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1、10申请公布号CN104159586A43申请公布日20141119CN104159586A21申请号201280062291622申请日2012121461/576,23320111215USA61K31/485200601A61P25/04200601A61K45/06200601A61P25/22200601A61P25/2420060171申请人阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司地址爱尔兰都柏林72发明人D迪弗E厄尔里奇74专利代理机构北京市铸成律师事务所11313代理人孟锐54发明名称丁丙诺啡和阿片受体拮抗剂的组合物57摘要本发明涉及一种包含丁丙诺啡和阿片受体拮抗剂的组合物,其中所述组合物。
2、的特征在于激动剂拮抗剂活性指数AANAI介于约07与约22之间;其中;30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014061686PCT国际申请的申请数据PCT/IB2012/0029002012121487PCT国际申请的公布数据WO2013/088243EN2013062051INTCL权利要求书9页说明书20页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书9页说明书20页附图4页10申请公布号CN104159586ACN104159586A1/9页21一种包含丁丙诺啡和阿片受体拮抗剂的组合物,其中所述组合物的特征在于激动剂拮抗剂活性指数AANAI介于约07与约2。
3、2之间;其中;其中,EC50表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度,以NM表示;IC50表示所述阿片拮抗剂在人中的半最大抑制浓度,以NM表示;CMAXBUP表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的阿片受体激动剂代谢物的峰血清或血浆浓度,以NM表示;以及CMAX拮抗剂表示所述阿片拮抗剂和/或所述阿片拮抗剂的阿片受体拮抗剂代谢物的峰血清浓度,以NM表示。2根据权利要求1所述的组合物,其中所述AANAI介于约08与约21之间,或介于约09与约20之间,或介于约10与约18之间,或介于约11与约16之间,或介于约12与约14之间。3根据权利要求1所述的组合物,其中所述拮抗剂为式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药,。
4、其中;S为0、1或2;T为0、1、2、3、4、5、6或7;X为S或O;R1选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;各R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自不存在、氢、卤素、OR20、SR20、NR20R21、CO权利要求书CN104159586A2/9页3R20、COOR20、CONR20R21、NR20COR21、CF3、CN、NO2、N3、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;各。
5、R9和R10选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;可选地,R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的环;可选地,R2和R3与其所连接的碳一起形成CX基团;其中各R20和R21独立地选自不存在、氢、卤素、OH、SH、NH2、CF3、CN、NO2、N3、COOH、CONH2、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取代的芳基;以及可选地,R9和R10与其所连接的原子一起形成任选被取代。
6、的环;可选地,两个R5基团或R5和R6基团与其所连接的碳一起形成CX基团。4根据权利要求3所述的组合物,其中所述拮抗剂为式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药,其中;R1为CH2NCC3H5、CH2NCC4H7、CH2NCC5H9、CH2NCHCH2或CH2NCHCCH32,其中N和M独立地为0、1、2或3;R6和R7独立地为H、OH或R6与R7一起形成O或S基团;以及R5和R11独立地为H、OH、OCH3或R5与R1一起形成O或CH2基团。5根据权利要求4所述的组合物,其中所述拮抗剂选自权利要求书CN104159586A3/9页46一种组合物,其包含丁丙诺啡和式I的化合物权利要求书CN。
