用于生产 α- 羟酸的环二酯的方法 本申请要求于 2007 年 12 月 26 日提交的美国申请号 61/008,654 的优先权， 通过 引用将其结合在此。
大多数报道的聚乳酸 (PLA) 的合成使用了在对映异构体意义上纯的乳酸 (LA) 作 为原料。因为用于合成 LA 的原料是可再生的， 所以这种生物可降解的聚合物的商业生产慢 慢发展壮大 (Drumright et al.“ ，Polylactic Acid Technology” ， 2000， Adv.Mater.， v.12， pp.1841-1846)。
它在医药领域中的应用完全有可能控制一个高的价格， 但若它要与化石燃料衍生 的聚合物如聚苯乙烯 ( 它的多种机械特性与 PLA 的那些机械特性相当类似 ) 或聚对苯二甲 酸乙二酯 ( 用于瓶类 ) 竞争成功， 则其生产成本不得不减少。
PLA 的合成反应是丙交酯 (LD) 在一种均相催化剂的存在下的一种开环聚合反应 ( 美国专利号 5,319,107)。这些反应条件现在是众所周知的， 并且在这个步骤中似乎难以 获得更好的产品质量或更小的能量消耗。
相反， 从 LA 到关键中间体 ( 环二酯 LD) 的经典的生产工艺充满了困难。
在该经典方法中的若干步骤实质上是单步蒸发 ( 在低压下 ) 意味着去除溶液水或 缩合反应水， 如从以下说明可看出 ：
a.- 在 Ca(OH)2( 或 CaCO3) 的存在下， 一种精选的碳水化合物由精选的细菌的发酵 导致细菌在一种乳酸钙 (CaLac2) 溶液中的一种悬浮液的产生。
b.- 将这些细菌通过离心或过滤进行分离并丢弃 ( 美国专利申请号 5,766,439)。
c.- 使该滤液与硫酸反应， 这引起石膏 ( 二水合硫酸钙 ) 的沉淀以及乳酸 (LA) 作 为某种按重量计 10％的一种溶液的释放 ( 美国专利申请号 20050281913)。
d.- 将那种溶液通过蒸馏浓缩至按重量计 85％ -88％的 LA。
e.- 使该浓缩的 LA 溶液在一种均相催化剂的存在下、 在一种真空蒸馏柱中经受一 种预聚合反应， 其中更多的水被分离出。
f.- 因为该预聚合物的分子量仅为约 1000， 所以其机械特性不适合用于工业应 用。
g.- 然后将该预聚合物通过反咬 (back-biting) 在一种精选的催化剂的存在下在 真空下进行解聚， 并且将留在该反应器中处于蒸汽相的 LD 凝结为一种液体或者直接进料 至一个蒸馏柱中以产生液体粗 LD( 与 LA、 一些它的轻的低聚物、 水、 LD 的不想要的对映异构 体等相混合 )( 美国专利号 5,357,035)。
h.- 将该粗 LD 通过用水进行液液萃取而进一步纯化， 继之从水溶液中结晶 ( 美国 专利申请号 20060014975)。
i.- 离心作用给出了一个纯化的 LD 的饼块， 但是由于杂质水平仍然太大， 要求有 一个最后的操作 ：
j.- 通过出汗进行熔体结晶以通过重力流动去除这些杂质。
所有这些操作都是众所周知的， 这样使得有可能生产例如具有高达 99.9％的纯度 的对映异构体 L-LD。 但是对这种长链的一些操作的产量是相当有限的， 这样， 要求多个大的
再循环流动， 这样， 不同的设备件趋于很大， 从而有很大的能量需求。
大的研发努力已经致力于经典的 LD 生产工艺的改进， 即在其中把乳酸作为原料 的工艺 (Rathin Datta， “Technological and economicpotential of poly(lactic acid) and lactic acid derivatives” ， 1995， FEMSMicrobiology Reviews， v.16， pp.221-231)。 例如， 液液萃取法与水的蒸发相比可以提供一种能量上要求程度更低的方式用于 LA 的浓 缩， 但是完全消除痕量的溶剂仍是一个问题。更先进的分离技术 ( 如乳酸乙酯的电渗析 ) 是有希望的。
