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1、10申请公布号CN104159636A43申请公布日20141119CN104159636A21申请号201280066560622申请日2012112061/629,59920111121US61/629,60920111121USA61M37/00200601A61M25/088200601A61M5/1420060171申请人因库博实验室有限责任公司地址美国加利福尼亚州72发明人M伊姆兰保罗斯佩尔74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人王思琪郑霞54发明名称心肌药剂递送装置和方法57摘要本发明的实施方式提供用于向体内的各个位置递送固体形式药剂SFD的装置和方法。在。
2、一个实施方式中，本发明提供用于治疗心律失常的装置，该装置包括耦合至药剂储存器件DSD的药剂递送构件DDM。该DSD配置为储存和推进SFD例如，药剂微丸穿过DDM到达心脏中或心脏上的靶组织部位TTS。可以使用药剂推进构件来推进SFD穿过DSD。捕获腔室CC可耦合至DDM，并且被配置成位于心脏表面上并允许SFD溶解以向心脏递送药剂溶液。DSD可皮下植入在例如胸部区域中。所述装置的实施方式可用于在长达数年的长时期中储存SFD和将SFD递送到心脏或其他TTS。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014070986PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0661562012112087。
3、PCT国际申请的公布数据WO2013/078256EN2013053051INTCL权利要求书2页说明书15页附图8页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书15页附图8页10申请公布号CN104159636ACN104159636A1/2页21一种用于向患者体内的递送部位递送药物的装置，该装置包括药剂储存器件，其配置为植入在患者体内，所述储存器件配置为储存多个固体形式药物成分，每个药物成分包含药剂；用于利用体液来溶解或悬浮至少一个所述固体形式药物成分以形成药剂溶液的装置；以及用于将所述药剂溶液递送到所述递送部位的装置。2根据权利要求1所述的装置，其中所述用于溶解或。
4、悬浮至少一个所述固体形式药物成分以形成药剂溶液的装置包含柔性递送构件，其具有近端和远端，所述近端耦合至所述药剂储存器件，所述递送构件包括用于所述药物成分穿过所述递送构件推进的管腔；推进构件，其配置用于推进所述药物成分穿过所述递送构件管腔；以及捕获腔室，其耦合至所述递送构件的所述远端；所述捕获腔室包括具有用于接收所述药物成分的内部容积的壳体，该壳体包括至少一个多孔区段从而允许组织液进入和离开所述腔室；其中所述腔室配置为I保留从所述递送构件接收的药物成分；II将所述药物成分溶解或悬浮于所述内部容积内的组织液中以形成药剂溶液；并且其中所述用于递送药剂溶液的装置包含被配置用于将所述药剂溶液递送到所述递。
5、送部位的所述捕获腔室的至少一个多孔区段；并且其中所述递送部位包括实体组织。3根据权利要求2所述的装置，其中所述至少一个多孔区段包括组织接触多孔区段，该组织接触多孔区段配置为接触组织以便将所述药剂溶液递送到所述递送部位；并且其中所述递送部位包括心脏的表面。4根据权利要求3所述的装置，其中所述至少一个多孔区段进一步包括非组织接触多孔区段，并且其中所述组织接触多孔区段具有第一孔隙度，而所述非组织接触多孔区段具有第二孔隙度。5根据权利要求2所述的装置，其中所述组织液包括血液或间隙液。6根据权利要求3所述的装置，其中所述心脏表面为心脏的心房表面。7根据权利要求3所述的装置，其中所述组织接触表面配置成弯折。
6、和折曲，以便不阻碍跳动的心脏的壁的运动。8根据权利要求2所述的装置，其中所述捕获腔室配置成不阻碍跳动的心脏的壁的运动。9根据权利要求8所述的装置，其中所述捕获腔室具有被配置成不阻碍跳动的心脏的壁的运动的轮廓、柔度或质量中的至少一项。10根据权利要求2所述的装置，其中所述捕获腔室具有被配置成不阻碍经过心脏的腔室的血液流动的轮廓，所述捕获腔室放置在该心脏中。11根据权利要求2所述的装置，其中所述推进构件包括金属丝。12根据权利要求2所述的装置，其中所述推进构件具有被配置成接合所述药物成分的球形尖端。13根据权利要求2所述的装置，其中所述推进构件具有被配置用于感测与所述药物成分的接触的尖端。14根据。
