一种合成非对称二吡啶基取代脲类衍生物的新方法 【技术领域】
本发明涉及非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，特别是一种硒或二氧化硒催化羰基化的方法，用于合成非对称二吡啶基取代脲类衍生物。
技术背景
含有肽键(-CONH-)的吡啶脲类衍生物具有一定的生物生理活性。如N-苯甲酰基-N’-吡啶基脲类衍生物是一类高效杀虫剂【文献：US4,405,552；EP8,880；DE3,126,263；US4,264,605；JP62,155,260；JP55,011,537；CA1,131,232等】；N-苯基-N’-吡啶基脲类衍生物是一类重要的除草剂和植物生长调节剂【文献：EP401,168；US438,054；植株生理学通讯，1989，(1)，17～19等】；N-苯基-N’-氮氧化吡啶基脲类衍生物也同样是一类高效的植物生长调节剂【文献：US4,787,931；WO8,702,665；WO8,403,884等】。在常规的药理中以吡啶基取代苯基通常可获得更高的生物生理活性。基于此想法，我们首次合成了一系列非对称的二吡啶基取代脲类衍生物。目前常规合成吡啶脲类衍生物的方法主要采用光气或类光气的异氰酸酯法，其不足之处在于光气有剧毒，反应过程中产生大量腐蚀性大的含氯副产，不但严重腐蚀设备也易污染环境。而且常规合成吡啶脲类衍生物的方法主要采用三步走的方法，此类明显操作繁琐，总收率亦不太高。文献【Tetrahedron Lett，1999，40(26)，4845～4846；CN01103688.5；CN01134394.X；CN02109056.5】报道了非对称取代脲的制备方法，但亦没有用于制备非对称二吡啶基取代脲类衍生物。
【发明内容】
本发明的目的在于，提供一种反应条件温和、成本低的硒或二氧化硒催化羰基化合成非对称二吡啶基取代脲类衍生物。
为实现上述目的，本发明地技术方案如下：提供一种合成非对称二吡啶基取代脲类衍生物的新方法，其以在CO存在的情况下取代的硝基吡啶和取代的氨基吡啶类衍生物为原料，以硒或二氧化硒为催化剂，三乙胺等有机碱为助催化剂，在有机溶剂中于密闭的高压釜内进行反应；反应式如下：
其中：
硝基吡啶上的取代基R1可为一种或多种惰性基团或者为氢原子；
氨基吡啶类衍生物上的取代基R2可为一种或多种给电子和/或吸电子基团或者为氢原子；
催化剂硒或二氧化硒的摩尔用量为底物的0.1～20％；
反应底物与溶剂的摩尔比为：1∶1至1∶50；
反应时间为：2～20小时；
反应温度为：50～200℃；
一氧化碳反应压力为表压1～10.0Mpa；
产物分离：可采用重结晶或柱层析等分离方法。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述反应物硝基吡啶基上的取代基R1可为一种或多种惰性基团如：烷基、烷氧基、烷硫基、二烷氨基等惰性基团。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述反应物硝基吡啶基上的硝基可位于吡啶基上各不同的取代位置。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述反应物氨基吡啶类衍生物中R2可为给电子取代基如：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基，苯基等，或可为吸电子取代基如：卤素、三氟甲基、氰基、羧基、甲酰基，乙酰基等。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述反应物氨基吡啶类衍生物环上的X可为一个或多个杂原子如氮原子和/或碳原子，且杂原子X可位于吡啶基上各不同的取代位置，从而形成如：氨基吡啶、氨基嘧啶、氨基吡嗪、氨基哒嗪、氨基三嗪、氨基咪唑、氨基吡唑、氨基噻唑、氨基三氮唑、氨基四氮唑等的衍生物。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述反应物一氧化碳可使用含空气、氮气、二氧化碳和/或水蒸汽的工业一氧化碳尾气，其中空气、氮气、二氧化碳和/或水蒸汽的含量之和不大于总体积的10％。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述有机溶剂为一种或多种极性或非极性惰性溶剂；其极性溶剂为甲苯、四氢呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或氯仿等，非极性溶剂为己烷或苯等。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述有机叔胺可为三乙胺、1，8-二氮双环(5，4，0)-十一-碳-7-烯、1，5-二氮双环(4，3，0)-5-壬烯、1，4-二氮双环(2，2，2)辛烷、N-甲基吡咯烷(NMP)或叔丁胺。其摩尔用量为反应底物的10～200％。
所述非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成方法，其所述反应产物在分离纯化时，用于重结晶的溶剂可选用60％无水乙醇的水溶液、无水乙醇、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺等；柱层析时可用硅胶填充柱，以石油醚和乙酸乙酯或甲苯和乙酸乙酯等为淋洗液。
本发明有如下优点：
1.成本低。催化剂价廉，设备投资少，容易操作。
2.反应条件温和。不使用有毒的光气，三废少，易于清洁生产。
3.催化剂可回收再用。
【具体实施方式】
