乙烯衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及具有作为农药医药中间体有用的部分结构的烯醇结构的乙烯衍生物的制备方法，详细地说，涉及烯醇-O-酰基化合物等的制备方法以及它们的立体选择性制备方法。
背景技术
作为烯醇-O-酰基化合物等的制备方法，例如，日本专利公开2001-106665号公报中，记载了在下式所示的工序中，在有机溶剂中，使用碱金属，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物，叔胺作为碱，使硫代羰基氯化物(R’X’)等反应的方法。
(Q’和’T’分别独立地表示可以取代的苯基或杂环基等。)
另外，日本专利公开昭55-154962号公报中，公开了下式所示的方法。
(式中，B+表示铵盐，或者碱金属阳离子。)
但是，在上述任一种情况下收率均不能满足人们的需要，虽然记载了立体有择地得到了产物，但是，如果考虑收率，不能说反应一定立体有择地进行。
而且，作为与本发明类似的反应，日本专利公开昭54-27547号公报中记载了下述反应式所示的环己烷-1，3-二酮烯醇类的O-酰基化合物的制备方法。
但是，这些化合物如上述反应式所揭示的那样，是不存在烯醇双键地立体异构体的化合物。
本发明是以提供高收率地得到具有烯醇结构的乙烯衍生物的制备方法为目的，是以提供控制烯醇双键的立体构型来得到乙烯衍生物的方法为目的的。
本发明者们，为解决上述课题深入研究的结果发现，通过选择所用的碱的种类和催化剂，并调整反应方法，可以解决上述课题，并完成了本发明。
发明的公开
本发明涉及下述式(I)所示的乙烯衍生物的制造方法，
(式中，A表示可以有取代基的C1～C20烃基，可以有取代基的杂环基，R1O基，R1S基，或R1lH2-lN基，R1表示可以有取代基的C1～C20烃基，或者可以有取代基的杂环基，l表示1或2，l为2时，R1可以相同或不同，B表示可以有取代基的C1～C20烃基，可以有取代基的杂环基，CN基，异腈基，NO2基，N3基，CHO基，C(＝X)R2基，S(O)mR2基，P(＝X)R2R3基，R2和R3分别独立地表示可以有取代基的杂环基，可以有取代基的C1～C20烃基，R20O基，R20S基，R20kH2-kN基，R20表示可以有取代基的C1～C20烃基，或者可以有取代基的杂环基，X表示氧原子，硫原子，硒原子，或者NR21，R21表示可以有取代基的C1～C20烃基，可以有取代基的杂环基，羟基，R22O基，或者R22tH2-tN基，R22表示可以有取代基的C1～C20烃基，可以有取代基的杂环基，m表示0，1，或2，k表示1或2，k为2时，R20可相同或不同，t表示1或2，t为2时，R22可相同或不同，D表示可以有取代基的C1～C20烃基，或者可以有取代基的杂环基，E表示C(＝X)R4基，S(O)nR4基，P(＝X)R4R5基，C1-6烷氧基甲基，C1-6烷基羰氧基甲基，C3-6环烷基羰氧基甲基，C1-6烷氧基羰氧基甲基，可以有取代基的苯基羰氧基甲基，C1-6烷硫基甲基，C1 -6烷基羰硫基甲基，C3-6环烷基羰硫基甲基，C1-6烷氧基羰硫基甲基，可以有取代基的苯基羰硫基甲基，或可以有取代基的苯基甲基，R4，R5分别独立地表示可以有取代基的杂环基，可以有取代基的C1～C20烃基，R40O基，R40S基，R40qH2-qN基，R40表示可以有取代基的C1～C20烃基，或者可以有取代基的杂环基，X表示氧原子，硫原子，硒原子，或者NR51，R51表示可以有取代基的C1～C20烃基，或羟基，n表示0，1，或2，q表示1或2，q为2时，R40可以相同或不同)，其特征在于，
使式(II)所示的化合物
(式中，A，B，和D表示与前述相同的定义)，与式(III)所示化合物
EY......(III)
(式中，E表示与前述相同的定义，Y表示氯原子，溴原子，或CN基。条件是，当E表示C1-6烷氧基甲基，C1-6烷基羰氧基甲基，C3-6环烷基羰氧基甲基，C1-6烷氧基羰氧基甲基，可以有取代基的苯基羰氧基甲基，C1-6烷硫基甲基，C1-6烷基羰硫基甲基，C3-6环烷基羰硫基甲基，C1-6烷氧基羰硫基甲基，可以有取代基的苯基羰硫基甲基，或可以有取代基的苯基甲基时，Y表示氯原子，溴原子)，在碱和式(IV)
(式中，R6表示C1～C9烃基，p表示0或1～3中任意一个整数，p为2或其以上时，R6分别可以相同或不同)所示的吡啶衍生物的存在下反应。
如果例示E，A，D所示的取代基，可以举例如下。
E：C1～C10的烷基羰基，烷硫基羰基或(烷硫基)羰基；
A：可以有取代基的苯基，苄基或芳香杂环基；
