHERMALANALYSISOFLIPOICACIDANDEVALUATIONOFTHECOMPATIBILITYWITHEXCIPIENTESJTHERMANALCALORIM,2010,99631637说明书CN104146981A111/3页12图1图2说明书附图CN104146981A122/3页13图3图4说明书附图CN104146981A133/3页14图5图6说明书附图CN104146981A14。