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1、10申请公布号CN102070546A43申请公布日20110525CN102070546ACN102070546A21申请号201010590588222申请日20101215C07D257/0420060171申请人浙江新和成股份有限公司地址312500浙江省绍兴市新昌县城关镇江北路4号72发明人李雪明钱洪胜文庆同何晓东鲁国彬74专利代理机构浙江翔隆专利事务所33206代理人张建青54发明名称12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法57摘要本发明公开了一种12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法。现有的方法中，有的操作成本高，有的反应收率低。本发明采用乙醇胺与硅烷化试剂反应生成2三甲基硅氧基乙醇胺，接着与。
2、二硫化碳在醇及三乙胺的存在下，反应生成2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸三乙胺盐，然后与卤代烷反应生成2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯，最后与叠氮化钠经叠氮化和环合反应，生成2三甲基硅氧基乙基5巯基四氮唑，水解得到12羟乙基5巯基四氮唑。本发明所用的原料价廉易得，成本低，反应条件温和，容易操作，反应收率高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102070549A1/1页2112羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其步骤如下1采用乙醇胺与硅烷化试剂反应生成2三甲基硅氧基乙醇胺；2所述的2三甲基硅氧基乙醇胺与二硫化碳在醇及三乙胺的存在下，反应生成2三。
3、甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸三乙胺盐；3所述的2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸三乙胺盐与卤代烷反应生成2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯；4所述的2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯与叠氮化钠经叠氮化和环合反应，生成2三甲基硅氧基乙基5巯基四氮唑；5所述的12三甲基硅氧基乙基5巯基四氮唑水解得到12羟乙基5巯基四氮唑。2根据权利要求所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于所述的硅烷化试剂采用三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、N,O双三甲基硅烷基乙酰胺中的任一种或二种以上的组合物，乙醇胺与硅烷化试剂的用量摩尔比为10515，反应温度为550。3根据权利要求所述的1。
4、2羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于第2步中，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。4根据权利要求1所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于第2步和第3步中，反应温度为040，所述2三甲基硅氧基乙醇胺二硫化碳三乙胺卤代烷的用量摩尔比为11151212。5根据权利要求4所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于所述的卤代烷采用氯代C1C4烷烃或烯烃，或溴代C1C4烷烃或烯烃。6根据权利要求所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于在第4步中，所述的叠氮化和环合反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲基吡咯烷酮、N乙基吡咯烷酮、甲基丙酰胺、甲基乙酰胺、甲基甲酰胺、,二甲基甲酰胺、,。
5、二乙基甲酰胺、,二甲基乙酰胺、N，N，N,N四甲基脲、1，3二甲基2咪唑啉酮、乙腈溶剂中的任一种。7根据权利要求6所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于所述的溶剂为,二甲基甲酰胺或,二甲基乙酰胺。8根据权利要求6所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯叠氮化钠的用量摩尔比为1115，反应温度为50150。9根据权利要求所述的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，其特征在于第5步中，水解反应使用了催化剂酒石酸。权利要求书CN102070546ACN102070549A1/4页312羟乙基5巯基四氮唑的制备方法技术领域0001本发明涉及医药中间体。
