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作为治疗剂的取代 γ- 内酰胺
    交叉引用
     本申请要求 2007 年 4 月 24 日提交的序列号为 61/047,501 的美国临时申请的优 先权， 所述专利申请的全部公开内容在此通过引证的方式纳入本说明书。
     技术领域 降眼压剂可用于治疗多种不同高眼压病症， 例如手术后和激光小梁切除术后的高 眼压症状和青光眼， 并且可用作术前辅助药物。
     青光眼是一种眼部疾病， 其特征为眼压增高。 基于青光眼的病因学， 已将其分为原 发性或继发性。例如， 成人的原发性青光眼 ( 先天性青光眼 ) 可为开角型青光眼或为急性 或慢性的闭角型青光眼。继发性青光眼由例如葡萄膜炎、 眼内肿瘤或增大性白内障等预先 存在的眼部疾病所引起。
     原发性青光眼的根本原因尚不清楚。增高的眼内张力是由房水外流受阻而导致 的。在慢性开角型青光眼中， 前房及其解剖结构看起来均正常， 但是房水的排出受到阻碍。 在急性或慢性的闭角型青光眼中， 前房变浅， 虹膜角变窄， 虹膜可在施累姆氏管 (canal of Schlemm) 的入口处堵塞小梁网。瞳孔的扩大可将虹膜根部推向远离虹膜角的一方， 并可能 形成瞳孔阻滞， 由此促发急性发作。前房角狭窄的眼部容易造成不同严重程度的急性闭角 型青光眼发作。
     房水由后房流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何妨碍都会导致 继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能导致虹膜膨起的完全虹膜后粘连， 从而阻止液体的 流出， 并且可能使渗出物栓塞流出管道。其他常见原因有眼内肿瘤、 增大性白内障、 视网膜 中央静脉阻塞、 眼创伤、 手术过程和眼内出血。
     青光眼的所有类型加在一起， 所有 40 岁以上人群中的患病率大约为 2％， 它可能 在逐渐发展多年后才会造成视力的快速丧失。对于不需要手术的病例， 局部给予 β- 肾上 腺素受体拮抗剂一直是治疗青光眼常规选用的药物。
     某些类花生酸及其衍生物是目前市售用于治疗青光眼的药物。 类花生酸及其衍生 物包括多种有重要生物活性的化合物， 例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可以被描述为 具有下列结构式的前列腺烷酸的衍生物 ：
     根据前列腺烷酸骨架的结构和其脂肪环上所带的取代基， 已知有多种类型的前列腺素。根据侧链上的不饱和键的数目以及根据脂肪环上取代基的构型可以进行进一 步分类， 前者可通过前列腺素属类后的数字下标表示 [ 例如前列腺素 E1(PGE1)， 前列腺素 E2(PGE2)]， 后者可通过 α 或 β 表示 [ 例如前列腺素 F2α(PGF2β)]。
     据信前列腺素 EP2 选择性激动剂具有多种药用用途。例如美国专利 No.6,437,146 教导前列腺素 EP2 选择性激动剂用于 “治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛 ( 例如类风 湿性关节炎、 类风湿性脊椎炎、 骨性关节炎、 痛风性关节炎、 少年关节炎等 )， 炎性皮肤病 ( 例如晒伤、 灼伤、 湿疹、 皮炎等 )， 炎性眼病 ( 例如结膜炎等 )， 涉及炎症的肺病 ( 例如哮 喘、 支气管炎、 喂鸽者病、 农民肺等 )， 伴有炎症的胃肠道疾病 ( 例如口疮性溃疡、 克罗恩 病 (Chrohn’ s disease)、 萎缩性胃炎、 痘疹状胃炎 (gastritis varialoforme)、 溃疡性 结肠炎、 乳糜泻、 节段性回肠炎、 应激性肠综合征等 )， 龈炎， 手术或受伤后的炎症、 疼痛和 肿胀， 炎症伴随的发热、 疼痛和其他症状， 变应性疾病， 全身性红斑狼疮 (systemic lupus crythematosus)， 硬皮病， 多发性肌炎， 腱炎， 滑囊炎， 结节性动脉外膜炎 (periarteritis nodose)， 风湿热， 斯耶格伦综合征 (Sjgren’ s syndrome)， 贝切特病 (Behcet disease)， 甲 状腺炎， I 型糖尿病， 糖尿病并发症 ( 糖尿病性微血管病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性肾病 (diabetic neohropathy) 等 )， 肾病综合征， 再生障碍性贫血， 重症肌无力， 眼葡萄膜炎， 接 触性皮炎， 牛皮癣， 川崎病， 结节病， 何杰金病 (Hodgkin’ s disease)， 阿尔茨海默病， 肾功能 障碍 ( 肾炎、 肾炎综合征等 )， 肝功能障碍 ( 肝炎、 肝硬化等 )， 胃肠功能障碍 ( 腹泻、 炎性肠 病等 )， 休克， 