发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物。
本发明所述的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物具有式(I)结构通式：
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其中：
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种；所述碱金属为Na+、K+或Cs+中的一种；所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸中的一种；所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖中的一种。
Y为SO42-(硫酸根)或HPO42-(磷酸一氢根)。
本发明的另一个目的是提供所述三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物的二种制备方法：
第一种制备方法通过以下步骤实现：三氟甲基四氢三唑并吡嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐，再加入与三氟甲基四氢三唑并吡嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物。
反应式为
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其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制法中碱金属元素化合物包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。氨基酸或氨基醇如化合物(I)中所定义。
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H中的一种。
第二种制备方法通过以下步骤实现：将三氟甲基四氢三唑并吡嗪与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物。
反应式为
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其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸三氟甲基钠、磷酸三氟甲基钾、磷酸三氟甲基铵或磷酸三氟甲基铯中的一种。
所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中的一种。
所述析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
本发明所述的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物包括三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢复盐和三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢复盐。
本发明所述的三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢复盐可分别通过以下2种制法获得：
①三氟甲基四氢三唑并吡嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与三氟甲基四氢三唑并吡嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢复盐；
②将三氟甲基四氢三唑并吡嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸三氟甲基铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢复盐。
本发明所述的三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢复盐可分别通过以下2种制法获得：
①三氟甲基四氢三唑并吡嗪与等摩尔的磷酸在极性中混合后，再加入与三氟甲基四氢三唑并吡嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢复盐；
②三氟甲基四氢三唑并吡嗪与等摩尔的磷酸三氟甲基钠或磷酸三氟甲基钾或磷酸三氟甲基铯或磷酸三氟甲基铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢复盐。
三氟甲基四氢三唑并吡嗪具有降低HbA1c，空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高β细胞功能的作用，为2型糖尿病患者的治疗提供了新选择。
本发明提供的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物未见任何报道，未见与已公布的专利有重叠。本发明所述的制备方法合理，工艺简单，生产可行性好。
通过本发明方法制备的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物溶解度好，生物利用度高、副作用小的特点。口服后体内转化为三氟甲基四氢三唑并吡嗪，并以三氟甲基四氢三唑并吡嗪入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的抗糖尿病的疗效。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限制。
实施例1
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钠复盐515mg，收率93％。
实施例2
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在DMF中混匀，加84mg乙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钾复盐491mg，收率84％。
实施例3
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在乙醇中混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢铵复盐426mg，收率72％。
实施例4
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在甲醇中混匀，加164mg甲醇铯反应3小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢铯复盐332mg，收率50％。
实施例5
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在甲醇中混匀，加82mg丙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钠复盐518mg，收率89％。
实施例6
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加98mg丙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钾复盐454mg，收率76％。
实施例7
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢铵复盐375mg，收率65％。
实施例8
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加192mg丙醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢铯复盐325mg，收率47％。
实施例9
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100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钠复盐522mg，收率99％。
实施例10
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100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钾复盐531.37mg，收率97.8％。
实施例11
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100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢铵复盐501mg，收率96％。
实施例12
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100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢铯复盐607mg，收率95.3％。
实施例13
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100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸三氟甲基钠120mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钠复盐519mg，收率98.5％。
实施例14
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100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸三氟甲基钾136mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钾复盐527mg，收率97％。
实施例15
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100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸三氟甲基铵115mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢铵复盐503mg，收率96.3％。
实施例16
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100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸三氟甲基铯230mg，搅拌，再加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢铯复盐609mg，收率95.5％。
实施例17
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐再在丙酮中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐572mg，收率92％。
实施例18
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐再在DMF中混匀，加91.11mg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基丙二醇复盐502mg，收率85％。
实施例19
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐再在甲醇中混匀，加61.08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基乙醇复盐438mg，收率78％。
实施例20
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐再在DMSO中混匀，加179.17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基葡萄糖复盐455mg，收率67％。
实施例21
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加174.2mg精氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢精氨酸复盐607mg，收率90％。
实施例22
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐再在丙酮中混匀，加132.16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢鸟氨酸复盐518mg，收率82％。
实施例23
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸盐再在DMF中混匀，加175.19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢瓜氨酸复盐513mg，收率76％。
实施例24
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100ml反应瓶中，加入三氟甲基四氢三唑并吡嗪407.32mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐500mg，三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸盐再在异丙醇中混匀，加146.19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢赖氨酸复盐426mg，收率66％。
实施例25
按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水中的溶解度参见表1，三氟甲基四氢三唑并吡嗪不溶于水，本发明所述的化合物均能达到溶解。
表1
序号
新化合物
溶解度
1
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钠复盐
溶解
2
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钾复盐
溶解
3
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢精氨酸复盐
溶解
4
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐
溶解
5
三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钠复盐
溶解
6
三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钾复盐
溶解
7
三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢氨基丁三醇复盐
溶解
实施例26
生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用三氟甲基四氢三唑并吡嗪胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以三氟甲基四氢三唑并吡嗪计均为33.3mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5ml，测定三氟甲基四氢三唑并吡嗪血药浓度，结果参见表2。说明本发明所述的化合物比三氟甲基四氢三唑并吡嗪生物利用度有了明显的提高。达峰时间大幅度提前，结果参见表3。
表2与三氟甲基四氢三唑并吡嗪比较，本发明化合物的相对生物利用度为：
药物
相对生物利用度
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钠复盐
128％
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢精氨酸复盐
124％
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐
120％
三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢钠复盐
122％
三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢氨基丁三醇复盐
114％
三氟甲基四氢三唑并吡嗪磷酸二氢精氨酸复盐
119％
表3本发明化合物与三氟甲基四氢三唑并吡嗪的达峰时间比较
药物
达峰时间
三氟甲基四氢三唑并吡嗪
150分钟
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢钠复盐
90分钟
三氟甲基四氢三唑并吡嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐
100分钟