7、权利要求2所述的装置，进一步包括驱动装置，该驱动装置耦合至所述推进构权利要求书CN104159636A2/2页3件，用于推进所述推进构件。15根据权利要求2所述的装置，其中所述捕获腔室包括用于将所述捕获腔室固定到组织表面的固定器件。16根据权利要求15所述的装置，所述固定器件包括成形线圈、螺旋形线圈或金属螺旋形线圈。17根据权利要求15所述的装置，其中所述固定器件进一步配置为用作电极，以感测心脏的电活动或者向心脏递送电信号。18根据权利要求15所述的装置，其中所述固定器件电耦合到至少一个电引线；并且其中所述至少一个电引线电耦合到电刺激器或起搏装置中的至少一种。19根据权利要求2所述的装置，其中。
8、所述递送构件包括导管。20根据权利要求2所述的装置，其中所述用于溶解至少一个固体形式药物成分以形成药剂溶液和将所述药剂溶液递送到递送部位的装置进一步包含耦合至所述递送构件的远端的可再密封隔膜；该隔膜配置成敞开以允许所述药物成分穿通到所述捕获腔室中，并继而关闭以阻止流体进入到所述递送构件中；并且其中所述隔膜包括可再密封狭缝，用于所述药物成分的穿通。权利要求书CN104159636A1/15页4心肌药剂递送装置和方法交叉引用0001本申请要求全都于2011年11月21日提交的、全都名为“MYOCARDIALDRUGDELIVERYAPPARATUSFORTREATMENTOFCARDIACRHYT。
9、HMDISORDERS”的临时申请第61/629,599号和第61/629,609号的优先权；上述两个申请为了所有目的而全文通过引用并入于此。发明背景0002发明领域。本发明的实施方式涉及药剂递送装置及其使用方法。更具体而言，本发明的实施方式涉及用于递送固体形式药剂和其他治疗剂的药剂递送装置。进一步更具体而言，本发明的实施方式涉及用于将固体形式药剂递送至心肌以供治疗房颤的药剂递送装置。0003心脏具有四个腔室，即，右心房和左心房以及右心室和左心室。心房对心室充当起动泵，心室转而将血液泵送到肺部由右心室泵送或者主动脉及身体的其余部分由左心室泵送。心脏本质上为机电泵，其依靠以定时方式通过一系列传导。
10、路径从心房传播到心室的除极波WAVEOFDEPOLARIZATION而收缩和泵血。心律失常是一种困扰心脏的状况，并以心脏组织中的异常传导模式为特征。这些异常传导模式可转而影响心脏的一个或多个腔室中的泵送效率。这可能发生在心房或心室中，或者同时发生在心房和心室中。特定类型的房性心律失常可导致被称为房颤ATRIALBRILLATION，AF的状况，在该状况中，心房的泵送效率受损。左心房或右心房以低泵送效率或毫无泵送效率地颤振，而不是以协调的方式收缩。0004在AF发作过程中，由心脏的自然起搏点窦房结SINOATRIALNODE，SA结所生成的正常电脉冲被可能源于心房或肺静脉的、称为异位病灶ECTO。
11、PICFOCI的紊乱的电脉冲所淹没，从而导致不规则脉冲向心房和心室的传导。这可能造成被称为心律失常的不规则心跳，可能在持续数分钟至数周或数年的发作中发生。如果任其发展，则AF常常进展成慢性状况。0005房颤常常是无症状的，虽然不立即危及生命，但可能造成心悸、昏厥、胸痛心绞痛或充血性心力衰竭。患有AF的患者存在显著增加的中风和肺栓塞的风险，这是因为血液趋向于在收缩不良的心房中淤积并形成血块或血栓，而这些血块或血栓继而在右心房的情况中被送往肺部从而造成肺栓塞，或者被送往脑部从而造成中风。0006房颤可以用药物、植入式心室除颤器或外科手术来治疗。目前使用的药物或者减慢心率，或者使心律恢复到正常。然而。
12、，患者必须保持终身服药，并且许多患者无法通过药物而得到成功治疗。植入式心室除颤器可用于通过被称为同步电复律法的技术来递送一系列高压电冲击，以将AF转化成正常心律。然而，这些冲击极其疼痛，并且可能导致患者因所述冲击而昏迷或者被实实在在地击倒在地。还可以使用基于外科手术和导管的疗法来消融或破坏含有对造成AF的心律失常的生成负有责任的异位病灶或其他病灶的心房和肺静脉的部分；然而，这要求开放性心脏外科手术、心脏导管插入术，或者同时需要这两者，而仅获得了有限的成功。虽然存在用于治疗AF的药剂，但它们需要快速递送，因而要求静脉注射说明书CN104159636A2/15页5IV或其他的快速给药形式，这些给药。