以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松症 ( 尤其是绝经后骨质疏松 )， 高钙 血症， 甲状旁腺功能亢进， 变形性骨炎 (Paget’ s bone disease)， 骨质溶解， 伴随或不伴随 骨转移的恶性高钙血症， 类风湿性关节炎， 牙周炎 (periodonritis)， 骨性关节炎， 骨痛， 骨 量减少， 癌性恶病质， 结石病， 结石形成 ( 尤其是尿石病 )， 实体癌 (solidcarcinoma)， 膜增 生性肾小球肾炎， 水肿 ( 例如心源性水肿、 脑水肿等 )， 高血压例如恶性高血压等， 经前期紧 张， 尿结石， 少尿例如由急性或慢性衰竭导致的少尿， 高磷酸盐尿等” 的用途。
     美国专利 No.6,710,072 教导 EP2 激动剂用于治疗或预防 “骨质疏松症、 便秘、 肾 病、 性功能障碍、 脱毛症、 糖尿病、 癌症和免疫调节紊乱……各种病理生理疾病包括急性心 肌梗塞、 血管血栓症、 高血压、 肺动脉高血压、 缺血性心脏病、 充血性心力衰竭和心绞痛” 的 用途。 发明内容 本文公开了用于治疗青光眼、 炎性肠病、 刺激毛发生长和刺激毫毛向终毛转变的 化合物。化合物本身被公开如下。
     具体实施方式
     一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳
     动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐、 和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺 乳动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     其中 Y 是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐、 和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺 乳动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是物包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所 述组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     Y是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     Y是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     Y是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     Y是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     另一个实施方案是下式的化合物或者其可药用盐或其前药 ：
     Y是在另一个实施方案中， 所述化合物、 其盐和 / 或其前药被用于治疗和 / 或预防哺乳 动物的青光眼和 / 或高眼压。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼高眼压的药剂。
     在另一个实施方案中， 所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药被用于制备治疗哺乳 动物脱毛症的药剂。
     另一个实施方案是包含所述化合物和 / 或其盐和 / 或其前药的组合物， 其中所述 组合物可应用于眼部。
     还考虑该化合物用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活性相关的任何疾 病和 / 或病症的用途， 以及 / 或者在制备用于治疗和 / 或预防本文提及与前列腺素 EP2 活 性相关的任何疾病和 / 或病症的药剂中的用途。
     本文公开的化合物可用于治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼或高眼压， 或用于制 备治疗和 / 或预防哺乳动物的青光眼和 / 或高眼压的药剂。它们还可用于治疗本领域公开 的可由前列腺素 EP2 激动剂治疗的那些疾病， 例如前文列出的那些。
     “可药用盐” 是保留了母体化合物的活性， 并且与母体化合物相比， 不对被给予其 的患者产生任何另外的有害作用或不利作用的任何盐。可药用的盐还指在给予酸、 另一种 盐或一种可转化为酸或盐的前药后在体内形成的任何盐。