在经典的方法中， 生产了大量的废产物 ( 二水合硫酸钙或石膏 )。
可以类似地将其他的 α- 羟酸类， 如乙醇酸 (GA) 二聚为该对应的环二酯并且因此 通过相同的方法并且伴随同样的缺点二聚为多元酸 ( 例如， 由乙交酯得到聚乙醇酸， PGA)。
尽管存在这些障碍， 但是 PLA( 和 PGA) 完全有可能成为一种商品， 这样使得必须 着手解决大量的废弃材料 ( 如， 空瓶类 ) 的处置或再利用的问题一种可能性是通过加热在 300℃左右解聚， 生成 LD 蒸气并将其凝结。这种方法非常简单， 但是在这样的高温下的外消 旋作用降低了该产品的旋光异构体的纯度。为了避开这个最后的困难， 人们可以将 CaO 或 MgO 粉末混合至 PLA 中并且在较低的温度下通过热解进行解聚 (Toru Motoyama， “Effects of MgO catalyst on depolymerization ofpoly-L-lactic acid to L， L-lactide” ， 2007， Polymer Degradation andStability， v.92， pp.1350-1358)。
与本发明尤其相关的是以下评论意见， 即： 在这些 MgO 颗粒的尺寸减少时具有 的分子量为 170000 的 PLA 的解聚温度 ( 以及外消旋作用的程度 ) 有规律地减小 (Toru Motoyama， 2007 中的图 2 和图 3)。同样值得注意的是以下事实， 即： 在所述参考文献中 MgO 的重量代表 PLA 的重量的 5％ ( 作为 Mg)。
在先有技术中关注的另一点是氢氧化镁 (Mg(OH)2) 将仅在更高的温度 (400℃左 右 ) 下脱水。
在先有技术中关注的另一点是 LA 的线性二聚体， 即乳酰乳酸 (LacOLacA)， 是一种 比 LA 更强的酸 (Bezzi， S.， “I produtti dianidrificazione dell’ acido lattico come tipo delle trasformazioni degliesteri ciclici in poliesteri lineari” ， 1937， Mem. reale acad.Italia， Classesci.fis.， mat.e nat.， v.8， pp.127-213)。
早已获知通过发酵生产乳酸镁 (MgLac2) 与生产 CaLac2 一样容易 ( 美国专利申请 号 3,429,777)。此外， 因为 MgLac2 的溶解度在某种程度上大于 CaLac2 的溶解度， 所以若该 乳酸酯是通过结晶进行分离的则前者可能具有优势。
若可能直接从 LA 原料即乳酸钙或乳酸镁开始， 直接到该 LD， 则剩余的痕量萃取溶 剂、 痕量的解聚催化剂的痕迹都不存在问题， 并且 PLA 的产品的成本将可能减少。
在之前的一份专利申请中 ( 临时专利申请 60/874,475)， 本人已经披露了一种方 法， 该方法通过向该 LD 生产反应器中引入多种无水反应物 ( 如无水乳酸钙和硫酸酐 ) 而实 现这些目的， 这样， 该有机产品将在一个之前的操作中在温和的条件下已经进行了脱水。
在所述方法中获得的废弃产物可以在工业上使用， 但是没有废弃产物的一种方法 将更有吸引力。这样一种无废弃物的方法是本发明的目的。
发明的简要概述
本发明涉及一种用于合成 α- 羟酸的环二酯的方法， 包括以下步骤 ：- 将对应分 α- 羟酸的碱土盐与所述 α- 羟酸和水进行混合 ；
- 将混合物通过蒸发 - 结晶进行处理， 这样使得对应的 α- 羟酸的线性二聚体的碱 土盐的水合物产生沉淀 ；
- 将水合的盐进行脱水以给出对应的无水盐 ； 并且
- 将该无水盐热解 ( 优选在水蒸气或惰性载体的存在下 )， 从而释放出该对应的 α- 羟酸的环二酯并且作为固体残余物留下该碱土氢氧化物。