13、形式令患者在健康状态下都无法进行，更不用说在遭受AF发作折磨时的情况。因此，存在对用于治疗房颤的改进的方法的需求。0007在许多医药治疗中的当前趋势是需要向特定靶部位递送药剂以避免对其他组织的毒性，以及更精确地控制递送到该部位的药剂的定时和用量。在许多情况下，这可能需要植入式药泵。然而，由于当前可用的泵的尺寸和功率要求，它们并不适于所有的医疗应用，特别是对于其中可能需要非常精确受控的药剂剂量的、向脑或其他组织的药物递送而言并不适合。另外，目前的装置可能由于有限的储器尺寸和/或有限的药剂保存期限而需要频繁补充药剂。因此，存在对于改进的植入式药剂递送装置以及相关的体内药剂递送方法的需求。发明内容0。
14、008本发明的实施方式提供用于向体内各个位置递送固体形式的药物的装置、系统、方法和制剂。优选实施方式针对用于向患者体内的递送部位递送药物的装置。该装置包含被配置用于植入在患者体内的药剂储存器件，该药剂储存器件配置用于储存多个固体形式药物成分，每个药物成分包含药剂。在许多优选实施方式中，所述装置进一步包含用于利用一种体液或多种体液的混合物来溶解或悬浮至少一个固体形式药物成分以形成液体药剂溶液或悬浮液的装置。术语“溶解”和“悬浮”在下文中可互换使用，针对本申请的目的，术语“溶液”还包含“悬浮液”。同样地，术语“溶液”和“悬浮液”可互换使用。在许多优选实施方式中，所述装置还进一步包含用于将药剂溶液递。
15、送到递送部位的装置。在许多优选实施方式中，递送部位为实体组织。该实体组织可包括心脏的表面。0009在一些实施方式中，所述用于利用体液来溶解或悬浮至少一个固体形式药物成分的装置包含柔性递送构件，该柔性递送构件具有近端和远端，所述近端耦合至所述药剂储存器件。所述递送构件还包括管腔，用于推进药物成分穿过所述递送构件。这样的用于溶解或悬浮药物成分的装置可进一步包含推进构件和捕获构件，所述推进构件配置用于推进药物成分穿过递送构件管腔，而所述捕获构件耦合至所述递送构件的远端。该捕获腔室包括壳体，该壳体具有用于接收药物成分的内部容积，该壳体还可包括至少一个多孔区段，从而允许组织液进入和离开腔室。所述腔室被配。
16、置为保留从所述递送构件接收的药物成分，并且将所述药物成分溶解或悬浮于所述内部容积内的组织液中以形成药剂溶液。许多优选实施方式进一步包含用于将药剂溶液或悬浮液递送到递送部位的装置。所述用于将药剂溶液或悬浮液递送到递送部位的装置包含被配置成将药剂溶液递送到递送部位的捕获腔室的至少一个多孔区段。所述多孔区段允许药剂溶液从所述捕获腔室传递到递送部位。为了促进这样的递送，在许多优选实施方式中，所述至少一个多孔区段包括组织接触多孔区段，该组织接触多孔区段被配置为接触组织，以便将药剂溶液递送到递送部位。在一些实施方式中，所述至少一个多孔区段可进一步包含非组织接触多孔区段。所述组织接触区段可具有第一孔隙率，并。
17、且所述非组织接触区段可具有第二孔隙率。0010许多实施方式提供如下植入式装置该植入式装置用于将包括一种或多种药剂的固体形式药物递送到心脏，以供治疗诸如各种形式的心律失常例如，房颤或其他心脏传导障碍等状况。特定实施方式提供如下植入式装置该植入式装置用于将诸如微丸或其他固体形式药物成分等固体形式药物递送到心脏的表面上的心肌递送部位，以便治疗房颤。说明书CN104159636A3/15页60011在一个实施方式中，本发明提供用于治疗心律失常或其他心脏传导障碍的装置，该装置包含药剂递送构件，该药剂递送构件耦合至药剂储存器件。所述药剂储存器件配置成储存药剂并通过所述药剂递送构件将药剂推进到心脏中或其他位。
18、置处的靶组织部位。在许多实施方式中，其包括诸如管心针等药剂推进装置，该药剂推进装置由电驱动式滚轮或其他驱动装置来推进。所述药剂储存器件可皮下植入在胸部区域中或患者躯干的其他区域中。此外，其可并入到起搏器壳体之中或者并入到用于向心脏发送电信号的另一装置的壳体之中。或者，它可以具有其自身的壳体，该壳体可放置在与起搏装置相同或不同的位置。0012药剂递送构件通常将会包含导管，该导管具有一个或多个管腔，用于药剂微丸向心肌的递送。该导管可包含本领域中已知的任何数目的生物相容性聚合物。在许多实施方式中，导管还将至少包括第一电引线和第二电引线，用于感测心脏的电活动。所述引线包含任何导电金属，并且期望地在它们。
19、的绝大部分长度上绝缘。它们可盘绕在导管的周界周围，以及/或者放置在与药剂递送管腔相分离的导管的管腔内。在优选实施方式中，整个导管或其一部分可包含同心布置的第一内管状构件和第二外管状构件亦称为内导管和外导管，并且所述引线定位在这两个管状构件之间。期望地，这种配置至少用于导管的中间部分，但其亦可用于导管的基本上整个长度。在特定的优选实施方式中，所述引线盘绕在第一管状构件的外周界周围，并且第二管状构件继而套在引线和内构件上。盘绕的引线还可布置成向导管提供扭力支撑，以便在导管被放在弯折、扭曲或卷曲位置的情况下保持药剂递送管腔的通畅。在用于支撑药剂递送管腔以保持通畅的另一实施方式中，所述管腔可包括支撑线。
