一种拉米夫定中间体的制备方法 【技术领域】
本发明涉及的是拉米夫定中间体的一种制备方法。背景技术 慢性乙型肝炎是一种潜在的致死性疾病， 据世界卫生组织资料显示， 乙肝已成为 人类第九大死因， 90% 以上的肝硬化和肝癌由乙肝引起。我国是世界乙型肝炎的高发区， 也 是最大的乙肝治疗药物市场， 市场规模在 2005 年就超过了美国、 法国、 德国、 意大利及西班 牙市场的总和。据 2007 年 《中国卫生统计年鉴》 显示， 我国病毒性肝炎的发病率增长较快， 已由 2000 年的 64.91/10 万人上升至 2006 年的 102.09/10 万人， 慢性乙肝患者已达 2000 多万人， 约占人口总数的 1.6% 左右。而乙肝病毒表面抗原携带率高达 9.8%， 总人数高达 1 亿多人。
拉米夫定 （lamivudine） 是一种新型的核苷类似物， 为核苷类逆转录酶抑制剂， 抑 制人免疫缺陷病毒 （HIV） 和乙型病毒性肝炎 （HBV） 的复制， 其英文名称为 Lamivudine， 化学 名为 (2R- 顺式 )-4- 氨基 -1-(2- 羟甲基 -1,3- 氧硫杂环戊 -5- 基 )-1H- 嘧啶 -2- 酮， 结构 式如下 ：
有关拉米夫定的合成专利很多。
中国专利 03135330.4， 拉米夫定的非对映选择性制备方法。该专利已授权。该方 法在制备反式 -5- 羟基 -1,3 氧硫杂环戊烷 -2- 羧酸 -(-)- 冰片酯中， 以乙醛酸酯水合物和 2， 5- 二羟基 -1,4 二噻烷反应完全后， 加入三乙胺调其 pH， 得到该化合物。该法得到的中间 体收率较低， 纯度不高。
中国专利 200410023744.1， 拉米夫定适合工业化的制备方法。该专利已授权。该 方法制备 （反式） -5- 乙酰氧基 -1， 3 氧硫杂环戊烷 -2- 羧酸 - 薄荷醇酯中， 以乙醛酸酯水合 物和 2， 5- 二羟基 -1,4 二噻烷反应完全后， 将反应液冷却， 过滤， 冷冻得到该中间体。此法 得到的中间体不仅收率低， 而且异构体杂质很高， 纯度难以控制。
中国专利 200910043203.8， 拉米夫定非对映选择合成方法。该方法公开了在制备 薄荷酯的过程中， 加入三乙胺醇， 用以处理溶液中的异构体， 影响异构体之间的互相转化。 发明内容
本发明为了弥补所述中间体制备过程现有技术的不足， 提供了收率高、 纯度高， 更易于过程控制， 易于大规模化生产的拉米夫定中间体的合成方法。
一种拉米夫定中间体的合成工艺方法， 包括如下步骤 ： （1） 以薄荷醇和水合乙醛酸为起始原料， 在溶剂中经酸催化缩合反应得到化合物 （Ⅰ） 。
（2） 化合物 （Ⅰ） 和噻烷反应， 加入 N， N- 二甲基苯胺和正己烷的混合溶液作为手性 助剂， 得到化合物 （Ⅱ） 。
本发明在所述步骤 （2） 中， 化合物 （Ⅰ） 和一定比例的噻烷反应， 加入酸性的催化 剂， 溶剂为甲苯， 为了更好的进行晶型的控制， 加入一定比例的 N， N- 二甲基苯胺和正己烷 的混合溶液作为手性助剂， 使生成的中间体纯度更高， 收率更好。N， N- 二甲基苯胺和正己 烷的比例为 0.5 ～ 2.0:100， 最佳比例为 1:100， 本工艺选用的比例为 1:100。
以 N， N- 二甲基苯胺和正己烷混合溶液作为手性助剂比单纯用三乙胺或者三乙胺 和其他溶剂的混合液作为手性助剂得到的拉米夫定中间体的收率和纯度高， 从而使得拉米 夫定的产率和质量也相对提高。
此外， 本发明所用的原料价格便宜、 易于购买。 具体实施方式 实施例 1 在干燥的反应瓶中投入 900ml 甲苯， 化合物 （Ⅰ） 184 克， 20 克冰醋酸后， 加热回流分水后， 蒸出 600ml 甲苯后， 冷却至 80 ～ 85℃， 加入 60.8 克噻烷， 保温 1 个小时 后， 冷却至有晶体析出后， 加入 N， N- 二甲基苯胺和正己烷 （0.5:100) 的混合溶液 800ml， 搅 拌， 冷却至 0 ～ 5℃， 保温 8 小时， 过滤， 干燥， 得产品 203.1 克， 收率 88.2%。
实施例 2 在干燥的反应瓶中投入 900ml 甲苯， 化合物 （Ⅰ） 184 克， 20 克冰醋酸后， 加热回流分水后， 蒸出 600ml 甲苯后， 冷却至 80 ～ 85℃， 加入 60.8 克噻烷， 保温 1 个小时 后， 冷却至有晶体析出后， 加入 N， N- 二甲基苯胺和正己烷 （1:100） 的混合溶液 800ml， 搅拌， 冷却至 0 ～ 5℃， 保温 8 小时， 过滤， 干燥， 得产品 206.2 克， 收率 89.5%。
实施例 3 在干燥的反应瓶中投入 900ml 甲苯， 化合物 （Ⅰ） 184 克， 20 克冰醋酸后， 加热回流分水后， 蒸出 600ml 甲苯后， 冷却至 80 ～ 85℃， 加入 60.8 克噻烷， 保温 1 个小时 后， 冷却至有晶体析出后， 加入 N， N- 二甲基苯胺和正己烷 （2:100） 的混合溶液 800ml， 搅拌， 冷却至 0 ～ 5℃， 保温 8 小时， 过滤， 干燥， 得产品 200.2 克， 收率 86.9%。
对比例 1 在干燥的反应瓶中投入 900ml 甲苯， 化合物 （Ⅰ） 184 克， 20 克冰醋酸后， 加 热回流分水后， 蒸出 600ml 甲苯后， 冷却至 80 ～ 85℃， 加入 60.8 克噻烷， 保温 1 个小时后， 冷却至有晶体析出后， 加入三乙胺和正己烷 (1:100) 的混合溶液 800ml， 搅拌， 冷却至 0 ～ 5℃， 保温 8 小时， 过滤， 干燥， 得产品 191.2 克， 收率 82.9%。
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