D：可以有取代基的苯基或吡唑基；
如果更具体地例示，可以举例如下。
E：-COCH3 -COC(CH3)3 -COSCH3
E1 E2 E3
-COC(CH3)2-C2H5 -COC(CH3)2-C3H7 -CSCH3
E4 E5 E6
本发明作为具有CN基作为B的化合物的制备方法是特别有用的。
式(II)所示化合物中，Y表示氯原子，溴原子或CN基，但为CN基的情况下，根据E的种类存在反应不进行或得不到目的物的情况。上述定义中，作为取代定义为可以有取代基的烃基，苯基，杂环基的取代基，可以列举C1～C4烷基，卤素原子，C1～C4烷氧基，C1～C4卤代烷基等。
反应可以在有机溶剂或水-有机溶剂不均一体系中进行。
在有机溶剂中进行的情况下，可以例示①在含有式(II)所示的化合物的有机溶剂中，依次添加式(III)所示的化合物，碱的方法，②在含有碱的有机溶剂中，依次添加式(II)所示的化合物，式(III)所示的化合物的方法，③在含有碱的有机溶剂中，依次添加式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物的混合物的方法，④在含有式(II)所示化合物的有机溶剂中，同时添加式(III)所示的化合物和碱的方法，⑤在含有碱的有机溶剂中，同时添加式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物的方法，⑥在式(II)所示化合物和叔胺的溶液中，添加式(III)所示化合物，进一步添加含氮杂环化合物的方法等。将各自的化合物，溶剂混合，或者添加的方法，没有特别的限制，可以在不脱离温度等反应条件的范围内可以使用将一方缓缓滴加到另一方中的方法，一次加入的方法，分次加入的方法等。
在反应温度为-10～50℃，优选在30℃或其以下进行。在50℃以上存在异构体比降低的倾向，在-10℃以下存在反应速度慢收率降低的倾向。作为所用的碱没有特别的限制，但优选使用叔胺。
作为所使用的叔胺，具体地，可以例示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，6-二丁基氨基-1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，三亚乙基二胺，N，N-二甲基氨基吡啶，三甲基胺，三乙胺，三-n-丁基胺，N，N-二甲基环己胺，N，N-二乙基苯胺，喹啉，二异丙基乙胺等。另外，它们可以1种单独，或2种或其以上组合使用。所用碱的量，根据式(IV)所示的吡啶衍生物的量而不同，但作为碱和吡啶衍生物的总量，相对于式(II)所示化合物，以摩尔比计优选为1当量或其以上，进而优选在1.05～1.50当量的范围内使用。在1.05当量以下时，反应不完全残留原料，在1.50当量以上时，有时发生式(III)的水解同样存在反应不完全的情况。
本发明中使用的式(IV)所示的吡啶衍生物中，R6表示C1～C9烃基，n表示0，或者1～3中任意一个整数，n为2或其以上的情况下，R6分别可以相同或不同。作为R6，具体地，可以例示甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基等，作为式(IV)所示吡啶衍生物，具体地，可以例示吡啶，α-甲基吡啶，β-甲基吡啶，γ-甲基吡啶，3，5-二甲基吡啶，2，4-二甲基吡啶，s-可力丁，γ-可力丁，4-苄基吡啶等。
吡啶衍生物，优选相对于式(II)所示化合物以催化量使用。所谓催化量，是指相对于式(II)所示化合物以当量摩尔以下使用，优选在0.05～60摩尔％的范围内使用，进一步优选在0.1～20摩尔％的范围内使用。作为所用的有机溶剂没有特别的限制，只要在反应中是惰性的，对原料，目的物等有一定程度的溶解就可以使用，具体地，可以例示二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，氯苯等卤素类溶剂，苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷等烃类溶剂，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等酯类溶剂，丙酮，甲基异丁酮等酮类溶剂，乙醚等醚类溶剂，乙腈，苄腈等腈类溶剂，硝基苯等硝基类溶剂，DMF，DMSO，等，它们可以1种单独，或者2种或其以上混合使用。
作为本发明更优选的方式，可以列举将反应在水和有机溶剂的不均一体系中进行。此时，作为碱，可以使用氢氧化钠等碱金属氢氧化物，碳酸钾等碱金属碳酸盐等无机碱或叔胺等有机碱。而且通过联合使用无机碱和有机碱，有时可提高异构体比。另外，通过使用式(II)所示化合物的碱金属盐可以代替碱。作为叔胺可以使用与在有机溶剂中进行时使用的相同的胺。