20、圈，诸如缠绕在管腔的内表面周围的0005”三股线。所述管状构件可包含硅橡胶或本领域中已知的其他生物相容性弹性材料，以便允许导管弯折和折曲，从而具有放置在心脏上的各个位置处并且连接至药剂储存器件的远端区段。0013导管具有一个末端近端耦合至药剂存储器件，以及另一末端远端耦合至下文所描述的可定位在心肌的一个区段附近的药剂捕获腔室。在一些实施方式中，所述装置不包括捕获腔室，并且因此导管的远端可定位在心肌附近。导管配置成允许从药剂储存器件推进固体药剂微丸穿过导管管腔，并继而将其直接喷射在心脏的表面上或心脏的表面附近，或者喷射到位于靠近心脏的例如，心房的壁例如，心肌壁之处的捕获腔室中。在许多实施方式中，。
21、所述导管配置成将微丸放置在靠近心脏的心外膜表面之处。然而，还设想到在包括左心房腔或心室腔或者右心房腔或心室腔内的心内膜表面等其他位置上的放置。药剂微丸被配置成在如此放置时溶解并且递送治疗有效量的药剂，以供终止和/或除此之外缓解房颤发作或其他相关状况。药剂微丸依靠由电马达或其他推进装置从药剂储存器件推进的推进构件或可推进管心针而被输送穿过导管的内腔或其他类似的结构例如，海波管。根据一个或多个实施方式，所述管心针可包含金属丝或金属带，所述金属丝或金属带例如缠绕在卷轴中并且继而由诸如电驱动式压紧滚轮之类的驱动装置所解绕。管心针通常将会具有球尖，该球尖的尺寸被设定为推动药剂微丸穿过药剂递送管腔并将其推。
22、出隔膜；然而，还设想到其他形状，诸如热狗形状，或者具有尺寸被设定用于接合药剂微丸的直径的凹部的凹形尖端。此外，管心针尖端可配置为感测与药剂微丸的接触，以便能够确定微丸正在被推进以及确定微丸已被喷出。这可以通过将所述尖端和/或管心针配置成电容耦合至药剂微丸以便感测当尖端与药剂微丸相接触或与之断开接触时的电容变化来实现。0014在许多实施方式中，导管的远侧尖端耦合至捕获腔室，该捕获腔室配置用于保持说明书CN104159636A4/15页7药剂微丸同时允许血液或其他流体流入或渗入该腔室并继而流出或渗出。这允许药剂由流入或渗入腔室的血液或其他流体所溶解，并继而随着血液或其他流体流出或渗出而被递送到心肌。
23、。捕获腔室通常将会包含无孔区段和多孔区段。在一些实施方式中，基本上整个捕获腔室都可以是多孔的。壳体的无孔区段可包含本领域中已知的各种生物相容性聚合物，并且其血液接触表面可包含本领域中已知的一种或多种不形成血栓的材料，诸如硅树脂、聚氨酯和膨胀性聚四氟乙烯EPTFE其示例包括特氟龙TEFLON。无孔区段和多孔区段中之一或全部两者还可包括药剂洗脱涂层，该药剂洗脱涂层配置用于洗脱药剂以减少血栓形成和血小板粘附。此类涂层可包括本领域中已知的紫杉醇涂层和其他抗血栓形成涂层。0015通常，多孔区段包含被定位成与心肌壁相接触或与之紧邻的壳体的一部分例如，底部。然而，在一些实施方式中，整个捕获腔室或其多个部分例。
24、如，底部和侧面可由多孔材料制成。多孔区段可由任何数目的多孔生物材料制成，所述多孔生物材料诸如为各种聚合物纤维材料，诸如聚对苯二甲酸乙二酯PET或尼龙NYLON。在优选实施方式中，所述腔室可由多孔涤纶DACRON制成，所述多孔DACRON诸如为DACRON网，其可以是编织的或针织的。可以选择多孔区段的尺寸和孔隙度以允许血液或其他组织液以选定的速率渗入或渗出所述腔室，以便转而实现药剂微丸的选定的崩解速率。在一些实施方式中，捕获腔室的多孔区段可由具有不同孔隙度的多孔材料制成。例如，对于其中腔室的大部分为多孔的实施方式，腔室的顶部和侧面可由具有第一孔隙度的材料制成，而与心肌壁相接触的部分底部可由具有通。
25、常高于第一孔隙度的第二孔隙度的材料制成，以便将具有溶解的药剂的血液或其他流体保留在腔室内并同时允许其容易地在与心肌壁相接触的表面上被芯吸出，以便用含有药剂的溶液血液或其他体液来浸泡接触的心肌。在使用中，具有这样的方向性变化的孔隙度的腔室的实施方式有助于同时在递送量和递送速率方面改善药剂向心肌壁的递送。0016捕获腔室期望地定位在邻近或靠近心肌壁之处，以便将药剂血液溶液保留在所述壁附近，并继而通过透皮递送例如，通过扩散到心肌壁中而将药剂输送到心肌中。在许多实施方式中，捕获腔室依靠锚固到心脏壁中的耦合至该腔室的螺旋线或其他固定器件而固定至心肌壁。本发明的实施方式设想到具有不同线圈间距和数目的螺旋线。
