一种伊马替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种慢性粒细胞白血病和胃肠道间质肿瘤治疗药物制备方法，尤其涉及一种伊马替尼的制备方法。
背景技术
伊马替尼是用于治疗慢性髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia，简称CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GastrointestInal stroml tumor，简称GIST)的成人患者。
伊马替尼，商品名：格列卫，化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，白色或类白色结晶粉末，结构式如下：
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Chemagis Ltd在专利US 2006149061公开了以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(II)和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯(IV)为原料，以吡啶为缚酸剂合成伊马替尼(I)，收率达到70％。类似的，Natco Pharma Ltd分别在专利WO2008136010和WO2008117298公开了(II)和(IV)为原料，分别以氢氧化钾和碳酸钾为缚酸剂合成伊马替尼(I)。该方法的主要缺点为以酰氯(IV)为原料，成本较高，(I)的收率较低，对设备有腐蚀，不适合于工业化生产。
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Univ Texas在专利WO2008024829和WO2008103305分别公开了以4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(III)为原料，加入氯化亚砜进行酰化成(IV)，以吡啶为缚酸剂与(II)进行缩合制备伊马替尼(I)，收率分别达到60％和88％。此工艺的缺点是首先要将(III)进行酰氯化成(IV)，合成步骤长，收率低。
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专利IN2003MU01073公开了以(III)的钠盐为原料，在二氯甲烷中与特戊酰氯反应，加入以二异丙基乙胺为缚酸剂与(II)进行缩合制备伊马替尼(I)。此工艺缺点主要是合成过程中要使用特戊酰氯参与反应，步骤长，成本高。
专利WO2008135980和US2008275055分别公开了在THF溶剂中以(II)和(III)为原料，以EDC为缩水剂，合成伊马替尼(I)，收率76％。类似的，Monatshefte fuerChemie，2009，140(6)，619-623也报导了(II)和(III)以二咪唑基甲酮为缩合剂，合成伊马替尼(I)，收率85％。虽然此工艺合成步骤短，可以实行一锅法反应，但最终产品的收率低。
专利IN2007CH00006公开了以(III)盐酸盐用三乙胺中和后，在苯并三唑和DCC条件下与化合物(II)进行反应制备伊马替尼(I)。但此工艺的缺点为反应收率偏低(85％)。
发明内容
本申请的发明目的，是改进现有技术中伊马替尼制备方法工的艺限制和缺点，开发一条低成本的绿色环保安全工艺路线的一种伊马替尼的制备方法。
本发明的技术方案包括：
研制一种伊马替尼的制备方法，其特征是：
以如结构式(II)所示的化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidineamine)和如结构式(III)所示的化合物4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸(4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid)为起始原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下，在50～90℃滴加亚磷酸酯，1～2小时内滴加完，继续在50～90℃保温反应，制备如结构式(I)所示的化合物伊马替尼；
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所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；
所述的催化剂为吡啶；
所述的亚磷酸酯是亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三苯酯。
上述的一种伊马替尼的制备方法，其特征是所述的反应原料的摩尔比是：
化合物(II)∶化合物(III)∶亚磷酸酯＝1∶0.8～1.2∶0.8～1.2。
上述的一种伊马替尼的制备方法，其特征是所述的原料与有机溶剂的质量/体积比为：
化合物II与化合物III的质量总和∶有机溶剂体积＝1∶3.3～10。
上述的一种伊马替尼的制备方法，其特征是所述的化合物II与催化剂的质量比为：1∶0.001～0.1。