7、104159586A4/9页5或其药学上可接受的盐、酯或前药,其中;S为0、1或2;T为0、1、2、3、4、5、6或7;X为S或O;R1选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;各R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自不存在、氢、卤素、OR20、SR20、NR20R21、COR20、COOR20、CONR20R21、NR20COR21、CF3、CN、NO2、N3、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂环基或。
8、被取代的杂环基;各R9和R10选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;可选地,R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的环;可选地,R2和R3与其所连接的碳一起形成CX基团;其中各R20和R21独立地选自不存在、氢、卤素、OH、SH、NH2、CF3、CN、NO2、N3、COOH、CONH2、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取代的芳基;以及可选地,R9和R10与其所连接的原子。
9、一起形成任选被取代的环;可选地,两个R5基团或R5和R6基团与其所连接的碳一起形成CX基团。7根据权利要求6所述的组合物,其中所述式I的化合物为式II的化合物权利要求书CN104159586A5/9页6或其药学上可接受的盐、酯或前药,其中;R1为CH2NCC3H5、CH2NCC4H7、CH2NCC5H9、CH2NCHCH2或CH2NCHCCH32,其中N和M独立地为0、1、2或3;R6和R7独立地为H、OH或R6与R7一起形成O或S基团;以及R5和R11独立地为H、OH、OCH3或R5与R1一起形成O或CH2基团。8根据权利要求6所述的组合物,其中所述式I的化合物选自权利要求书CN104159。
10、586A6/9页79根据权利要求3或6所述的组合物,其中所述式I的化合物为权利要求书CN104159586A7/9页8或其药学上可接受的盐、酯或前药。10一种治疗抑郁症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用根据前述权利要求中任一项所述的组合物。11根据权利要求10所述的方法,其中所述抑郁症选自重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症;经前综合征、经前烦躁症、潮热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍。12根据权利要求10所述的方。
11、法,其中所述抑郁症为重度抑郁症。13根据权利要求11所述的方法,其中所述重度抑郁症对两种或更多种抗抑郁剂有抗性。14根据权利要求12所述的方法,其中所述抗抑郁剂选自包括以下的组选择性5羟色胺再摄取抑制剂SSRI、5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRI、单胺氧化酶抑制剂MAOI和三环抗抑郁剂。15根据权利要求10所述的方法,其中所述抑郁症为难治性抑郁症。16根据权利要求10至15中任一项所述的方法,其中组合物经口或经舌下施用。17根据权利要求10至16中任一项所述的方法,其中所述受试者表现一种或多种选自以下的抑郁症状易怒、绝望和无助感、注意力不集中、悲伤、失眠、食欲不振、对生命活动缺乏兴趣、自。
12、杀念头、头晕、恶心、呕吐、多汗、月经过多、四肢疼痛、便秘、镇静、疲劳、感觉异常、潮红和嗜睡。18根据权利要求10至17中任一项所述的方法,其中所述阿片拮抗剂为或其盐、酯或前药。权利要求书CN104159586A8/9页919一种组合物,其包含约1MG至约100MG的丁丙诺啡和约025MG至约100MG的式I的化合物。20根据权利要求19所述的组合物,其包含约2MG至约50MG的丁丙诺啡。21根据权利要求19所述的组合物,其包含约3MG至约25MG的丁丙诺啡。22根据权利要求19所述的组合物,其包含约3MG至约10MG的丁丙诺啡。23根据权利要求20至22中任一项所述的组合物,其包含约025MG。
