2S－N－{5－氨基亚氨基甲基－2－噻吩基}甲基－1－{2R－2－羧甲基氨基3，－二苯基丙酰}－2－吡咯烷甲酰胺的马来酸盐及其制备方法.pdf

本发明涉及(2S)－N－{5－[氨基(亚氨基)甲基]－2－噻吩基}甲基－1－{(2R)－2－[(羧甲基)氨基]－3，3－二苯基丙酰}－2－吡咯烷甲酰胺的马来酸盐。

1.  下式1表示的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的马来酸盐
[式1]


2.  一种制备权利要求1的式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶剂存在下将权利要求1的式1的游离化合物与马来酸反应。

3.  一种制备晶形的权利要求1的式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶剂存在下将权利要求1的式1的游离化合物与马来酸反应而获得无定形的式1的马来酸盐，然后将该马来酸盐重结晶。

4.  权利要求2或权利要求3的方法，其中，所述醇溶剂是选自下组的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇和辛醇。

(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基) 氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的马来酸盐及其制备方法
                        技术领域
本发明涉及下式(1)表示的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的马来酸盐，以及一种制备该盐的方法：
[式1]

                         发明背景
式(1)的游离化合物，即，没有对它添加酸的化合物，及其药物上可接受的盐、水合物、溶剂合物和异构体都是韩国专利公开发布No.2000-047461和WO 0039124的主题，而且可有效地用作新的凝血酶抑制剂。
如果某种药物没有适合它的开发的物理性质，可利用几种方法改良它们。具体地说，如果某种药物的溶解度低，就将药物的盐的制备用作改良溶解度的一般方法。制备它的盐的方法通常是人们熟知的(例如，Pharmaceutical Salts，Journal of Pharmaceutical Sciences，DonaldC.Monkhouse等，1，66(1)，1977；以及Salt selection for basic drugs，International Journal of Pharmaceutics，Philip L.，Gould，201，33，1986)。
药物的物理性质对它的原药的生产和开发过程以及它的终产品的开发过程具有重大影响。呈固体形式地药物可能具有几个优点，例如容易加工和贮存，以及容易控制它的质量。此外，在药物终产品的开发过程中，可能容易设计药物剂型和给药形式。固态药物可根据它的结晶性大致分为晶形和无定形。一些药物既可呈晶形又可呈无定形获得，而其它药物只能以晶形或无定形获得。晶形和无定形可能在物理化学性质方面表现出大的差异。例如，已经报导过某些药物表现出溶解度和生物利用度的不同，这取决于晶形或无定形(例如，Pharmaceutical Solids：AStrategic Approach to Regulatory Considerations，Stephen Byrn等，Pharmaceutical Research，945，12(7)，1995)。因此，鉴于上文解释的原因，药物的结晶性对于它的制备和给药来说是很重要的。
除了特别的情况以外，在研究和开发过程中容易获得具有结晶性的药物。一个报导已经表明，药物的结晶性可能是一个重要的优点，因为在生产药物的最后步骤中，药物可能是通过重结晶单纯地获得的，重结晶是一种较容易的纯化方法，而且一种晶体药物，它的物理化学性质可轻易鉴定，甚至在它的生产过程的质量控制中也是有利的(参见，Anintegrated approach to the selection of optimal salt form for anew drug candidate，Abu T.M.Serajuddin等，International Journalof Pharmaceutics，209，105，1994)。所以，在获得了呈无定形的药物的情况下，使药物结晶对于它的开发和生产来说是很重要的。再者，由于药物的潮解使它的生产和质量控制困难，优选的是药物不潮解。该原理也适合药物的盐，所以，具有合适的溶解度和结晶性、不潮解的盐在合成的各种盐中是优选的。
一些化合物可能由于低溶出度而难以被吸收。为了事先确证上述困难，制备了面积为0.5cm²的片，然后测定它在各种介质中的溶出度。测定随时间的溶解量并将它的值除以片的面积。该值是每单位面积的溶出度。如果该值通常是1mg/min/cm²或更大，可以说不存在药物因溶出度低而不被吸收的现象。如果该值是0.1mg/min/cm²或更小，可以说药物因溶出度低而存在吸收的问题(参见，Howard C.Ansel，Nicholas G.Popovich and Loyd V.Allen，1995，Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems，第6版，Williams & Wilkins，pp.109以及Jens T.Carstensen，1996，Modern Pharmaceutics：Gilbert S.Banker和Christopher T.Rhodes(编辑)，Drugs and the pharmaceuticalsciences，Vol.72，第3版，Dekker，pp.233)。所以，测定每单位面积的溶出度在预测以后药物的体内试验中可能出现的吸收问题时具有很重要的意义。因此，具有优良的每单位面积溶出度的化合物应当选定为药物开发的候选物。
                       发明概述
本发明人进行了仔细的和广泛的研究，试图在迄今合成的盐中探寻具有结晶性和最优异的物理性质的药物的盐，例如优良的溶解度、不潮解和优良的每单位面积溶出度。最后，他们发现了一种药物的马来酸盐是最合适的，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供下式(1)表示的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺的马来酸盐：
[式1]