26、的多种配置。在许多实施方式中，螺旋线包含所述电引线中之一的绝缘尖端区段该尖端区段还用来作为电极，以与心肌组织电接触。还设想到其他锚固装置。0017导管的远侧尖端延伸到捕获腔室中，并且可包括弹性自闭隔膜，用于阻止流体侵入内腔。该隔膜包括狭缝，所述狭缝配置成当药剂微丸被推进抵靠在该狭缝上时敞开以便允许药剂微丸经过隔膜而穿通，并继而关闭以阻止血液或其他流体进入到导管管腔中。0018在许多实施方式中，所述装置耦合至控制器，该控制器用于控制药物递送过程的一个或多个方面，包括致动和控制驱动源以将药物微丸递送到心肌中或其他位置上。所述控制器可被编程为包括递送方案，其中在较长期间内以定期间隔例如，每日一次或两。
27、次等来递送药物。其还可被配置用于例如，无线地或以其他方式接收信号，以开始药物的递送或者改变递送方案例如，从每日一次变至每日两次。通过这种方式，患者或医疗护理提供者可响应于特定事件例如，心律失常发作或者患者状况或诊断的更长期变化来控制药物的递送。说明书CN104159636A5/15页80019控制器可耦合至起搏器或传感器，或者以其他方式从起搏器或传感器接收输入。当控制器从传感器接收到指示出诸如心律失常发作等状况的输入时，其开始一个或多个药物微丸向心脏或其他靶组织部位的递送，以便治疗该医疗状况。来自传感器的初始输入和后续输入均可用于长期滴定药物微丸的递送，直到所述状况消散或以其他方式得到治疗。控。
28、制器还可接收来自被配置为测量递送的药剂的组织浓度的其他传感器的输入。这些输入也可用于滴定药物的递送，以实现选定的药剂浓度例如，在血浆、组织等中的浓度。药剂传感器可定位在药剂递送装置的远侧部分上，诸如定位在导管上或者多孔腔室的外部，或者体内的其他部位例如，静脉或动脉，以便建立体内多个部位上的药剂分布的药代动力学模型。所述装置还可包括耦合至控制器的如下传感器该传感器指示出药物微丸已于何时用尽以及/或者究竟还剩余多少个药物微丸。控制器转而将该数据发信号至外部通信设备，诸如蜂窝电话、便携式监护仪或远程监视器例如，位于医师的办公室。通过这种方式，患者和/或医疗护理提供者可在所述装置耗尽药物之前就采取适当。
29、的行动。0020微丸或其他固体形式药物被递送到递送部位，诸如心脏的心内膜表面或心外膜表面，在该处它们被配置成由体液所分解、崩解和吸收，以便产生药剂在诸如心肌壁等靶组织部位的期望的浓度。在一些应用中，递送部位可与靶部位相同，例如心脏。在其他应用中，靶部位可不同于递送部位，例如，递送部位可为胸部的肌内组织，而靶部位可为心脏或肝脏。递送部位可相邻于靶部位，例如脂肪，以便递送至底层肌肉组织；或者其可置于非对立部位，例如，肌内递送以抵达心脏的部位。在每种情况下，药物微丸可包括选定的药剂剂量，并且被配置成由身体组织液所崩解和溶解以便产生药剂在诸如心脏的心内膜表面或心外膜表面等靶组织部位的治疗有效浓度。在许。
30、多应用中，这涉及由递送部位处的身体组织液例如，浸泡心外膜的间隙液或浸泡心内膜的血液来溶解微丸，其中药剂继而扩散到心肌壁中。相应地，在这些应用和其他应用中，可以滴定微丸中的药剂剂量，以实现在微丸溶解期间和溶解之后的选定时间段中的选定药剂浓度或浓度范围。0021在许多实施方式中，微丸包括药剂剂量被配置成由渗入或以其他方式进入多孔腔室的血液或组织液所崩解和溶解。在用于治疗诸如心律失常等各种心脏节律障碍的特定实施方式中，微丸被配置成迅速崩解并溶解在多孔腔室内的血液或其他流体中。这可通过使用一种或多种超级崩解剂以及微丸中或微丸上的崩解增强特征例如，孔隙、裂缝或其他可侵入结构INTRUSION来实现。对崩。
31、解剂的具体选择可匹配于捕获腔室内的流体及流动条件。在其中进入腔室的流速较慢并且/或者流体的粘度较高例如，血液对比于间隙液的腔室中，可以使用较快的崩解剂。其还可通过在将微丸递送到捕获腔室中之前或之后用机械能、电磁能、声能或其他能量处理微丸以削弱微丸结构、创造用于流体进入的裂缝或其他结构缺陷或者引发微丸破碎成较小的片块来实现。0022在各个应用中，本发明的实施方式可用于递送固体形式药剂以提供对包括冠心病心律失常房性和室性、冠状动脉缺血例如，因动脉狭窄或堵塞而造成，包括导致心脏病发作的动脉狭窄或堵塞、脑缺血、中风、贫血或其他类似状况在内的多种医疗状况的治疗。所述装置可植入在靶组织部位例如，心脏处或其。