13、至约50MG的式I的化合物。24根据权利要求19至22中任一项所述的组合物,其包含约05MG至约25MG的式I的化合物。25根据权利要求19至22中任一项所述的组合物,其包含约10MG至约20MG的式I的化合物。26根据权利要求19至22中任一项所述的组合物,其包含约20MG至约10MG的式I的化合物。27根据权利要求19至26中任一项所述的组合物,其中所述式I的化合物为式II的化合物。28根据权利要求19至27中任一项所述的组合物,其中所述式I的化合物选自权利要求书CN104159586A9/9页1029根据权利要求19至27中任一项所述的组合物,其中所述式I的化合物为或其药学上可接受的盐、。
14、酯或前药。30一种治疗选自以下的抑郁症的方法重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症、经前综合征、经前烦躁症、潮热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍,所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物的步骤。31一种治疗选自以下的疾病或病症的方法强迫症、神经性贪食症、恐慌症、创伤后应激障碍PTSD、经前烦躁症PMDD、社交焦虑症和广泛性焦虑症GAD,所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求。
15、1至10或19至29中任一项所述的组合物的步骤。32根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物,其中所述组合物具有约13的AANAI。权利要求书CN104159586A101/20页11丁丙诺啡和阿片受体拮抗剂的组合物0001相关申请0002本申请要求2011年12月15日提交的美国临时申请号61/576,233的权益。上述申请的全部教义以引用的方式并入本文中。0003发明背景0004阿片神经肽系统在调节情绪障碍中起到重要的作用。MACHADOVIERAR等人;DEPRESSIONANDANXIETY,2842011,267281。阿片肽及其受体是用于开发新型的抗抑郁治疗的潜在候选物。
16、。内源性阿片和鸦片剂的作用受到偶合至不同的细胞内效应系统的三种受体类型、和的介导。BERROCOSOE等人,CURRENTPHARMACEUTICALDESIGN,15142009,161222。因此,可以选择性且灵敏性调节一种或多种阿片受体类型的作用的药剂对于治疗受阿片系统调节的各种疾病和病症是重要的。0005阿片系统对情绪状态具有深远的影响并且在重度抑郁症MDD和情绪状态变化的情形下被调节。阿片受体存在并密集分布在对应激物和情绪显著刺激的调节和整合的响应中所涉及的脑部区域中。这些包括皮层区域,其包括喙前扣带回、前额叶皮层EISENBERGER,SCIENCE302,2003,2902;KE。
17、NNEDYARCHGENPSYCHIATRY6311,2006,1199208;ZUBIETA,SCIENCE,2932001,3115;ZUBIETA,ARCHGENPSYCHIATRY,6011,2003,114553。在皮层下,已知阿片系统在对有益和非有益的显著刺激的评估和响应中所涉及的纹状体苍白球途径伏隔核、腹侧苍白球和相关回路例如,杏仁核、丘脑、岛叶皮层中具有突出的调节作用ANDERSONAK和SOBELNNEURON3942003,5813;HORVITZJC,BEHAVNEUROSCI1145,2000,9349;KOOB和LEALCOHOLISMCLINICALEXPERIME。
18、NTALRESEARCH,2001255增刊2001,144S151S;NAPIER和MITROVIC,ANNNYACADSCI,1999,176201;PRICE2000;QUIRARTE,BRAINRES,8082,1998,13440;STEINER和GERFEN,EXPBRAINRES,6076,1998;ZUBIETA,SCIENCE,2932001,3115。阿片受体的活化使多巴胺增加,这可能有助于抗抑郁作用,包括增强快感度和知足感,但当多巴胺的增加高于治疗抑郁症状所需时还将导致滥用。0006在人中的正电子发射断层扫描PET研究已显示阿片系统在情绪调节中的功能作用。已发现体内阿片受。
19、体在杏仁核下颞叶皮层中的可用性与这个区域对负面情绪激发的呈现的代谢反应成反相关LIBERZON,PROCNATLACADSCI99102002,70849。在后续PET研究中,显示情绪激发在正常人受试者、SSRI反应性MDD患者与难治性抑郁症患者之间引起大脑活性的进一步差异KENNEDY,CURRPSYCHIATRYREP86,2006,43744。0007已经假设了受体活化的阻断在抑郁症治疗中将具有有益的治疗作用。所述假设是基于过去二十年中主要产生的人和动物证据。下面的讨论是改编自KNOLL和CARLEZON,JR的最近评述BRAINRES2010,5673,2010。阿片受体活化在人中导致。