作为本反应中使用的溶剂，只要是相对于式(II)所示化合物为惰性的溶剂就没有特别的限制，优选相对于水溶解度低的溶剂，而且，将以一定程度溶解式(II)所示化合物的溶剂。具体地，可以例示二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，氯苯等卤素系列溶剂，苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷等烃类溶剂，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯等酯类溶剂，甲基异丁酮等酮类溶剂，乙醚等醚类溶剂，苄腈等腈类溶剂，硝基苯等硝基系溶剂等，它们可以1种单独，或2种或其以上混合使用。即使是有极性基并被认为与水具有高亲和性的溶剂，只要分子内非极性基部分的比例大，就可用于本反应中。所用水-有机溶剂的合计的溶剂量，只要是可溶解或者在反应体系内可以搅拌式(II)所示化合物的量就没有特别的限制。另外，水与有机溶剂的混合比，没有特别的限制，但有时通过增加有机溶剂提高选择性。在该不均一体系反应时，有时进一步通过使用相转移催化剂，可以提高反应选择性。作为所用的相转移催化剂，具体地可以例示4级铵盐类，4级鏻盐类等鎓盐类、冠状化合物等。具体地，可以列举四丁基氯化铵，苄基三丁基氯化铵，四乙基氯化鏻，四苯基溴化鏻，18-冠-6等。
所用相转移催化剂的量，相对于式(II)所示化合物以摩尔比计只要是1当量或其以下就没有特别的限制，优选在0.5～30摩尔％的范围内使用。
作为反应方法，可以采用①在有机溶剂-水的混合溶剂中，将式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物混合，添加碱的方法，②在有机溶剂-水的混合溶剂中，混合式(III)所示的化合物和碱，添加式(II)所示化合物的方法，③在有机溶剂-水的混合溶剂中，混合式(II)所示化合物和碱，添加式(III)所示化合物的方法，④在碱-水溶液或碱-水-有机溶剂的混合溶液中，添加式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的混合物或混合溶液的方法，⑤在碱-水溶液或碱-水-有机溶剂的混合溶液中，同时添加式(II)所示化合物和式(III)所示化合物或其溶液的方法等中的任何一种方法，但考虑式(III)所示化合物的稳定性的情况下，优选②，③，或④的方法。混合或添加各自的化合物，溶剂的方法，没有特别的限制，在不背离温度等反应条件的范围内可以使用将一方缓缓滴加到另一方的方法，一次加入的方法，分批加入的方法等。使用相转移催化剂的情况下，其添加时期，方法没有特别的限制。
反应全部优选在-10～50℃的范围内进行，进一步优选在40℃或其以下，特别优选在30℃或其以下进行。在50℃以上进行的情况下，残存作为原料的式(II)所示的化合物，在5℃以下时，反应速度慢，进行式(III)化合物的分解，存在残存原料的倾向。有机溶剂中，水-有机溶剂不均一体系任何一个方法下进行反应的情况下，在反应结束后通过进行常规的后处理可以得到目的物。
通过本发明的制备方法制备的代表例如下表所示。而且，表中的A1-A9，D1-D6，E1-E6分别表示与前述相同的定义。
表1
A D E 1 A1 D1 E1 2 A1 D2 E1 3 A1 D3 E5 4 A1 D4 E5 5 A1 D5 E3 6 A1 D6 E3 7 A2 D1 E1 8 A2 D2 E1 9 A2 D3 E2 10 A2 D4 E2 11 A2 D5 E4 12 A2 D6 E4 13 A3 D1 E5 14 A3 D2 E5 15 A3 D3 E3 16 A3 D4 E3 17 A3 D5 E3 18 A3 D6 E1 19 A4 D1 E1 20 A4 D2 E2 21 A4 D3 E2 22 A4 D4 E2 23 A4 D5 E1 24 A4 D6 E1 25 A5 D1 E1 26 A5 D2 E1 27 A5 D3 E4 28 A5 D4 E4 29 A5 D5 E5 30 A5 D6 E5 31 A6 D1 E6
