2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗胃溃疡作用的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗胃溃疡药物的用途。
背景技术
消化性溃疡是临床常见病和多发病，具有慢性病程、周期性发作、节律性上腹痛等特征。目前认为其成因是由于胃、十二指肠局部粘膜保护因子和粘膜损害因子平衡受到破坏所致。其保护因子主要包括粘液-粘膜屏障、粘膜血流和上皮细胞更新、前列腺素及表皮生长因子等；其损害因子包括胃酸-胃蛋白酶的消化作用、胃幽门螺杆菌、胃泌素和胃窦部滞留、饮食不节和失眠、饮酒、情绪应激、药物不良作用等。
消化性溃疡主要指胃溃疡和十二指肠溃疡。胃溃疡是一种常见的消化道疾病，发病率高达10％。胃溃疡的发病机制虽不完全清楚，但多数专家认为主要与胃粘膜损伤因子的侵袭和粘膜自身防卫能力降低，以及幽门螺杆菌感染有关。胃溃疡的临床治疗方面，主要有三种：抗酸疗法、受体阻断法、抑制酸泵法。
抗酸疗法是早期对胃溃疡的治疗，采用弱碱性的药物如碳酸氢钠、三硅酸镁、氢氧化铝和次硝酸铋等中和胃酸，使胃腔内pH值升高。这种疗法反而减弱了负反馈抑制胃酸分泌的作用，使壁细胞生成更多的胃酸，引起“反跳”。因此，此法基本上已被淘汰。
H2受体阻断药(H2RA)能选择性与组胺H2-R结合，竞争性拈抗组胺H2-R作用，从而抑制胃酸分泌，是目前临床应用最为广泛的抑酸剂。如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。
质子泵抑制剂是目前最强的一类胃酸抑制剂，可强烈抑制胃酸分泌，几乎完全抑制胃酸且作用持久，愈合作用强于H2RA。如奥美拉唑、兰索拉唑、潘他拉唑。其中。奥美拉唑是由瑞典ASTRA公司研究开发的，对各种刺激因素引起的胃酸分泌增多均有强而持久的抑制作用，比仅能阻断组织兴奋引起的胃酸分泌的H2受体阻断剂如西咪替丁和雷尼替丁等的疗效好，具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点。且该药无严重的副作用，耐受性良好，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。
目前，鉴于质子泵抑制剂的抑制胃酸作用较H2受体阻断剂强，因此会使自然的胃酸屏障减少，导致肠道致病菌的生长。
虽然治疗消化性溃疡的药物很多，治疗方案也呈多样化，近期疗效都较满意，但停药后仍难免复发，长期服药又有诸多不良反应，需要新的该类药物。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开了一类2-取代苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(取代烷基醇)酯及其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开了以一类2-取代苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(取代烷基醇)酯及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明的再一个目的在于，公开了一类2-取代苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(取代烷基醇)酯及其药用盐的制备方法。
本发明还有一个目的在于，公开了一类2-取代苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(取代烷基醇)酯及其药用盐作为抗胃溃疡药物方面的应用。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
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其中：
R1，R2同时或分别为：氢，卤素，硝基；
R3为卤素取代的C1-C4烷基，羟基取代的C1-C4烷基。
本发明涉及的具有式I结构的化合物，代表化合物如下：
I-12-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-氟乙醇)酯；
I-22-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-氯乙醇)酯；
I-32-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸((2，2，2)-三氟乙醇)酯；
I-42-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸((2，2)-二氯乙醇)酯；
I-52-(3-硝基苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-羟基乙醇)酯；
I-62-(3-硝基苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-羟基丙醇)酯。
本发明中具有I结构的化合物，其盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐。特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐，等等。
式I化合物的制备路线如下：
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可以通过两种方法制备化合物I：
①α-溴代取代苯基苯乙酸(1)与取代烷基醇(2)以甲苯为溶剂、带水剂，以对甲苯磺酸为催化剂，加热回流制得酯类中间体(3)。(3)再与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(4)在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下，以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯等为溶剂，25～100℃反应制得化合物I；
②(5)与(2)在DCC和DMAP或氯甲酸乙酯存在下，以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂，-5～25℃反应制得化合物I。
将反应制得各种中间体或所得产物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，滴加无机酸或有机酸的溶液，制成药学上可接受的盐。