20、情绪高涨,而阿片受体活化对情绪产生不良影响,包括烦躁不安和快感缺乏PFEIFFER,HORMMETABRES,18121986,8428。说明书CN104159586A112/20页120008在解剖学上,阿片受体和强啡肽主要的内源性配体在抑郁症的病理生理学中所牵涉的整个边缘脑区中表达。除烦躁不安和快感缺乏之外,活化的嫌恶作用的一些方面似乎涉及焦虑增加。阿片受体和强啡肽在恐惧和焦虑所涉及的整个脑区包括杏仁核和杏仁核周边区EXTENDEDAMYGDALA内表达ALHEID2003;FALLON和LESLIE1986;MANSOUR,1995B。阻断在人中的作用尚未在人中测试;药学上可接受的探针未。
21、能实现药物化学的努力。0009难治性抑郁症TRD是其中MDD患者对单胺再摄取抑制剂抗抑郁疗法未达到充分反应的一种普遍疾病。尽管近几十年来出现了多种新型治疗剂,但TRD仍然是一个严重的临床和公共健康问题,其对患者、家庭和社会整体产生显著的不良后果GIBSON,J,MANAGCARE,16370377,2010;SACKEIM,JCLINPSYCHIATRY,62增刊161017,2001。在单胺氧化酶抑制剂MAOI和三环抗抑郁剂TCA出现之前,阿片是抑郁症的主要治疗模式。内源性阿片系统的现代化表征已经阐述了阿片能肽在应激反应行为与快感度的调节中的作用。已经报道了丁丙诺啡一种部分阿片激动剂可用于治。
22、疗其他可用疗法已经失败的患者中的抑郁症。CALLAWAY,SOCBIOLPSYCHIATRY,39,1996,989990;EMRICH等人,NEUROPHARMACOLOGY,22,1983,385388;BODKIN等人,JCLINPSYCHOPHARMACOLOGY,15,4957,1995。0010尽管阿片激动剂具有抗抑郁作用,但它们一般不用于治疗抑郁症。完全阿片激动剂的长期使用可能导致患者中发展阿片依赖性。另外,存在其他不期望的副作用,包括成瘾可能性ADDITIVEPOTENTIAL、镇静、呼吸抑制、恶心和便秘,其将伴随着短期和长期的阿片使用。丁丙诺啡是一种阿片部分激动剂,其产生典型。
23、的阿片激动剂作用和副作用,如成瘾可能性和呼吸抑制,同时产生小于完全激动剂如海洛因和美沙酮的作用的最大作用。丁丙诺啡产生充分的激动剂作用以使得阿片成瘾个体能够停止阿片的误用而不经历戒断症状。0011尽管存在许多众所周知的阿片受体结合化合物,但几乎没有证据来指导尚未对一个疗程的抗抑郁剂有反应的抑郁症的管理。难治性抑郁症是一个重要的公共健康问题并且需要大量务实的试验来教导临床实践。STIMPSON等人THEBRITISHJOURNALOFPSYCHIATRY,2002181284294。仍然需要开发对于情绪障碍、特别是重度抑郁症的有效治疗。发明内容0012本发明涉及一种包含丁丙诺啡和阿片受体拮抗剂的。
24、组合物,其中所述组合物的特征在于激动剂拮抗剂活性指数AANAI介于约070与约22之间;其中;00130014其中,EC50表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度,以NM表示;0015IC50表示阿片拮抗剂在人中的半最大抑制浓度,以NM表示;0016CMAXBUP表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的阿片受体激动剂代谢物的峰血清或血说明书CN104159586A123/20页13浆浓度,以NM表示;以及0017CMAX拮抗剂表示阿片拮抗剂和/或所述阿片拮抗剂的阿片受体拮抗剂代谢物的峰血清浓度,以NM表示。0018本发明进一步涉及抑郁症的治疗,包括向有需要的受试者施用根据本发明的组合物。0019附图简述0020。
25、根据本发明的优选实施方案的下列更具体描述,本发明的前述和其他目的、特征和优点将变得显而易见,如附图中所说明,其中在不同的视图中相同的参考符号是指相同的部件。附图不一定按比例,而是将重点放在说明本发明的原理。0021图1在以0001MG/KG、001MG/KG、01MG/KG和1MG/KG剂量皮下SC施用丁丙诺啡之后伏隔核壳中的多巴胺流出。0022图2在以递增剂量SC施用丁丙诺啡之后的平均多巴胺流出。0023图3在丁丙诺啡01MG/KG下施用化合物1、化合物10、纳曲酮NALTREXONE和纳美芬NALMEFENE之后伏隔核壳中多巴胺流出的减少。0024图4在丁丙诺啡01MG/KG下关于化合物1。
26、、化合物10、纳曲酮和纳美芬的LOG活性指数LOGAANAI对多巴胺流出的曲线。0025图5在用丁丙诺啡01MG/KG处理的WKY大鼠中在强迫游泳试验中在递增浓度的化合物1之后的静止增加。0026图6在用丁丙诺啡01MG/KG处理之后在经历强迫游泳试验的WKY大鼠中化合物1对多巴胺流出的影响。0027图7在用丁丙诺啡01MG/KG处理之后在经历强迫游泳试验的WKY大鼠中化合物1对5羟基吲哚乙酸5HIAA释放的影响。0028发明详述0029本发明涉及一种包含丁丙诺啡和另一种阿片受体结合化合物的组合物,其中所述阿片受体结合化合物为阿片受体拮抗剂,并且所述组合物具有介于约070与约22之间的激动剂拮。
