发明内容
本发明的目的是要提供一种合成步骤少，生产成本也较低的一种更为简便的替米沙坦制备方法。
本发明的目的是这样实现的：一种制备替米沙坦的方法，其特征在于：合成线路如下：
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以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV，IV再进行酯水解后得到化合物V，化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI，化合物VI再经过腈基水解，即得到替米沙坦(化合物I)。
以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂，反应得到中间体IV，反应温度优选为10-80℃，反应时间为1～12小时，反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等。
所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。
所述的无机碱选用如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或、Cs2CO3。
化合物IV经过酯水解反应生成化合物V，是采用无机碱为碱性试剂，反应温度为20-80℃，反应时间为1～8小时，反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1，4-二氧六环与水的混合物下进行水解，所述的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下，缩合得到化合物VI，反应温度为20～160℃。
N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲基邻苯二胺硫酸盐；脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或P2O5。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行水解，以C1～C5低级醇与水的混合溶剂为溶剂，其比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，反应温度20～160℃，反应时间2～20小时，采用的酸是硫酸、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰乙酸、氢溴酸/冰乙酸中的一种或一种以上。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在碱性条件下进行水解，碱性物质选用无机碱或有机碱，无机碱选用NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaCO3或CsCO3中的一种或一种以上；有机碱选用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或一种以上。
化合物VI的腈基在酸性或碱性条件下进行水解，水解溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或一种以上与水的混合溶剂，其比例为溶剂∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，反应温度20～160℃，反应时间2～20小时。
本发明提供的制备替米沙坦的方法，与已有的合成工艺相比，具有以下优点：
1)采用4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)先与单咪唑连接，再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合形成替米沙坦甲酯，由于4’-溴甲基联苯-2-腈的前体化合物(4’-甲基联苯-2-腈)已有市场供应，只需一步即可制得4’-溴甲基联苯-2-腈。减少了整个路线的反应步骤。
2)4’-溴甲基联苯-2-腈与苯并咪唑环的亲核取代反应是制约整个工艺成本的一步，将该步放在合成路线的前端，可以大大降低合成成本。从而使该路线总的反应步骤和合成成本少于已有的文献报道路线，且反应条件易控制，操作简便，适合于大规模生产。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明的内容：
本发明的合成线路如下：
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以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV，IV再进行酯水解后得到化合物V，化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI，化合物VI再经过腈基水解，即得到替米沙坦(化合物I)。
本发明中以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代，生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂，反应得到中间体IV，反应温度优选为10-80℃，反应时间为1～12小时，反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等；所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺；所述的无机碱选用如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或、Cs2CO3。
化合物IV经过酯水解反应生成化合物V，是采用无机碱为碱性试剂，反应温度为20-80℃，反应时间为1～8小时，反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1，4-二氧六环与水的混合物下进行水解，所述的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下，缩合得到化合物VI，反应温度为20～160℃。
N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲基邻苯二胺硫酸盐；脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或P2O5。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行水解，以C1～C5低级醇与水的混合溶剂为溶剂，其比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，反应温度20～160℃，反应时间2～20小时，采用的酸是硫酸、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰乙酸、氢溴酸/冰乙酸中的一种或一种以上。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在碱性条件下进行水解，碱性物质选用无机碱或有机碱，无机碱选用NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaCO3或CsCO3中的一种或一种以上；有机碱选用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或一种以上。
化合物VI的腈基在酸性或碱性条件下进行水解，水解溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或一种以上与水的混合溶剂，其比例为溶剂∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，反应温度20～160℃，反应时间2～20小时。
4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈的合成
实施例I
将2-正丙基-4-甲基-6-羧酸甲酯苯并咪唑(0.1mol)、4’-溴甲基联苯-2-腈(29.9g，0.11mol)、K2CO3细粉(或前述其他其它无机碱)，41.4g，0.3mol与DMF(或如前所述其它溶剂)300ml混合，40℃反应约5小时。TLC检测无原料点后将反应液倒入冰水中，以乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴石油醚至固体析出。得4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈。可不经纯化直接用于下步反应。
实施例II
将2-正丙基-4-甲基-6-羧酸甲酯苯并咪唑(0.1mol)、4’-溴甲基联苯-2-腈(29.9g，0.11mol)、乙醇钠(或如前述其它有机碱)(0.3mol)与干燥DMF(或如前述其它溶剂)混合，80℃反应3小时。后处理同实施例I。
4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈的合成
向上步所得的4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)，NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4mol/L，30ml)回流反应3小时。减压回收乙醇，再加入水100ml，滴加盐酸至PH值为5～6.过滤，水洗，得4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈.
4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈的合成。
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈中加入多聚磷酸(或如前所述其它脱水剂)，再加入N-甲基邻苯二胺(或如前所述N-甲基邻苯二胺盐)，升温至150～160℃反应6小时，向反应液中加入水，再滴加氨水至PH值为中性，过滤，水洗，得4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈。
4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-羧酸(替米沙坦)的合成。
实施例I
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈中加入冰乙酸(150ml)和浓盐酸(300ml)(或如前述其它酸)混合，100℃反应10小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入500ml水，搅拌，即有固体析出，过滤，少量水洗，即得替米沙坦粗品，以DMF重结晶得替米沙坦精品。
实施例II
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(200ml)，NaOH(8.0g，0.2mol)(或如前所述其它碱)，水(100ml)，回流反应10小时。减压回收乙醇至余留液体积约为60ml，滴加盐酸至PH值为5～6，有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦粗品，以DMF重结晶得替米沙坦精品。
实施例III
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1，1’-联苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)和水(150ml)、乙醇钠(或如前所述其它无机碱)(13.6g，0.2mol)，回流反应10小时。TLC检测无原料后冷至室温，滴加盐酸至PH值为5～6，有固体析出，过滤，水洗，得替米沙坦粗品，以DMF重结晶得替米沙坦精品。