具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚溶液至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔柠檬酸，加热搅拌得其柠檬酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐，等等。
此类化合物对于治疗人类因胃溃疡引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配置直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备方法如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5％～70％。
本发明的具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗胃溃疡方面有明显的效果。
下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物的抗胃溃疡作用。
对大鼠胃溃疡的作用试验：
乙酸灼烧性胃溃疡模型：
1.实验药物与试剂：
化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-1的盐酸盐、I-3的柠檬酸盐、I-5的硫酸盐(均由发明人合成)。
2.实验动物：
Wistar大鼠：150～200g，雌雄各半，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005-0013。
3.实验方法与结果：
取150～200g Wistar大鼠90只，雌雄各半，禁食48h，自由饮水。用乙醚麻醉大鼠，消毒，打开腹腔，暴露胃，在胃体部与幽门窦交界处用微量注射器在大鼠浆膜下0.4～0.5mm处注入10％醋酸0.05mL，空白对照组注入同等量的生理盐水，整复胃，缝合腹壁。术后大鼠自由饮水，次日开始正常饲养。
动物分组及给药：
将大鼠按性别和体重随机分5组，每组10只，分别为(1)模型组：造模，第3天开始用生理盐水灌胃；(2)化合物组：造模，第3天开始用化合物(0.2g/kg)灌胃。
第15天断头处死大鼠，开腹，结扎胃幽门和贲门，全胃取出。向胃内注入注入1％福尔马林10mL，再将胃浸泡于1％福尔马林液中10min以固定胃内外层。沿胃大弯剪开胃，将胃外翻，倒掉内容物用自来水轻轻冲洗去掉胃内容物，将胃展平于玻璃平板上，在注射乙酸溶液部位相应的粘膜面观察溃疡形成情况。
对大鼠乙酸烧灼型胃溃疡模型的影响
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试验结果显示，大鼠胃浆膜下注射乙酸后，可使胃壁组织受损，溃疡呈圆形或椭圆形，中心凹陷，四周微隆起。各给药组均有不同程度的抗溃疡作用。各给药组的溃疡指数与模型组比较P均＜0.05。此结果表明，本发明的化合物对大鼠乙酸灼烧型胃溃疡模型具有明显的保护作用。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步地说明。实例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(1H-NMR，13C-NMR)，质谱(MS)等进一步确证其结构。
参考实施例1：
参考专利US 5,036,156A1(Bouisset et al.)的方法制备化合物(1-1)：
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可制得白色结晶性粉末，m.p.106～110℃，HPLC：99.6％。
参考实施例2：
同上，参考专利US 5,036,156A1(Bouisset et al.)的方法制备化合物：α-溴代对氟苯乙酸、α-溴代间硝基苯乙酸，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进一步反应生成化合物(5a)、(5b)。
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可制得白色结晶性粉末，Rf：0.36[展开剂：v(乙酸乙酯)∶v(甲醇)＝7∶3]。
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可制得黄色结晶性粉末，Rf：0.32[展开剂：v(乙酸乙酯)∶v(甲醇)＝7∶3]。
实施例1：
2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-氟乙醇)酯(化合物I-1)
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在装有搅拌器、冷凝器、分水器的反应瓶中加入α-溴代邻氯苯乙酸5.0g(0.020mol)，2-氟乙醇7.06g(0.110mo)l)，对甲苯磺酸1.0g，甲苯30mL，加热回流。反应过程中将分水器中的水分出至明显无水生成时，补加少量醇若仍无水分出可认为反应完全。冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，蒸馏水洗涤2次，取有机层无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得浅黄色油状液体。将上步反应产物装入干燥单口瓶中，用甲苯溶解，加入无水碳酸钾5.0g(0.036mol)，室温搅拌下滴加4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶3.07g(0.022mol)，点板控制反应进程。反应完全后过滤蒸干，用快速制备色谱分离得无色透明油状液体。收率94.8％。Rf：0.41[展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.871～2.934(m，4H)，3.670(d，J＝14Hz，1H)，3.734(d，J＝14Hz，1H)，4.274～4.502(m，3H)，4.610～4.628(t，1H)，4.958(s，1H)，6.662(d，J＝4.8Hz，1H)，7.048(d，J＝4.8Hz，1H)，7.233～7.295(m，2H)，7.385～7.406(m，1H)，7.669～7.693(q，1H)。IR v：3412，3066，2959，1751，1209，1182，1035cm-1。
实施例2：
2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-氯乙醇)酯(化合物I-2)