27、抗剂活性指数AANAI;其中;00300031其中,EC50表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度,以NM表示;0032IC50表示阿片拮抗剂在人中的半最大抑制浓度,以NM表示;0033CMAXBUP表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的阿片受体激动剂代谢物的峰血清或血浆浓度,以NM表示;以及0034CMAX拮抗剂表示阿片拮抗剂和/或所述阿片拮抗剂的阿片受体拮抗剂代谢物的峰血清浓度,以NM表示。0035研究了丁丙诺啡BUP与不同量的阿片拮抗剂化合物1组合。这项研究利用两种比率的阿片受体拮抗剂化合物1与丁丙诺啡,其中比率由所施用各药物的量MG限定为A18和B11以评估在患者中的安全性和耐受性。18化合物1BUP。
28、的确显示抗说明书CN104159586A134/20页14抑郁作用,然而其相比于安慰剂的变化不具统计学显著性。11比率不仅证实被更好耐受,而且在这个试验的持续时间内出人意料地提供了抑郁症的明显改善相对于安慰剂具统计学显著性和临床意义。虽然不希望受任何特定理论束缚,但已认为在较低的比率18下,更大的激动剂活性将产生抗抑郁作用的更大改善。出人意料地发现,如由较高比率11所例示的较小活性不仅足以发挥抗抑郁作用,而且所述作用大于在18比率下所观察到的作用。尽管上述比率是基于所递送药物的质量,但在分子药理学下,评估所达到的全身浓度随预期途径和清除率而变化的生物利用率的函数和激动剂拮抗剂活性的相对程度,显。
29、然在18和11比率下都存在净阿片激动剂活性。这种方法允许针对抗抑郁表现确定激动剂与拮抗剂活性之间的优选平衡程度,同时消除不期望的作用,例如,与阿片成瘾可能性相关的兴奋。18比率的化合物1BUP不会导致抑郁症中产生统计学或临床上有意义的改善,并且在这个比率下患者仍报道为“兴奋”和镇静;所计算的“激动剂拮抗剂活性指数”AANAI为134。与之相比,11比率下的AANAI为13。如本文所用,术语“成瘾可能性”是指目前对于物质依赖性的精神病症的诊断与统计手册DIAGNOSTICANDSTATISTICALMANUALOFMENTALDISORDERS,DSMIV定义,定义为化合物或物质引起生理依赖性、。
30、耐受性或戒断的证据的能力。不希望受任何特定理论约束,据认为为了实现期望的抗抑郁作用,优选的AANAI介于约05与50的数值之间,优选介于约07与约22的数值之间。在一个实施方案中,AANAI介于约06与40之间。在一个实施方案中,AANAI介于约07与30之间。在一个优选的实施方案中,AANAI介于约08与约21之间,优选介于约10与约20之间,优选介于约10与约18之间,优选介于约11与约16之间,优选介于约12与约14之间,最优选为约13。0036可以测定丁丙诺啡和任何被表征为受体拮抗剂的化合物的AANAI。受体拮抗剂需要以下信息1基于GTPS测定的IC50;和2给药之后的CMAX浓度。对。
31、于丁丙诺啡,需要以下1基于GTPS测定的EC50;和2给药之后的CMAX浓度。还可使用基于CAMP或受体活化后的其他下游终点的其他功能测定。然而,GTPS是优选的方法。丁丙诺啡或阿片受体拮抗剂产生CMAX值的剂量可随施用途径而改变。因为AANAI是基于CMAX,所以其可以针对组合针对任何施用途径进行计算。因此AANAI是如下所示的丁丙诺啡与受体拮抗剂的活性之间的比率00370038丁丙诺啡BUP的EC50值和化合物1的IC50值示于下表1中。这些值是使用GTPS功能测定而测定的。0039表10040说明书CN104159586A145/20页150041在不同的给药范例之后的患者中测定丁丙诺啡。
32、和化合物1的血浆浓度。表2下文报道各药物的CMAX值。CMAX值通常以质量/毫升报道。这些参数反映丁丙诺啡和阿片受体拮抗剂的效能。0042表2004300440045化合物1的CMAX范围为其抑制阿片受体的IC50值的37至77倍,而丁丙诺啡的CMAX范围为其作为部分激动剂的EC50的约5799倍。在较低比率18下,部分激动剂活性将占主导地位。而在较高比率11下,信号传导将极大地减少。这与所观察到的临床数据充分一致。其还确定了任何拮抗剂与BUP组合用于治疗抑郁症并且同时消除“兴奋”和依赖性发展所需的期望比率。对于针对受体显示拮抗剂活性的任何药物包括化合物1、纳曲酮和纳美芬,本文定义为AANAI。