A D E 32 A6 D2 E6 33 A6 D3 E4 34 A6 D4 E1 35 A6 D5 E1 36 A6 D6 E1 37 A7 D1 E2 38 A7 D2 E2 39 A7 D3 E3 40 A7 D4 E3 41 A7 D5 E6 42 A7 D6 E6 43 A8 D1 E2 44 A8 D2 E2 45 A8 D3 E1 46 A8 D4 E1 47 A8 D5 E5 48 A8 D6 E5 49 A9 D1 E6 50 A9 D2 E6 51 A9 D3 E2 52 A9 D4 E1 53 A9 D5 E1 54 A9 D6 E1
式(II)所示的化合物，也有作为单一化合物存在的情况，但也可以有含有双键的立体异构体的混合物的情况，或者下式所示的平衡混合物的情况。
实施发明的最佳方式
下面，用实施例详细说明本发明，但本发明的范围并不限于实施例。
另外，在实施例1-17，比较例1中，存在目的物是以两种几何异构体的混合物形式得到的情况，但主产物(简称为A)在下述条件下的反相液相色谱(HPLC)中，是指具有更短保留时间的产物，与具有更长保留时间的几何异构体(简称为B)的生成比由该色谱得到的2个峰的面积比
表示。
HPLC测定条件
流动相 ： CH3CN/H2O/10％H3PO4
770ml/230ml/1.0ml
柱 ： Inertsil ODS-3(ジ一エルサイエンス社)
柱温度 ： 40℃
检测波长： 254nm
流量 ： 1.0ml/min
保留时间： A20min，B22min
表示下列实施例中的目的物
实施例1
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和20ml苛性钠水溶液(含有0.26g NaOH)和20ml甲苯的混合物中，添加0.13g的3，5-二甲基吡啶，在30℃滴加1.09g的2，2-二甲基戊酰氯。在同一温度下搅拌1小时后，将反应液通过高效液相色谱(HPLC)定量，含有3.07g目的物。收率99.3％(生成比A∶B＝95.3∶4.7)。
实施例2
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和10ml水以及30ml甲苯的混合物中，添加0.85g碳酸钾，0.26g的3，5-二甲基吡啶，在30℃滴加1.19g的2，2-二甲基戊酰氯。在同一温度下搅拌1小时后，将反应液通过HPLC定量，含有3.17g目的物。收率99.6％(生成比A∶B＝93.2∶6.8)。
实施例3
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和30ml甲苯以及5ml水的混合物中，添加0.79g二异丙基乙胺，0.26g的3，5-二甲基吡啶，在30℃滴加1.19g的2，2-二甲基戊酰氯。在同一温度下搅拌2小时后，将反应液通过HPLC定量，含有3.10g目的物。收率97.3％(生成比A∶B＝95.4∶4.6)。
实施例4
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和30ml甲苯以及5ml水的混合物中，添加0.62g三乙胺，0.26g的3，5-二甲基吡啶，在30℃滴加1.19g的2，2-二甲基戊酰氯。在同一温度下搅拌1小时后，将反应液通过HPLC定量，含有3.17g目的物。收率99.5％(生成比A∶B＝96.2∶3.8)。
实施例5
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和15ml甲苯以及15ml苛性钠水溶液(含有0.26g的NaOH)的混合物中，添加0.11g的γ-甲基吡啶，在30℃滴加1.19g的2，2-二甲基戊酰氯。在同一温度下搅拌1小时后，将反应液通过HPLC定量，含有3.17g目的物。收率99.5％(生成比A∶B＝94.4∶5.6)。
实施例6
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和20ml甲苯的混合物中，添加0.74g三乙胺，1.19g的2，2-二甲基戊酰氯，在该混合物中，在10℃滴加0.11g的γ-甲基吡啶和10ml水的溶液。在10～22℃搅拌1小时后，将反应液通过HPLC定量，含有3.18g目的物。收率99.9％(生成比A∶B＝98.8∶1.2)。
实施例7
除了用氯仿代替甲苯以外，与实施例6同样地进行反应，将反应液通过HPLC定量，含有3.17g目的物。收率99.5％(生成比A∶B＝99.4∶0.6)。
实施例8
除了用乙酸乙酯代替甲苯以外，与实施例6同样地进行反应，将反应液通过HPLC定量，含有3.18g目的物。收率99.9％(生成比A∶B＝99.9∶0.1)。
实施例9