32、附近，或者植入在远程递送部位例如，在胸部或大腿中的肌内递送。0023在用于使用本发明的方法的示例性实施方式中，所述装置可植入在诸如心脏等选定的递送部位或其附近。对于其中所述装置用于向心肌壁递送药剂的实施方式，所述引线说明书CN104159636A6/15页9和多孔腔室可使用螺丝锥固定元件或其他固定器件固定到心内膜壁或心外膜壁。植入可使用开放性或微创手术，例如，经由穿过血管系统的经皮通道来进行。在植入之前，可将药剂储器装载选定数目的微丸，以提供微丸向递送部位的长期例如，数年递送。一旦植入，微丸可在数年中例如，1年、2年、5年或更长时间长期储存在所述装置中而无降解或对微丸的有害作用例如，药剂效力或。
33、疗效的损失。所述装置能够以定期间隔例如，每日、每周、每月一次等或者响应于来自传感器的输入，向递送部位递送固体形式药物。在后一种情况下，所述输入可指示出特定医疗状况或事件，诸如心律失常发作。本文所述的控制器的实施方式可用来基于传感器输入和/或采用定期间隔递送的实施方式的递送时间间隔来确定在何时开始递送。在任一情况下，控制器可向药剂储存器件发送信号。药剂微丸崩解/降解并被溶解于局部组织液中以治疗局部靶组织部位例如，其溶解于脑脊液CSF中以治疗脑，或者其随后被吸收到血流之中，在那里被运送至远程靶组织部位例如，肝脏、心脏等，或者全部两者。此外，可以基于来自提供对医疗状况的预测的生理数据例如，血糖的传感。
34、器或者配置用于感测局部和/或血浆药剂浓度的另一传感器的输入来递送微丸。在一些实施方式中，可以通过感测先前递送的微丸的崩解状态来控制微丸递送。例如，当已确定前一微丸处于特定崩解状态时例如，其已完全或基本上崩解，可递送另一微丸。这可通过发送和接收来自微丸的信号诸如光信号、超声信号或电信号等来实现。例如，对于光信号的使用而言，可以使用反射率测量来确定崩解状态。当反射率信号下降至特定阈值之下时，可确定特定的崩解状态。类似的方法可用于反射超声或阻抗的使用。微丸甚至可以包含各种回声剂或者不透光剂或其他助剂来增强反射的超声信号、光信号或其他信号。微丸还可包括各种光学标记，所述光学标记具有配置用于提供对微丸崩。
35、解状态的指示的图案、尺寸或形状中的一种或多种。0024以下，参考附图更全面地描述本发明的这些及其他实施方式和方面的进一步细节。援引并入0025本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请均通过引用而并入于此，程度犹如具体地和个别地指出要通过引用而并入每一个别公开、专利或专利申请。附图说明0026本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的示例说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解；在附图中0027图1A为示出药剂递送装置的实施方式的侧视图。0028图1B为示出包括药剂递送导管、电引线和捕获腔室的药剂递送装置的实施方式的透视。
36、图；该图还示出用于递送导管和电引线的连接器。0029图1C为示出图1B的实施方式的导管的远侧部分和捕获腔室的俯视图。0030图2为导管的远侧部分、捕获腔室和螺丝锥CORKSCREW固定器件的横截面图，其还图示了药剂微丸从导管向捕获腔室中的喷射。0031图3A为图示具有螺丝锥固定器件和电极的捕获腔室的实施方式以及螺丝锥与药剂递送装置的电引线的连接的透视图。说明书CN104159636A7/15页100032图3B为图示具有用于不干扰心脏壁运动和/或心脏中的血液流动的曲面轮廓的捕获腔室的实施方式的侧视图。0033图4图示了螺丝锥固定器件和电极的实施方式。0034图5A图5F图示了螺丝锥固定器件和电。
37、极的实施方式的组件。0035图6A为示出药剂递送导管的实施方式的药剂递送管腔的横截面侧视图。0036图6B为示出具有无创伤尖端的递送导管的实施方式的侧面透视图，该无创伤尖端用于在不使用捕获导管的情况下向递送部位递送药剂微丸。0037图7A示出具有球尖的驱动管心针的实施方式。0038图7B示出驱动管心针的尖端的替换实施方式。0039图8为图示包括内部构件和外部构件的药剂递送构件的实施方式的透视图。具体实施方式0040本发明的实施方式提供用于向体内不同位置递送固体形式的药物的装置、系统、方法和制剂。许多实施方式提供植入式装置，用于将固体形式药物递送到心脏，以供治疗诸如各种形式的心律失常例如，导致房。
38、颤的心律失常或其他心脏传导障碍等状况。特定实施方式提供植入式装置，用于将固体形式药物递送到心脏的表面上的心肌递送部位，以治疗房颤。0041现参考图1图8，在一个或多个实施方式中，本发明提供用于治疗心律失常的装置10，该装置10包含药剂递送构件20，该药剂递送构件20耦合至药剂储存器件30。递送构件20具有远端20DE，该远端20DE定位在递送部位DS处或该递送部位DS附近，该递送部位DS在心脏H或其他位置上或其附近。在本文所述的各实施方式中，递送构件20可在其远端20ED耦合至捕获腔室80，该捕获腔室80定位在诸如患者的心脏H的心肌壁MW等递送部位DS的表面S上，以便将药剂递送到心脏用于对心律。