33、的这个比率的期望范围将为约05至约5。在这些比率下,信号传导足以发挥抗抑郁作用,而患者未经历与阿片、特别是丁丙诺啡的成瘾可能性相关的征象。0046可以计算任何阿片拮抗剂的AANAI。纳曲酮和纳美芬是两种常见的阿片拮抗剂。在下文实施例中,基于8MG的丁丙诺啡剂量,显示了多个CMAX值下的纳曲酮的AANAI。因为纳曲酮的功能IC50值为48NM,所以需要更高的CMAX值来实现与化合物1相同的AANAI。表3纳曲酮的预计剂量范围将介于350MG与1050MG之间以覆盖介于1与2之间的“BUP激动剂拮抗剂活性”比率的比率。0047表30048药物CMAXNG/MLCMAXNMCMAX/IC50AANA。
34、I纳曲酮10296116650146305331002936101715043991511200586122080049除了拮抗剂的效能差异之外,化合物的ADME吸收、分布、代谢和排泄性质说明了为什么基于所施用剂量的简单的比率不能用于预测丁丙诺啡与阿片拮抗剂的组合治疗抑郁症的能力。再次使用纳曲酮作为实例,说明了用50MG剂量的纳曲酮所达到的血浆浓度。纳曲酮的CMAX为约10NG/ML。纳曲酮显示出相当的与剂量成比例的药物动力学。因此,说明书CN104159586A156/20页16达到期望AANAI所需的纳曲酮的口服剂量将介于约350MG与750MG之间。重要的是,为了达到显示丁丙诺啡化合物1。
35、组合具有明显的临床益处的相同AANAI,所需的纳曲酮剂量将为约625MG并且基于口服剂量的简单比率将为几乎801。0050可以基于IC50的公开文献值13NM和经口施用后所报道的血浆浓度对纳美芬作出类似计算表4。基于达到期望AANAI的可用文献,需要约210至400NG/ML的血浆浓度。0051表40052药物CMAXNG/MLCMAXNMCMAX/IC50AANAI纳美芬25745717810029522745200589453223008846801540011789071150014731133090053使用本文所述的方法测定纳美芬的IC50并发现其比文献中先前所述的更有效。基于22N。
36、M的IC50的AANAI值提供于下文表4A中。0054表4A0055药物CMAXNG/MLCMAXNMCMAX/IC50AANAI纳美芬6251858412012537168602574336301002951340752005892670380056在一些实施方案中,导致AANAI介于约05至约50、优选介于约07至22的拮抗剂的施用可调节多巴胺释放。在一个实施方案中,丁丙诺啡与本发明拮抗剂的组合的施用导致相比于丁丙诺啡的单独施用伏隔核中多巴胺的产生减少。在一个优选的实施方案中,具有介于约07与约22之间的活性指数的丁丙诺啡与化合物1的组合的施用导致相比于丁丙诺啡的单独施用多巴胺释放减少。在。
37、一个优选的实施方案中,丁丙诺啡与本发明拮抗剂的组合导致平均多巴胺水平介于约1PG/样品至约2PG/样品,而丁丙诺啡01MG/说明书CN104159586A167/20页17KG的单独施用在2小时后导致平均多巴胺水平为约3PG/样品。在一个实施方案中,在受刺激多巴胺流出试验中,相比于丁丙诺啡的单独施用,具有介于约07至约22的AANAI的丁丙诺啡与本发明拮抗剂的组合导致多巴胺的释放减少约25至约75。不希望受任何特定理论约束,假定多巴胺释放的减少可用于减少药物喜好和丁丙诺啡的成瘾可能性,同时保持有助于抗抑郁作用的性质。重要的是,通过实现AANAI小于05使阿片信号传导进一步衰减将为不期望的,其伴。
38、有抗抑郁作用损失。0057在一个优选的实施方案中,阿片受体拮抗剂为式I的化合物00580059或其药学上可接受的盐、酯或前药,其中;0060S为0、1或2;0061T为0、1、2、3、4、5、6或7;0062X为S或O;0063R1选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;0064各R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自不存在、氢、卤素、OR20、SR20、NR20R21、COR20、COOR20、CONR20R21、NR20COR21、CF3、CN、NO2、N3、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基。
39、、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;0065各R9和R10选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基;0066可选地,R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的环;可选地,R2和R3与其所连接的碳一起形成CX基团;0067其中各R20和R21独立地选自不存在、氢、卤素、OH、SH、NH2、CF3、CN、NO2、N3、COOH、CONH2、酰基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨说明书CN104159586A178。