这种残余物可以进而用于一种方法， 其中该 α- 羟酸的碱土盐通过在细菌存在下 进行的糖 ( 优选来自水果类、 植物类、 奶制品类等的天然糖类 ) 的发酵来生产。即， 这样使 得这种发酵方法要求碱性 pH， 这样， 总体上是将一种碱土氢氧化物加入该反应介质中。
根据本发明的方法的 α- 羟酸可以因此是通过发酵可获得的任何此类酸， 像乳 酸、 乙醇酸、 戊二酸、 扁桃酸、 苹果酸、 柠檬酸、 或酒石酸， 优选前 2 者。本发明用乳酸给出了 良好的效果。
至于该碱土金属， 优先选自 ： Mg、 Ca、 Zn、 Al 以及 Fe 之间进行选择， 优选前 2 者。
α- 羟酸类的碱土盐类总体上是在水合的形式下可商购的。 例如， 二水合乳酸镁是 在商品名
MG 下可获得的。在本发明的方法中可使用的 α- 羟酸类也是可以商购的 ； 例如， 一种 80％的乳酸 水溶液在商品名 PURAC FCC80 下是可获得的。
代替使用一种商业 α- 羟酸， 根据本发明的一个实施方案， 所述 α- 羟酸是在水 的存在下通过使所述 α- 羟酸的一种碱土盐进行热解来获得。在一个优选实施方案中， 其 中本发明的方法与如上说明的一种发酵方法相结合， 使最终反应介质的一半 ( 因此包含该 α- 羟酸的碱土盐 ) 在水的存在下经受热解以给出该对应的 α- 羟酸 ( 总体上以蒸气的形 式 ) 以及碱土氢氧化物。
因此， 本发明还涉及一种用于 α- 羟酸类的环二酯的合成的方法， 其中唯一的主 要反应物是该对应的 α- 羟酸的一种碱土盐的一种水溶液。
在该方法中， 该水溶液优选是首先通过蒸发来浓缩的。然后优选将所述浓缩的溶 液的约一半进行冷却， 这样使得该对应 α- 羟酸的碱土盐的一种水合物产生沉淀。
然后优选将该水合的盐从其母液中分离出来， 并且进一步脱水以给出该对应的无 水盐。
优选将获得的无水盐在温和的温度下 ( 典型地， 在 250℃下或更低 ) 在水蒸气的存 在下热解， 从而作为蒸气释放该 α- 羟酸并且作为固体残余物留下该碱土氢氧化物。
将该 α- 羟酸蒸气在该浓缩的溶液的第二半中进行吸收， 并将其通过蒸发 - 结晶 进行处理， 这样使得该对应 α- 羟酸的线性二聚体的碱土盐的一种水合物产生沉淀。然后 可以将该水合的盐从其母液中分离出来， 并且进一步脱水以给出该对应的无水盐。
然后将该盐在温和的温度下 (350℃或更低 )、 优选在水蒸气或一种惰性载体的存 在下有利地进行热解， 从而作为蒸气释放出该对应 α- 羟酸的环二酯并且作为固体残余物 留下碱土氢氧化物。
然后可以将该碱土氢氧化物再循环至一个发酵罐中或至一台 α- 羟酸中和反应 器中。
在这个实施方案中， 将 α- 羟酸的环二酯的蒸气选择性地凝华 ( 凝结 ) 并且通过发汗进行原位纯化， 这些杂质主要是通过蒸发去除的。
对于二酯类 ( 其挥发性是非常低的 )， 该分离步骤可以用一个或多个液 - 固萃取步 骤替换， 继之从溶液中结晶。
本优选实施方案将在以下通过举例作为一种具体情况进行展示。
用于生产 LD 的原料是一种乳酸镁溶液， 例如在氢氧化镁、 适配的细菌以及用于所 述细菌的养料的存在下通过糖的发酵生产的。 将离开该发酵罐的在该培养液中的细菌进行 分离 ( 例如通过离心作用 ) 并且将该生成的液体进行浓缩以给出乳酸镁的一种浓缩的溶 液。将该溶液分成两个均等的流， 用于进一步的处理。
为了沉淀出一种水合物 ( 例如三水合乳酸镁 )， 使这种乳酸镁溶液的一半经受冷 却结晶。将该水合的盐在大气压下脱水， 从而导致乳酸镁无水物。将后者在水蒸气的存在 下在温和的温度下 ( 低于 250℃ ) 热解并且释放出 LA 蒸气， 从而留下 Mg(OH)2 的一种固体 残余物。
将在之前的步骤中产生的 LA 蒸气在该乳酸镁溶液的第二半中进行浓缩。该混合 物的受控的蒸发 - 结晶致使在溶液中形成乳酰乳酸盐 (Lactoyllacte) 离子并且致使水合 的乳酰乳酸镁晶体产生沉淀。将该水合的盐在大气压下脱水， 从而得到乳酰乳酸镁无水 物。将后者优选在水蒸气或一种惰性载体的存在下并且在某种程度更高的温度下 ( 但低于 350℃以避免外消旋作用 ) 热解并且释放 LD 蒸气， 从而留下 Mg(OH)2 的一种固体残余物。 任 何可获得的商业来源的纯乳酸还能够使用所有的通过发酵产生的乳酸镁显而易见地用来 产生乳酰乳酸镁。