39、失常的治疗。0042递送构件20可被容纳在外鞘套15中，该外鞘套15还容纳一个或多个电引线50本文所述用于向心脏发送电信号和从心脏接收电信号。鞘套15可由本领域中已知的各种生物相容性的弹性聚合物例如，聚氨酯、硅树脂、PEBAX、HDPE等制成，并且具有至少一个用于递送构件20和引线50的管腔16。药剂储存器件30配置成储存固体形式药物100并推进药剂穿过药剂递送构件20到达心脏或其他位置上/中的递送部位DS。0043固体形式药物100在本文中还被描述为制剂100、药物100或药物成分100，其通常将会配制成微丸100，但还可设想到其他固体制剂。为便于讨论，现将固体形式药物100称为药物微丸10。
40、0和/或微丸100，但应当明白，其他形式的固体药物100也同样适用。药物100通常包含一种或多种药剂或其他治疗剂110，用于治疗一种或多种状况。药物100还可包括一种或多种药用辅料120，举例而言，包括崩解剂、超级崩解剂、粘结剂、抗氧化剂和本领域中已知的其他辅料之中的一种或多种。在各种心脏应用的情况中，包括其中将药物微丸100配置成在捕获腔室80内溶解的应用的情况，可以选择或以其他方式调整崩解剂，以便允许迅速溶解于体液之中，诸如迅速溶解于浸泡心外膜和/或心包的血液和/或间隙液中的一种或多种之中。0044在各实施方式中，微丸100可包含各种药剂和其他治疗剂110，用于治疗心律失常和相关的心脏传导。
41、障碍。在特定实施方式中，此类药剂和其他治疗剂可包括胆碱能化合说明书CN104159636A108/15页11物，诸如阿托品、东莨菪碱或甲基东莨菪碱；钠通道阻滞剂，诸如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺或利多卡因；以及强心苷，诸如地高辛或洋地黄毒甙。此外，如本文其他部分所述，由于这些药剂被递送到心脏的表面附近和/或直接递送到心脏的表面，因此可以滴定用于治疗心律失常的药剂的剂量，以产生期望的疗效，同时减少或防止可能由于口服和/或非肠道例如，经由IV递送药剂时的较大剂量而造成的不良效应或反应。例如，在用于治疗心律失常的钠通道阻滞剂例如，奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺的情况中，可以滴定药剂的剂量以防止诸如心动过速。
42、、口干、尿潴留或视力模糊中的一项或多项等不良反应，或者降低其严重性或发生率。例如，在用于治疗心律失常的强心甙例如，地高辛或洋地黄毒甙的情况中，可以滴定药剂的剂量以防止诸如房性心动过速、房室传导阻滞以及各种形式的洋地黄毒性等不良反应，或者降低其严重性或发生率。这样的滴定可使用本领域中已知的剂量反应曲线法来进行。0045在其中使用阿托品的特定实施方式中，通过本发明的各实施方式递送的该药剂以及/或者其类似物或衍生物的剂量可处于从每剂量约1至500微克、或2至250微克、或5至100微克、或1至10微克、或1至20微克的范围内。在其中使用东莨菪碱的实施方式中，通过本发明的一个或多个实施方式递送的该药剂。
43、以及/或者其类似物或衍生物的剂量可处于从每剂量约01至50微克、或02至25微克、或050至10微克、或050至5微克的范围内。在其中使用利多卡因的实施方式中，通过本发明的一个或多个实施方式递送的该药剂以及/或者其类似物或衍生物的剂量可处于从每剂量约10至1000微克、或20至500微克、或50至250微克、或1至10微克、或1至5微克的范围内。还设想到其他剂量范围。可以基于一个或多个因素，诸如患者年龄、具体心律失常、其严重性以及患者正在接受的其他药物等，来滴定剂量。在本发明的一个或多个实施方式中，前述剂量储存在装置10中并以固体形式递送到捕获腔室80，其在该捕获腔室80处溶解于组织液血液或间。
44、隙液中并被递送到左心房或右心房的心肌壁心内膜壁或心包壁。0046在各实施方式中，微丸100可包含单一或多种药剂110。在特定实施方式中，微丸100可包括用于治疗单一或多种状况的药剂的组合，例如，用于治疗诸如心律失常、心绞痛、心肌梗死、中风等各种心脏状况的药剂组合；用于治疗HIVAIDS的诸如蛋白酶抑制剂等抗病毒药以及用于治疗附带细菌感染的抗生素的组合。0047药剂储存器件30可皮下植入在胸部区域或患者躯干的其他区域中。在一个或多个实施方式中，药剂储存器件30可并入到起搏器或用于向心脏发送电信号的其他心脏装置37的壳体36中。或者，它可具有其自身的壳体38，该壳体38可放置在与起搏器或其他心脏装。