40、/20页18基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取代的芳基;以及0068可选地,R9和R10与其所连接的原子一起形成任选被取代的环;可选地,两个R5基团或R5和R6基团与其所连接的碳一起形成CX基团。0069在一个更优选的实施方案中,受体拮抗剂为式II的化合物00700071或其药学上可接受的盐、酯或前药,其中;0072X为S或O;0073R1为CH2NCC3H5、CH2NCC4H7、CH2NCC5H9、CH2NCHCH2或CH2NCHCCH32,其中N和M独立地为0、1、2或3;0074R6和R7独立地为H、OH或R。
41、6与R7一起形成O或S基团;以及0075R5和R11独立地为H、OH、OCH3或R5与R1一起形成O或CH2基团。0076在一个更优选的实施方案中,受体拮抗剂选自0077说明书CN104159586A189/20页190078说明书CN104159586A1910/20页200079本发明进一步涉及抑郁症的治疗,其包括向有需要的受试者施用根据本发明的组合物。在一个优选的实施方案中,所述抑郁症选自重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症;经前综合征、经前烦躁症、潮。
42、热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍。在一个优选的实施方案中,抑郁症是重度抑郁症。在一个更优选的实施方案中,抑郁症是难治性抑郁症。0080本发明进一步涉及强迫症、神经性贪食症、恐慌症、创伤后应激障碍PTSD、经前烦躁症PMDD、社交焦虑症和广泛性焦虑症GAD的治疗。0081定义0082下文列出用于描述本发明的多种术语的定义。除非在具体情形中另外限制,否则这些定义适用于在整个说明书和权利要求书中单独地或作为较大基团的一部分使用的术语。0083术语“脂族基团”或“脂族基”是指可为饱和的例如单键或含有一个或多个不饱和单元例如,双键和/或三键的非芳族部分。脂族基团可。
43、为直链、支链或环状的,含有碳、氢或任选地一个或多个杂原子并且可被取代或未被取代。除脂族烃基之外,脂族基团包括例如聚烷氧基烷基,例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。这些脂族基团可进一步被取代。应了解,脂族基团可包括如本文所述的烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、以及被取代或未被取代的环烷基。0084术语“酰基”是指被氢、烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基或杂芳基取代的羰基。例如,酰基包括诸如以下基团C1C6烷酰基例如,甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔丁基乙酰基等、C3C6环烷基羰基例如,环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基。
44、羰基等、杂环羰基例如,吡咯烷基羰基、吡咯烷2酮5羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等、芳酰基例如,苯甲酰基和杂芳酰基例如,噻吩基2羰基、噻吩基3羰基、呋喃基2羰基、呋喃基3羰基、1H吡咯基2羰基、1H吡咯基3羰基、苯并B噻吩基2羰基等。另外,酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可为各自的定义中所述的基团中的任一者。当指示为“任选被取代”时,酰基可为未被取代的或任选被一个或多个独立地选自下文在“被取代的”定义中所列出的取代基群组的取代基典型地,一个至三个取代基取代,或酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可如上文在取代基的优选和更优选列表中分别所述被取代。0085术语“烷基”。