发明详细说明
现在将通过参照附图对本发明的方法的一个具体实施方案进行说明。
前两个步骤是经典的 ：
A.- 一种精选的碳水化合物在 Mg(OH)2 的存在下的发酵 ( 在该图的左上角处的发 酵罐 F) 导致产生了细菌在一种乳酸镁 (MgLac2) 溶液中的一种悬浮液。
B.- 将这些细菌通过离心 ( 倾析器 - 离心机 DC) 或过滤进行分离并丢弃
下一步骤类似于在美国专利号 5,766,439 中披露的那个步骤 ：
C.- 将该滤液 ( 或浓缩物 (centrate))， 一种乳酸镁的溶液， 通过水的蒸发 ( 蒸发 器 E) 进行浓缩。
在第一个柱中， 将该浓缩溶液的一半如在美国专利号 5,766,439 中说明的在以下 两个步骤中进一步进行处理 ：
D.- 冷却结晶 ( 装置 CC) 引起乳酸镁的一种水合物 ( 若结晶温度足够低则是三水 合物 ) 的分离。
E.- 通过离心作用 ( 过滤器 - 离心机 FC1) 将这些晶体分离 ； 对该母液进行进一步 处理用于分离更多的三水合 MgLac2(MgLac2TH) 以及分离一种泄放溶液。
以下步骤体现了本发明的主旨 ：
F.- 使 该 三 水 合 物 在 大 气 压 下 并 且 在 小 于 150 ℃ 的 温 度 下 缓 慢 脱 水 ( 烘 箱 DH1) 以 获 得 无 水 MgLac2( 对 于 CaLac2 是 类 似 的 情 况， 参 见 Yukoho Sakata et al.， “Characterization of dehydration and hydrationbehaviour of calcium lactate pentahydrate and its anhydrate” ， 2005， Colloids and Surfaces B ： Biointerfaces，v.46， pp.135-141)。
G.- 在水蒸气的存在下、 在对于产生 LA 蒸气足够高的温度下 ( 小于 250℃ ) 并且 在防止残余 Mg(OH)2 分解的足够低的温度下使该无水 MgLac2( 反应器 PyR1) 热解。若具有 足够纯度的商业乳酸是可获得的， 则它可以用于以下步骤中代替如在此所说明而生产的乳 酸。
与此平行的是，
H.- 所生成的 LA 蒸气在蒸发器 E 中生成的浓缩的 MgLac2 溶液的剩余一半中吸收， 继之一种水合的乳酰乳酸镁 (MgLacOLac2.nH2O) 的缩合反应和结晶 ( 在蒸发器 - 结晶器 EC 中 )。
I.- 通过离心作用 ( 过滤器 - 离心机 FC2) 将这些晶体分离 ； 将母液 2 进一步处理 用于分离更多的水合 MgLacOLac2 以及分离一种泄放溶液。
J.- 将水合的乳酰乳酸镁在大气压下脱水 ( 烘箱 DH2) 以获得无水乳酰乳酸镁 (MgLacOLac2)。
K.- 优选在水蒸气或一种惰性载体的存在下对于生成 LD 蒸气足够高的温度下 ( 小 于 350 ℃ ) 并且防止残余 Mg(OH)2 分解的足够低的温度下使该无水 MgLacOLac2( 反应器 PyR2) 热解。这类似于 PLA 的热解 (ToruMotoyama， 2007)， 其中 Mg 与乳酸盐之比接近于 5％ (8.3％ )， 并且具有对于 Mg 可能的最终程度的分散。
最后三个步骤借用于美国专利临时申请 60/874,475( 其内容通过引用结合到本 申请中 ) ：
L- 在严格的温度控制下， LD 作为一种圆柱形的固体层在一个热交换器的多根垂 直的管上选择性地凝华。
M.- 重新加热该层以诱导 “发汗” ， 这样将生成一种不纯的粘性溶液， 但是与在熔体 结晶器中发生的相反， 这些杂质将通过选择性的升华并且不通过重力而被排空。