上述的一种伊马替尼的制备方法，其特征是所述的滴加亚磷酸酯的时间为1～2小时；保温反应时间为1.5～3小时；滴加和保温反应温度50～90℃。
本发明的优点是：
1.反应步骤简单，反应易于控制，生产周期短；
2.所用原料为低毒性，对环境污染小；
3.产品质量较好，收率能达到95％，纯度达到99.5％。
具体实施方式：
为了更好的解释本发明，结合以下实施例对本发明进行进一步的说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例中表示的范围。
实施例1
在2000ml的三口瓶中安装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管，加入27.7g(100mmol)的化合物(II)，24.6g的化合物(III)，0.5ml的吡啶和450ml的N，N-二甲基乙酰胺，加热至80-85℃，半小时内滴加32.6g的亚磷酸三甲酯，在此温度下继续反应2小时。降至室温，加入450ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得46.9g伊马替尼(HPLC：99.6％)，收率95.0％。
实施例2
在2000ml的三口瓶中安装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管，加入27.7g(100mmol)的伊马替尼中间体(II)，23.4g(100mmol)的伊马替尼中间体(III)，0.5ml的吡啶和500ml的N，N-二甲基甲酰胺，加热至50℃，2小时内滴加31.0g(100mmol)的亚磷酸三苯酯，在此温度下继续反应3小时。降至室温，加入500ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得43.9g伊马替尼(HPLC：99.45％)，收率89.0％。
实施例3
在2000ml的三口瓶中安装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管，加入27.7g(100mmol)的伊马替尼中间体(II)，28.1g(120mmol)的伊马替尼中间体(III)，0.1ml的吡啶和180ml的N-甲基吡咯烷酮，加热至90℃，2小时内滴加37.2g(120mmol)的亚磷酸三苯酯，在此温度下继续反应1.5小时。降至室温，加入180ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得40.0g伊马替尼(HPLC：99.6％)，收率81.2％。
实施例4
在2000ml的三口瓶中安装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管，加入22.1g(80mmol)的伊马替尼中间体(II)，23.4g(100mmol)的伊马替尼中间体(III)，0.5ml的吡啶和500ml的N，N-二甲基乙酰胺，加热至50℃，2小时内滴加16.6g(100mmol)的亚磷酸三乙酯，在此温度下继续反应3小时。降至室温，加入500ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得35.7g伊马替尼(HPLC：99.63％)，收率72.3％。
实施例5
在20立升的反应器中安装有搅拌、温度计和回流冷凝管，加入277g的化合物(II)，246g的化合物(III)，5ml的吡啶和4500ml的N，N-二甲基乙酰胺，加热至80-85℃，半小时内滴加326g的亚磷酸三甲酯，在此温度下继续反应2小时。降至室温，加入4500ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得469g伊马替尼(HPLC：99.6％)，收率95.13％。
实施例6
在在20立升的反应器中安装有搅拌、温度计和回流冷凝管，加入277g的伊马替尼中间体(II)，234g的伊马替尼中间体(III)，5ml的吡啶和5000ml的N，N-二甲基甲酰胺，加热至50℃，2小时内滴加310g的亚磷酸三苯酯，在此温度下继续反应3小时。降至室温，加入5000ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得439g伊马替尼(HPLC：99.7％)，收率89.05％。
实施例7
在在20立升的反应器中安装有搅拌、温度计和回流冷凝管，加入277g的伊马替尼中间体(II)，281g的伊马替尼中间体(III)，1ml的吡啶和1800ml的N-甲基吡咯烷酮，加热至90℃，2小时内滴加372g的亚磷酸三苯酯，在此温度下继续反应1.5小时。降至室温，加入1800ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得400g伊马替尼(HPLC：99.5％)，收率81.14％。
实施例8
在在20立升的反应器中安装有搅拌、温度计和回流冷凝管，加入221g的伊马替尼中间体(II)，234g的伊马替尼中间体(III)，5ml的吡啶和5000ml的N，N-二甲基乙酰胺，加热至50℃，2小时内滴加166g的亚磷酸三乙酯，在此温度下继续反应3小时。降至室温，加入5000ml水，二氯甲烷萃取，旋干，用乙腈重结晶，真空干燥，得470.82g伊马替尼(HPLC：99.6％)，收率95.5％。