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1 硒催化下1-(2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)脲的合成
在100ml的不锈钢高压釜中加入2-甲氧基-5-硝基吡啶(10mmol)、硒(0.5mmol)、2-氨基吡啶(10mmol)、三乙胺(10mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入130℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，反应产物过滤，过滤所得晶体经柱层析后纯化，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，浓缩洗脱液得产品，m.p.178～180℃，收率为74.5％。
实施例2 硒催化下非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成
将实施例以表格形式总结如下：(其反应条件及步骤同实施例1)
表1：硒催化下2-甲氧基-5-硝基吡啶与氨基吡啶类衍生物的羰基化
反应合成非对称二吡啶脲类衍生物
序
熔点 产率
底物 产物
号
(℃) (％)
实施例3 二氧化硒催化下1-(2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)脲的合成
在100ml的不锈钢高压釜中加入2-甲氧基-5-硝基吡啶(10mmol)、二氧化硒(0.5mmol)、2-氨基吡啶(10mmol)、三乙胺(10mmol)和甲苯10ml，用CO置换三次后将CO压力升至3.0MPa，将其放入130℃的油浴锅内搅拌反应4小时，冷至室温，反应产物过滤，过滤所得晶体经柱层析后纯化，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，浓缩洗脱液得产品，m.p.178～180℃，收率为77.1％。
实施例4 二氧化硒催化下非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成，其反应条件及步骤同实施例3，所得结果列于表2：
表2：二氧化硒催化下2-甲氧基-5-硝基吡啶与氨基吡啶类衍生物的
羰基化反应合成非对称二吡啶脲类衍生物
序
熔点 产率
底物 产物
号
(℃) (％)
实施例5 硒催化不同反应条件下非对称二吡啶基取代脲类衍生物的合成，以1-(2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)脲的合成为例，在不同的反应比例、反应时间、压力、温度等反应条件下(其反应步骤同实施例1)的实施结果列于表3。但本发明并不限于下述的实施例。
表3：反应温度、催化剂用量、碱的性质及用量、CO压力和反应时
间等条件对反应的影响
催化计 反应 产率
序 温度 碱 CO压力
用量 时间 (％)
号 (℃) (mmol) (MPa)
(mmol) (h)
27 110 0.5 TEA(10) 3.0 4 68.1
28 130 0.5 TEA(10) 3.0 4 74.5
29 150 0.5 TEA(10) 3.0 4 75.1
30 170 0.5 TEA(10) 3.0 4 75.8
31 130 0.01 TEA(10) 3.0 4 68.1
32 130 0.05 TEA(10) 3.0 4 69.6
33 130 0.1 TEA(10) 3.0 4 73.1
34 130 1.0 TEA(10) 3.0 4 76.3
35 130 0.5 TEA(/) 3.0 4 8.3
36 130 0.5 TEA(5) 3.0 4 52.6
37 130 0.5 TEA(15) 3.0 4 75.2
38 130 0.5 TEA(20) 3.0 4 76.8
39 130 0.5 NMP(10) 3.0 4 76.1
40 130 0.5 DABCO 3.0 4 76.6
(10)
41 130 0.5 DBN(10) 3.0 4 77.6
42 130 0.5 DBU(10) 3.0 4 78.7
43 130 0.5 TEA(10) 1.0 4 19.2
44 130 0.5 TEA(10) 2.0 4 64.3
45 130 0.5 TEA(10) 4.0 4 75.9
46 130 0.5 TEA(10) 5.0 4 76.3
47 130 0.5 TEA(10) 3.0 1 55.6
48 130 0.5 TEA(10) 3.0 2 71.5
49 130 0.5 TEA(10) 3.0 6 74.9
50 130 0.5 TEA(10) 3.0 8 75.1
51 130 0.5 TEA(10) 3.0 10 75.0
反应条件：2-甲氧基-5-硝基吡啶，10mmol；2-氨基吡啶，10mmol；硒，0.01-1.0mmol；有机碱，0-20mmol；CO，1.0-5.0MPa；甲苯，10ml；温度，110-170℃；反应时间，1.0-10.0h.
TEA：三乙胺(Triethylamine)
NMP：N-甲基吡咯烷(N-Methylpyrrolidine)
DABCO：1，4-二氮双环【2，2，2】辛烷(1，4-Diazabicyclo[2，2，2]octane)
DBN：1，5-二氮双环【4，3，0】-5-壬烯(1，5-Diazabicyclo[4，3，0]non-5-ene)
DBU：1，8-二氮双环【5，4，0】-十一碳-7-烯(1，8-Diazabicyclo[5，4，0]undec-7-ene)