45、意欲包括具有指定碳数目的支链和直链、被取代或未被取代的饱和脂族烃基/基团。优选的烷基包含约1个至约24个碳原子“C1C24”。其他优选的烷基包含约1个至约8个碳原子“C1C8”,例如约1个至约6个碳原子“C1C6”、或例如约1个至约3个碳原子“C1C3”。C1C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。0086术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的直链或支链基团。这些基团优选含有约两个至约二十四个碳原子“C2C24”。其他优选的烯基为具有两个至约十个碳原子“C2C10”的“低级烯基”,例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4甲基丁烯基。优选的说明书。
46、CN104159586A2011/20页21低级烯基包括2个至约6个碳原子“C2C6”。术语“烯基”和“低级烯基”涵盖具有“顺式”和“反式”取向或可选地“E”和“Z”取向的基团。0087术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的直链或支链基团。这些基团优选含有约两个至约二十四个碳原子“C2C24”。其他优选的炔基为具有两个至约十个碳原子的“低级炔基”,例如炔丙基、1丙炔基、2丙炔基、1丁炔、2丁炔基和1戊炔基。优选的低级炔基包括2个至约6个碳原子“C2C6”。0088术语“环烷基”是指具有三个至约十二个碳原子“C3C12”的饱和碳环基。术语“环烷基”涵盖具有三个至约十二个碳原子的饱和碳环基。这些基。
47、团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。0089术语“环烯基”是指具有三个至十二个碳原子的部分不饱和碳环基。作为含有两个双键其可能共轭或可能不共轭的部分不饱和碳环基的环烯基可以被称为“环烷基二烯基”。更优选的环烯基为具有四个至约八个碳原子的“低级环烯基”。这些基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。0090如本文所用的术语“亚烷基”是指衍生自具有指定碳原子数目的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括但不限于亚乙基、亚丙基、亚丁基、3甲基亚戊基和5乙基亚己基。0091如本文所用的术语“亚烯基”表示衍生自具有至少一个碳碳双键的含指定碳原子数目的直链或支链烃部分的二价基团。亚烯基包括。
48、但不限于例如亚乙烯基、2亚丙烯基、2亚丁烯基、1甲基2亚丁烯1基等。0092如本文所用的术语“亚炔基”表示衍生自具有至少一个碳碳三键的含指定碳原子数目的直链或支链烃部分的二价基团。代表性亚炔基包括但不限于例如亚丙炔基、1亚丁炔基、2甲基3亚己炔基等。0093术语“烷氧基”是指各具有含一个至约二十四个碳原子或优选一个至约十二个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基为具有一个至约十个碳原子并且更优选具有一个至约八个碳原子的“低级烷氧基”。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。0094术语“烷氧基烷基”是指具有连接至烷基的一个或多个烷氧基的烷基,即,形成单烷氧基烷。
49、基和二烷氧基烷基。0095单独或组合的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的芳族系统,其中这些环可以侧接方式连接在一起或可稠合。术语“芳基”涵盖诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满呋喃基、喹唑啉基、吡啶基和联苯基的芳族基团。0096术语“杂环基”、“杂环HETEROCYCLE”、“杂环状”或“杂环HETEROCYCLO”是指饱和、部分不饱和以及不饱和的含杂原子的环状基团,其还可以被相应称为“杂环基”、“杂环烯基”和“杂芳基”,其中所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含有1至4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等;含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团例如吗啉基等;含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团例如,噻唑烷基等。部分不饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基可包括五价氮,例如在四唑鎓和吡啶鎓基团中。术语“杂环”还涵盖其中杂环基与芳基或环烷基稠合的基说明书CN104159586A2112/20页22团。这些稠合双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。0097术语“杂芳基”是指不饱和芳族杂环基。杂。