在2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和8ml甲苯以及15ml水的混合物中，添加1.19g的2，2-二甲基戊酰氯，并在25℃，25分钟内滴加7ml含有0.74g三乙胺和0.11g的γ-甲基吡啶的甲苯溶液，并且在25～30℃搅拌30分钟后，将反应液通过HPLC定量，含有3.18g目的物。收率99.7％(生成比A∶B＝89∶11)。
实施例10
在1.98g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和15ml氯仿的混合物中，添加0.59g三乙胺，0.94g的2，2-二甲基戊酰氯，并在10～15℃向该混合物中添加0.09g的γ-甲基吡啶，在10～15℃搅拌5分钟后，将反应液通过HPLC定量，含有2.45g目的物。收率96.8％(生成比A∶B＝99.5∶0.5)。
实施例11
在1.98g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和15ml甲苯的混合物中，添加0.59g三乙胺，0.09g的γ-甲基吡啶，在10～15℃向该混合物中滴加0.94g的2，2-二甲基戊酰氯，在10～15℃搅拌3小时后，将反应液通过HPLC定量，含有2.53g目的物。收率99.9％(生成比A∶B＝98.5∶1.5)。
比较例1
除了不使用γ-甲基吡啶外，与实施例10同样地进行反应。将该反应液通过HPLC定量，含有1.75g目的物。收率54.8％(生成比A∶B＝88∶12)。
实施例12
在1.98g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和15ml甲苯，5.5ml水和0.20g氢氧化钠的混合物中，在10～15℃的范围内添加0.94g的2，2-二甲基戊酰氯，然后，在同一温度下，添加0.30g苄基-正丁基氯化铵(BTBAC)和0.09g的γ-甲基吡啶，在同一温度下搅拌0.5小时后，将反应液通过HPLC定量，含有2.45g目的物。收率98.0％(生成比A∶B＝96.6∶3.4)。
实施例13
在1.98g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和15ml甲苯，5ml水的混合物中，在10～15℃的范围内添加0.71g氢氧化钠水溶液(含有0.20g的NaOH)，0.94g的2，2-二甲基戊酰氯，然后，在同一温度下，添加0.10g三乙胺，0.09g的γ-甲基吡啶，在同一温度下搅拌1小时后，将反应液通过HPLC定量，含有2.53g目的物。收率100％(生成比A∶B＝98.2∶1.8)。
实施例14
除了用三-正丁基胺代替三乙胺以外，与实施例13同样地进行反应。将反应液通过HPLC定量，含有2.50g目的物。收率99％(生成比A∶B＝99.4∶0.6)。
实施例15
在0.69g氢氧化钠水溶液(含有0.194g的NaOH)，0.045g的γ-甲基吡啶，以及0.18g三-正丁基胺和5ml氯仿的混合物中，在10～15℃的范围内滴加将1.98g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和0.94g的2，2-二甲基戊酰氯溶解在10ml氯仿中的混合液，然后在同一温度下搅拌1.5小时后，将反应液通过HPLC定量，含有2.52g目的物。收率99.9％(生成比A∶B＝99.8∶0.2)。
实施例16
在0.27g氢氧化钠，0.12g的γ-甲基吡啶，以及0.27g三-正丁基胺的20ml氯仿和7ml水的混合物中，在10～15℃的范围内添加将2.5g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和1.28g的2，2-二甲基戊酰氯的混合液，然后在同一温度下搅拌1小时后，将反应液通过HPLC定量，含有3.13g目的物。收率98.1％(生成比A∶B＝99∶1)。
实施例17
在0.98g氢氧化钠水溶液(含有0.20g的NaOH)，0.023g的γ-甲基吡啶，以及0.045g三-正丁基胺和10ml氯仿的混合物中，在10～15℃的范围内滴加将1.98g的2-[4-(2，6-二氟苯基)-噻唑-2-基]-3-羟基-3-(2-三氟甲基苯基)-丙烯腈和0.94g的2，2-二甲基戊酰氯溶解在10ml氯仿中的混合液，然后在同一温度下搅拌1.5小时后，将反应液通过HPLC定量，含有2.52g目的物。收率100％(生成比A∶B＝99.5∶0.5)。
工业上的可利用性
通过使用本发明的制备方法，可以在短时间内高收率地，而且立体有择地制备烯醇型化合物的O-酰基化合物，这些化合物是作为农药医药的中间体，或者作为终产物有用的化合物，可以说本发明制备方法在工业上的利用价值很高。