6、领域，具体地说是一种12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法。背景技术0002目前，12羟乙基5巯基四氮唑主要有以下几种合成方法00031CN1562980将金属硫氰酸盐与氯化苄反应生成硫氰酸苄酯，硫氰酸苄酯与叠氮化钠在季铵盐催化剂条件下反应生成5苄硫基四氮唑，5苄硫基四氮唑再同氯乙醇缩合，脱苄得到目标产品，收率80以上，反应过程中用到高环境风险的金属硫氰酸盐、金属钠、液氨等，脱苄时60的低温反应也使操作成本高。00042JP51068568将乙醇胺与二硫化碳及烷基化试剂反应得二硫代氨基甲酸酯，二硫代氨基甲酸酯再与叠氮化钠反应得到目标产品，反应收率约2030。00053方法2的改进方法二硫代氨基甲酸酯。
7、经羟基保护，再与叠氮化钠反应得到目标产品，采用的保护试剂有三苯基氯甲烷、异丁烯、乙酸酐、二氢吡喃等，二氢吡喃使反应收率高达85，但二氢吡喃价贵，生产成本高；三苯基氯甲烷、异丁烯、乙酸酐做保护试剂存在反应时间长，脱保护条件要求高，反应收率低等弊端。发明内容0006本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺条件温和、容易操作、原料容易得到、产品收率高的12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法。0007为此，本发明采用的技术方案如下0008乙醇胺与硅烷化试剂反应生成2三甲基硅氧基乙醇胺，化学反应式为00090010所述的硅烷化试剂采用三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅氮烷、六甲基。
8、二硅脲、N，O双三甲基硅烷基乙酰胺BSA中的任一种或二种以上的组合物，反应收率达98。00112三甲基硅氧基乙醇胺与二硫化碳在醇及三乙胺的存在下，反应生成N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸三乙胺盐，化学反应式为00120013所述的醇采用甲醇、乙醇或异丙醇。0014N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸三乙胺盐与卤代烷反应生成N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯，化学反应式为说明书CN102070546ACN102070549A2/4页400150016R为CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CHCH32，CH2CH2CH2CH3，CH2CHCH32，CCH33，CH2CHCH2；X为CL，。
9、BR。0017上述、两步反应收率达95。0018N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯与叠氮化钠在溶液中反应生成12三甲基硅氧基乙基5巯基四氮唑，化学反应式为0019002012三甲基硅氧基乙基5巯基四氮唑水解得到12羟乙基5巯基四氮唑，化学反应式为00210022、两步反应收率达95。0023上述5步反应总收率达88。0024上述12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，步骤中，乙醇胺硅烷化试剂的用量摩尔比为10515，反应温度为550；步骤、中，2三甲基硅氧基乙醇胺二硫化碳三乙胺卤代烷的用量摩尔比为11151212，反应温度为040；反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述的卤代烷采用氯代C1C4烷烃或烯。
10、烃，或溴代C1C4烷烃或烯烃，如CH3CL、CH3CH2CL、CH3CH2CH2CL、CH32CHCL、CH3CH2CH2CH2CL、CH32CHCH2CL、CH33CCL、CHCH2CH2CL、或CH3BR、CH3CH2BR、CH3CH2CH2BR、CH32CHBR、CH3CH2CH2CH2BR、CH32CHCH2BR、CH33CBR、CHCH2CH2BR。0025上述12羟乙基5巯基四氮唑的制备方法，步骤中，N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸酯叠氮化钠的用量摩尔比1115，反应温度为50150；叠氮化和环合反应在溶剂中进行，所述的溶剂为N甲基吡咯烷酮、N乙基吡咯烷酮、N甲基丙酰胺、N甲基乙。