45、置37相同或不同的位置。0048药剂微丸100或其他固体形式药剂100能够以多种配置储存在药剂储存器件30中。在优选实施方式中，微丸100被容纳于带101中/上，所述带101包含多个100P药剂微丸100，所述多个100P药剂微丸100可储存在附接至带100的单个包装容器102中。通过使用药剂推进装置40可将微丸100从带101移除，并将其推出储存器件30。在许多实施方式中，推进装置40对应于管心针STYLETT或其他推进构件70，其配置用于将微丸100从储存器件30推进到导管20和捕获腔室80中。管心针70可由驱动装置33来推进，该驱动装置33可对应于由电马达35驱动的滚轮34。在特定实施方。
46、式中，管心针70由两个对置的滚轮34来驱动，所述滚轮34由电马达驱动。说明书CN104159636A119/15页120049药剂递送构件20通常将会包含具有一个或多个管腔21的导管20或其他类似的柔性构件，所述管腔21具有内径21D，该内径21D的尺寸设定成用于诸如药剂微丸100等药剂向心肌或其他组织部位的递送。导管20可具有其他管腔22，所述管腔22可配置用于除药剂递送以外的其他用途，诸如一个或多个电引线50的放置。导管20可包含本领域中已知的任何数目的生物相容性的弹性聚合物例如，硅树脂、PEBAX、聚氨酯、聚乙烯例如，HDPE、LDPE等，并且可使用本领域中已知的各种挤出法来形成。005。
47、0在许多实施方式中，导管20具有耦合至药剂储存器件30的一个末端20E近端20EP和耦合至下文所述的药剂捕获腔室80的另一末端20E远端20ED，亦称为远侧尖端20ED，所述药剂捕获腔室80位于心肌的一个区段附近。导管20的近端20EP可包括或耦合至医疗装置/导管领域中已知的连接器20C，诸如用于耦合至药剂储存器件30的鲁尔锁LUERLOCK、卡扣配合或扣压连接器SWAGEDCONNECTOR。连接器20C具有足够的内径来容纳药剂微丸100就像导管管腔21那样，并且还期望地提供止水密封以防止组织液进入到药剂储存器件30中。0051在一些实施方式中，装置10不包括捕获腔室80，并且在这些情况下，。
48、导管远端20ED可配置成位于心脏中或心脏附近并且可包括本文所述的固定器件，以便直接将药剂微丸100释放到心肌壁MW。在此类实施方式中，导管远端20ED期望地配置成具有无创伤尖端20AT，以便尽量减少或防止对心肌壁或其他组织的损伤或刺激。这可通过将所述尖端配置为具有圆润的和/或锥形的形状如图6B的实施方式所示，以及通过使用诸如水凝胶和硅树脂等本领域中已知的柔软低硬度聚合物材料来实现。在特定实施方式中，无创伤尖端20AT可由邵氏A型SHOREA硬度为120之间、更优选地邵氏A型硬度为110之间并且更为优选地邵氏A型硬度为15之间的硅树脂材料制成。0052导管20配置为允许将固体药剂微丸100或其他。
49、形状/形式的固体形式药物100从药剂储存器件30推进穿过导管管腔21，并继而直接喷射在心脏表面或其附近或者喷射到位于心肌壁例如，心房的心肌壁附近的捕获腔室之中。在许多实施方式中，导管20配置为将微丸置于靠近心脏的心外膜表面之处。然而，还设想到在包括左或右心房腔或心室腔内的心内膜表面在内的其他位置的放置。药剂微丸100配置成在如此放置时溶解在血液和/或其他组织液中并递送治疗有效量的药剂，以供终止和/或除此之外缓解房颤发作或其他相关状况。0053在优选实施方式中，整个导管20或其一部分可包含同心布置的第一内管状构件23和第二外管状构件24亦称为内导管23和外导管24，并且一个或多个电引线50诸如电引线51和电引线52在下文中描述定位在这两个管状构件之间。期望地，该配置至少用于导管的中间部分20M，但其亦可用于导管20的基本上整个长度。在特定的优选实施方式中，引线51和引线52盘绕在内构件23的外周23P周围，并且外构件24继而套在引线和内构件23上。盘绕的引线51和引线52还可布置成向导管20提供扭力支撑，以便在导管被放在弯折、扭曲或其他歪扭位置上的情况下保持药剂递送管腔21的通畅。在用于支撑药剂递送管腔以保持通畅的其他实施方式中，管腔21可包括支撑线圈25，诸如在图2和图6的实施方式中所示的缠绕在管腔21的内表面21I周围的0005”三股线。在此类实施方式中，支撑线圈25可具有润。