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用2-氯乙醇代替2-氟乙醇，参照实施例1的方法合成化合物I-2。得无色透明晶体，收率93.7％，m.p.91.8～92.8℃。Rf：0.43[展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：2.877～2.940(m，4H)，3.617～3.668(q，3H)，3.744(d，J＝14Hz，1H)，4.337～4.412(m，2H)，4.947(s，1H)，6.664(d，J＝4.8Hz，1H)，7.052(d，J＝5.2Hz，1H)，7.235～7.298(m，2H)，7.384～7.407(m，1H)，7.679～7.703(m，1H)。IR v：3099，3085，2962，2931，2902，2844，1744，1204，1183，1047，1035，761cm-1。
实施例3：
2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸((2，2，2)-三氟乙醇)酯(化合物I-3)
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在装有干燥管的反应瓶中加入(5a)3.44g，二氯甲烷50mL，(2，2，2)-三氟乙醇5.07g(0.07mol)，DCC 2.54g(0.012mol)，DMAP 1.37g(0.011mol)，室温下搅拌。3h后，过滤，加36％盐酸少量，水洗2次，饱和碳酸氢钠溶液洗2次，饱和氯化钠溶液洗1次，分取有机层干燥过滤，蒸干。快速制备色谱分离得无色透明油状液体。Rf：0.44[展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。
实施例4：
2-(4-氟苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸((2，2)-二氯乙醇)酯(化合物I-4)
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在干燥的反应瓶中加入(5a)5.0g，三乙胺1.80g(0.018mol)，氯仿50mL，-5℃下搅拌至溶解，然后滴加氯甲酸乙酯1.94g(0.018mol)和20mL氯仿的混合液，滴加完毕后升温至10℃，搅拌30min。再滴加2，2-二氯乙醇2.05g(0.018mol)和氯仿20mL的混合液。滴加完毕后继续搅拌0.5h。停止反应，用蒸馏水将反应液洗涤3次，取有机层干燥，过滤蒸干。快速制备色谱分离得淡黄色透明油状液体。Rf：0.42[展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。
实施例5：
2-(3-硝基苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-羟基乙醇)酯(化合物I-5)
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用(5b)代替(5a)，乙二醇代替(2，2，2)-三氟乙醇，参照实施例3的方法合成化合物I-5，收率88.7％。Rf：0.39[展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。
实施例6：
2-(3-硝基苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-羟基丙醇)酯(化合物I-6)
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用(5b)代替(5a)，1，2-丙二醇代替2，2-二氯乙醇，参照实施例4的方法合成化合物I-6，收率85.3％。Rf：0.37[展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝4∶1]。
实施例7：
化合物I-1成盐酸盐：取I-1油状产物2.0g，溶于10mL无水乙醚。冰水浴冷却至0℃，滴加25％盐酸乙醚溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体。
实施例8：
化合物I-3成柠檬酸盐：取I-3油状产物2.0g，溶于15mL无水乙醇。加热至回流后加入等摩尔柠檬酸，继续于回流下搅拌反应约2h。反应完毕，于室温下静置24h。过滤，得浅黄色固体。
实施例9：
化合物I-5成硫酸盐：取I-5油状产物2.0g，溶于20mL无水甲醇。冰水浴冷却至5℃，滴加浓硫酸溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约0.5h。过滤，得黄色固体。
为了更充分地说明本发明的2-取代苯基-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(取代烷基醇)酯的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐。
实施例10：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
用量/囊
化合物I-2 72mg
预胶化淀粉 100mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 20mg
10％聚维酮乙醇溶液 适量
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混匀，过60目筛三次，加适量10％聚维酮乙醇(95％)溶液制软材，过18目筛制粒，40℃干燥，过16目筛整粒，填充入硬明胶胶囊中。
实施例11：
用下述成分制备片剂：
用量/片
化合物I-3的柠檬酸盐 65mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 40mg
滑石粉 1mg
泊洛沙姆 3mg
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例12：
注射液的制备：
化合物I-1的盐酸盐 40mg
丙二醇 90mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300mL
制备方法：取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4～8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例13：
注射用冻干粉的制备：
化合物I-5的硫酸盐 44mg
药用碱 0.1-7.0％
甘露醇 55-80％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4～8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。