本发明另一个目的是提供一种制备式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶剂存在下将式1的游离化合物与马来酸反应。
本发明又一个目的是提供一种制备晶形的式1化合物的方法，其特征在于，在醇溶剂存在下将式1的游离化合物与马来酸反应而获得无定形的式1的马来酸盐，然后将该马来酸盐重结晶。
                    附图简述
图1是晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐的粉末X射线衍射图。
                        详细描述
下文提供了对本发明的详细描述。
本发明的式1可通过将式1的游离化合物与马来酸在醇溶剂存在下反应来制备。用于反应的式1的游离化合物是根据韩国专利公开发布No.2000-047461和WO 0039124中描述的方法制备的。反应中应用的溶剂可以是通常可获得类别的醇，它们是具有1～8个碳原子的链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、辛醇等，优选的是甲醇和乙醇，而最优选的是甲醇，但不限于它们。
本发明的马来酸盐是通过上述反应呈无定形获得的，但也可利用合适的溶剂通过重结晶呈晶形获得。用于无定形的制备或重结晶的溶剂可以是通常可获得类别的醇，它们是具有1～8个碳原子的链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、辛醇等，优选的是甲醇和乙醇，而最优选的是甲醇，但不限于它们。此外，用于重结晶的溶剂，除了上述列举的醇以外，还可应用水和有机溶剂，例如正己烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、氯仿、乙醚、丙酮等，以及其它通常可获得的溶剂。通过利用上述一种溶剂或呈混合物形式的一种以上溶剂，可溶解或加热溶解上述游离化合物，并且可重结晶。现已发现，上述马来酸盐甚至在任何相对湿度下都不潮解，盐的重量变化不太大，而且盐的溶出度比任何游离化合物显著更优异，因为马来酸盐已结晶。这证实了马来酸盐在溶解度、溶出度和在胃肠道中的吸收方面优于游离化合物。
由于如韩国专利公开发布No.2000-047461和WO 0039124中所述，游离化合物可有效地用作凝血酶抑制剂，所以，本发明的马来酸盐也适用作凝血酶抑制剂。
下面，将参照如下实施例、对比实施例和检验实施例更详细地解释本发明。但是应懂得，这些实施例是作为本发明优选的特定实施方案描述的，而不希望以任何方式限制本发明的范围。本发明的其它方面对于本发明所属领域的技术人员而言是显而易见的。
                        实施例
实施例1
无定形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐的制备
将式1的游离化合物(1g)溶于甲醇(30ml)，然后往其中添加水(30ml)。在其中滴加一当量的马来酸，随后将混合物搅拌一小时。利用一个蒸馏器在减压下除去其中的溶剂而获得标题的无定形马来酸盐(1.1g，产率95％)。
实施例2
晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐(1)的制备
将式1的游离化合物(3g)分散于甲醇(50ml)中，往其中添加1M马来酸的甲醇溶液(30ml)，然后将混合物搅拌0.5小时。随后，往其中添加乙腈(300ml)。将混合物搅拌1小时，然后放置而获得白色晶体。将晶体过滤，用乙腈洗涤，接着真空干燥(2.25g，产率61.7％)。
实施例3
晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐(2)的制备
将式1的游离化合物(2.3g)分散于乙醇(100ml)中，往其中添加1M马来酸的甲醇溶液(4.3ml)，然后将混合物搅拌0.5小时。随后，在其中添加乙腈(500ml)。将混合物搅拌1小时，然后放置而获得白色晶体。将晶体过滤，用乙腈洗涤，然后真空干燥(1.04g，产率38.3％)。
实施例4
晶态的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐(3)的制备
将式1的游离化合物(3.9g)溶于异丙醇(100ml)中，往其中添加1M马来酸的甲醇溶液(7.2ml)，然后将溶液搅拌0.5小时。随后，往其中添加乙腈(500ml)。将混合物搅拌1小时，然后放置而获得白色晶体。将晶体过滤，用乙腈洗涤，接着真空干燥(3.3g，产率72.8％)。
实施例5
无定形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐的重结晶
将实施例1中制备的无定形马来酸盐(1g)溶于甲醇(20ml)。然后往其中添加乙腈(80ml)并将溶液放置而获得白色晶体。过滤后，用乙腈洗涤它们并真空干燥(0.62g，产率62％)。
检验实施例1
对晶形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐的粉末X射线衍射检验
将40mg实施例2中制备的晶形马来酸盐薄薄地涂在持样器上，随后按下列条件进行粉末X射线衍射检验。通过利用Rigaku GeigeflexD/max-III C装置，在35kV、20mA下进行了检验。
扫描速度(2Θ)5/分钟
取样时间：0.03sec
扫描方式：连续
Cu-靶(Ni滤色片)
粉末X射线衍射检验的结果示于图1，而且上述图中示出的峰位置列于表1。
[表1]
(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐的粉末X射线衍射峰
峰
2_
6.149
6.754
12.254
13.261
13.91
14.345
16.661
17.577
17.966
18.506
19.592
20.368
21.082
22.445
23.198
23.701
24.364
24.897
26.171
26.601
27.127
28.16
28.76
29.292
30.212
31.077
31.559
32
34.005
检验实施例2
无定形的(2S)-N-{5-[氨基(亚氨基)甲基]-2-噻吩基}甲基-1-{(2R)-2-[(羧甲基)氨基]-3，3-二苯基丙酰}-2-吡咯烷甲酰胺马来酸盐的吸湿和去湿试验
将40mg实施例1中制备的无定形马来酸盐薄薄地涂在一个烧杯上之后，通过将样品在33％、57％、64％、75％和93％的各相对湿度下放置两天或更久使样品吸湿并观察它的状态。为了获得上述各相对湿度，如下表所示，配制了盐的饱和水溶液，然后放入保干器中，并且密封保干器。
[表2]