11、酰胺、N甲基甲酰胺、N，N二甲基甲酰胺、N，N二乙基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、N，N，N，N四甲基脲、1，3二甲基2咪唑啉酮、乙腈，优选N，N二甲基甲酰胺、N，N二乙基甲酰胺。0026本发明所用的原料价廉易得，成本低，反应条件温和，容易操作；乙醇胺经硅烷保护后，二硫代氨基甲酸及酯化反应收率很高；叠氮化和环合反应条件下保护基团牢固、不分解，叠氮化和环合反应收率高；脱保护收率极高，脱保护可以在温和的条件下快速地定量进行，且副产物可以方便地以硅醚形式回收利用，对环境友好。说明书CN102070546ACN102070549A3/4页50027下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。具体实施方式。
12、0028实施例12三甲基硅氧基乙醇胺的制备0029在带有机械搅拌、温度计的250ML四口烧瓶中，投入乙醇胺610G10MOL，搅拌下滴加六甲基二硅氮烷807G05MOL，于550反应052H，反应完毕，经减压抽出氨气及轻组分得2三甲基硅氧基乙醇胺1330G，含量990，收率988。0030实施例22三甲基硅氧基乙醇胺的制备0031在带有机械搅拌、温度计的250ML四口烧瓶中，投入乙醇胺610G10MOL、三甲基氯硅烷1086G10MOL，于550反应052H，反应完毕，加甲苯100ML，加400G氢氧化钠和100ML水配成的溶液中和，分层，甲苯层用100ML水洗两次，甲苯层经减压回收溶剂得2三。
13、甲基硅氧基乙醇胺1315G，含量995，收率982。0032实施例32三甲基硅氧基乙醇胺的制备0033在带有机械搅拌、温度计的250ML四口烧瓶中，投入乙醇胺610G10MOL、三甲基碘硅烷2001G10MOL，于550反应052H，反应完毕，加甲苯100ML，加400G氢氧化钠和100ML水配成的溶液中和，分层，甲苯层用100ML水洗两次，甲苯层经减压回收溶剂得2三甲基硅氧基乙醇胺1320G，含量990，收率981。0034实施例4N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸乙酯的制备0035在带有机械搅拌、温度计的500ML四口烧瓶中，投入2三甲基硅氧基乙醇胺870G065MOL、三乙胺788G07。
14、8MOL，于5滴入二硫化碳545G072MOL，保持在510下反应1H。反应毕，投入四丁基溴化铵01G，于5滴入溴乙烷1067G098MOL，继续于510下反应2H。反应完毕，过滤除去胺盐，减压回收溶剂，经乙酸乙酯提取，水洗，浓缩即得N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸乙酯1622G，含量918，收率965。0036实施例5N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸乙酯的制备0037在带有机械搅拌、温度计的500ML四口烧瓶中，投入2三甲基硅氧基乙醇胺870G065MOL、三乙胺788G078MOL，于5滴入二硫化碳545G072MOL，保持在510下反应1H。反应毕，投入四丁基溴化铵01G，于5滴入溴。
15、丁烷1302G095MOL，继续于510下反应2H。反应完毕，过滤除去胺盐，减压回收溶剂，经乙酸乙酯提取，水洗，浓缩即得N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸丁酯1793G，含量925，收率961。0038实施例6N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸甲酯的制备0039在带有机械搅拌、温度计的500ML四口烧瓶中，投入2三甲基硅氧基乙醇胺870G065MOL、三乙胺788G078MOL，于5滴入二硫化碳545G072MOL，保持在510下反应1H。反应毕，转移到玻璃压力釜中，并投入四丁基溴化铵01G，于5下压入氯甲烷505G10MOL气体，继续于510下反应3H。反应完毕，过滤除去胺盐，减压回收溶剂，。
16、经乙酸乙酯提取，水洗，浓缩即得N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸甲酯1483G，含量935，收率955。0040实施例712羟乙基5巯基四氮唑的制备说明书CN102070546ACN102070549A4/4页60041在带有机械搅拌、温度计的500ML四口烧瓶中，投入N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸乙酯20G918，0077MOL、叠氮化钠6G0092MOL和N，N二甲基乙酰胺200ML，在50150反应052H，反应完毕，减压回收溶剂，残余物中加入水50ML，酒石酸10G，室温搅拌脱去保护基团，乙酸乙酯提取，浓缩，结晶即得12羟乙基5巯基四氮唑109G，含量981，收率950。0042实施例812羟乙基5巯基四氮唑的制备0043在带有机械搅拌、温度计的500ML四口烧瓶中，投入N2三甲基硅氧基乙基二硫代氨基甲酸丁酯221G925，0077MOL、叠氮化钠6G0092MOL和N，N，N，N四甲基脲200ML，在50150反应052H，反应完毕，减压回收溶剂，残余物中加入水50ML，酒石酸10G，室温搅拌脱去保护基团，乙酸乙酯提取，浓缩，结晶即得12羟乙基5巯基四氮唑108G，含量985，收率945。说明书CN102070546A。