N.- 最后的步骤类似于在熔体结晶中的那个步骤， 即通过完全融化该层这些纯化 的晶体的排出。
在该方法的两个分路中的固体残余物均为 Mg(OH)2。它被再循环至发酵罐中， 这 样， 除了过量的细菌以及从这两个过滤器 - 离心机 FC1 和 FC2 中的母液中分离的杂质之外， 该方法没有留下固体废物。
主要的热的能量的要求是用于蒸发器 E。 鉴于乳酸镁溶液中温和的沸点上升， 将有 可能使用一种多效蒸发器， 这将限制能量的成本 ( 但是增加了投资成本 )。
本领域的普通技术人员将清楚的是在温和条件下大多数水的消除 ( 通过多效蒸 发或者通过脱水， 而不是通过传统上惯用的真空蒸馏 ) 是经济上值得称赞的。此外， 在热解 过程中， 一但生成了 LA( 在 PyR1 中 ) 或 LD( 在 PyR2 中 ) 则将它们蒸发， 这样对于这些粘稠 液体 (LA 和 LD 的熔点分别是 42℃和 98℃ ) 几乎没有机会产生在每一个反应器中普遍的氢 氧化镁粉末的大的团聚体。
本领域的普通技术人员还应该清楚的是， 通过本方法从 GA( 不是用发酵法生产 的 ) 合成乙交酯 (GD) 是有可能的 ： 在一个第一步骤中， 将使 GA 溶液与反应性的氢氧化镁反 应， 获得一种乙醇酸镁的溶液并且复制来自以上步骤 B 的本说明的其余部分。
本领域的普通技术人员还应该清楚的是， 挥发性更小的环二酯类 ( 如 Mandelide)将仍然能够通过以上说明的方法的一种变体来生产。确实， 如果通过蒸馏以及从一方面该 羟酸的以及另一方面该环二酯的相应的无水物类中凝华而分离不是经济上实际的， 仍然会 有可能在相应地接近该羟酸和该二酯熔点的温度下通过一种合适的溶剂 ( 例如甲苯 ) 来提 取 ( 固 - 液提取 ) 它们。在此之后将是从溶液中的结晶、 通过离心作用的分离、 以及该饼块 的干燥。
本发明的另一个具体实施方案将通过以下实例进行详细地说明。
实例 1 ： 乳酰乳酸镁的制备以及热解。
将二水合乳酸镁 (MG) 在大气压下在 185℃下在 4 小时的过程中脱水。 将 20.2g 生成的无水物与 22.5g 的 80％的乳酸 (PURAC FCC80) 充分相混合 ( 研钵 )。 使该均匀的并且相当流动性的混合物在 110℃下反应 2.5 小时， 这导致了完全的凝固。
将 20.82g 的这种固体引入一台玻璃烘箱 B-585 的锅炉中， 在大气压下加热至 100 ℃ (1 小时 )、 120 ℃ (1 小时 )、 160 ℃ (40 分钟 )， 并且然后在 6 毫巴下加热至 160℃ (1 小时 )。 与该锅炉成直线的 2 个分开的容器中收集了两部分的凝结物， 在最靠近该 锅炉的容器中的那部分是 1.51g 的一种透明的油状液体 (F1)( 通过 RMN 进行分析 )， 同时在 最一个容器中收集的那部分 (4.37g) 被假定为主要是水并且没有进行分析。
将这些浓缩物收集容器用干净的容器代替， 并且在 6 毫巴下蒸馏持续 2.7 小时， 同 时将该锅炉的设定点缓慢地从 170℃增大至 280℃。
收集了 2.19g 的固体 (F2) 并且通过 RMN 进行分析。
在该锅炉中的白色固体残余物总计为 10.09g( 因此已经发生了 10.73g 的重量损 失 )。
所收集的分析结果 ( 按重量计％ ) 如下 ：
F1 ： 3％的 LD、 7％的乳酸 (LA) 的二聚体、 90％的 LA
F2 ： 88％的 LD、 5％的 LA 二聚体、 7％的 LA
这些分析结果可以解释如下 ：
a.- 在大气压下高达 160℃下通过该无水物与由乳酸带入的水之间的反应来生产 二水合乳酰乳酸镁。
b.- 将压力在 160℃下减少至 6 毫巴导致了游离水的蒸馏。
c.- 在真空下将温度逐渐增大到 280℃致使该水合的乳酰乳酸镁脱水并且导致其 分解为氢氧化镁和丙交酯， 前者保留在锅炉中而后者主要被凝结在 F2 中。