     酸性官能团的可药用盐可由有机碱或无机碱生成。所述盐可含有一价或多价离 子。 特别受关注的是无机离子锂、 钠、 钾、 钙和镁。 有机盐可由胺类制备， 特别是铵盐， 例如单 烷基胺、 二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可由咖啡因、 氨基丁三醇和类似的分子形成。 盐酸或一些其他可药用酸可与含有碱性基团 ( 例如胺或吡啶环 ) 的化合物形成盐。
     “前药” 为在给药后可转化为有治疗活性的化合物的化合物， 这一术语在本文中应 被解释为本领域中理解的广义含义。并非意在限制本发明的范围， 转化可通过酯基团或其 他生物不稳定基团的水解而发生。通常但不必须的是， 前药为无活性的或者比它转化成的 有治疗活性的化合物的活性要低。特别考虑的是本文公开的化合物的酯前药。酯可由 C1 羧酸 ( 即天然前列腺素的末端羧酸 ) 生成， 或者酯可由所述分子的另一部分上 ( 例如苯环 上 ) 的羧酸官能团生成。不欲形成限制， 酯可为烷基酯、 芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有 本领域技术人员所通常理解的含义并且是指直链烷基、 支链烷基或环烷基。C1-6 烷基酯特 别有用， 其中所述酯的烷基部分具有 1 至到个碳原子， 包括但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基异构体、 己基异构体、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基， 及具有 1-6 个碳原子的上述基团的组合等。
     代谢产物在广泛上定义为由所公开化合物在体内形成的化合物。
     本领域技术人员能够容易地认识到， 用于给药或制造药剂时， 本文公开的化合物 可以与本身在本领域中公知的可药用赋形剂混合。尤其是对于用于全身给药的药剂， 可将 其制成粉剂、 丸剂、 片剂等， 或制成适于口服或肠胃外给药或吸入的溶液剂、 乳剂、 悬浮剂、
     气雾剂、 糖浆剂或酏剂。
     对于固体剂型或药物， 无毒的固态载体包括但不限于， 药用级别的甘露醇、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 糖精钠、 聚亚烷基二醇、 滑石、 纤维素、 葡萄糖、 蔗糖和碳酸镁。固体剂 型可不进行包衣或通过已知技术进行包衣， 以延迟在胃肠道的崩解和吸收， 从而提供能 够持续较长时间的作用。例如可使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯 (glyceryldistcarate)。 还可通过美国专利 No.4,256,108、 4,166,452 和 4,265,874 描述的 技术进行包衣， 以形成控释用的渗透性治疗片剂。液体药用给药剂型可包括例如一种或多 种本发明可用的化合物的溶液或悬浮液， 并任选地包括载体中的药物助剂例如水、 盐水、 水 性右旋糖、 甘油、 乙醇等， 以形成溶液或悬浮液。 如果需要， 待给药的药物组合物还可包含少 量的无毒辅助性物质如润湿剂或乳化剂、 pH 缓冲剂等。 所述辅剂的典型实例是乙酸钠、 失水 山梨醇单月桂酸酯、 三乙醇胺、 乙酸钠、 三乙醇胺油酸酯等。制备这些剂型的具体方法是本 领域技术人员已知的或显而易见的 ； 例如参见 Remington′ s Pharmaceutical Sciences， MackPublishing Company， Easton， Pa.， 16th Edition， 1980。待给药的组合物制剂无论如 何均包含可有效提供所需疗效的量的一种或多种本发明可用的化合物。
     肠胃外给药通常以注射为特征， 可以在皮下、 肌内或静脉内注射。 可以以常规形式 制备可注射的制剂， 可以为液体的溶液或悬液， 或者适于在注射前在液体中形成溶液或悬 液的固体形式， 或者为乳液。合适的赋形剂有例如 ： 水、 盐水、 右旋糖、 甘油、 乙醇等。另外， 如果需要， 待给予的可注射药物组合物还可含有少量的无毒的辅助性物质， 例如润湿剂或 乳化剂， pH 缓冲剂等。 。
     本发明可用的一种或多种化合物的给药量当然取决于想要的治疗效果、 所治疗的 具体哺乳动物、 所述哺乳动物病症的严重程度和性质、 给药方式、 所用的一种或多种具体化 合物的效力和药效动力学以及开处方医师的判断。 本发明可用的一种或多种化合物的治疗 有效剂量优选在约 0.5 或约 1 至约 100mg/kg/ 天的范围内。
     配制可眼用的液体， 使得其可被局部给药至眼部。虽然有时需要出于某些配制时 的考虑 ( 例如药物稳定性 )， 无法使制剂达到最佳的使用舒适程度， 但是也应该使制剂尽可 能地最舒适。当不能达到最佳的舒适程度时， 应配制所述液体使得其为患者在局部眼用时 可以忍受的。 另外， 可眼用的液体可以单独包装供一次性使用， 或者含有防腐剂以避免在多 次使用的过程中受到污染。
     对于眼部应用， 通常使用生理盐水作为主要载体制备溶液或药剂。眼用溶液应优 选使用合适的缓冲体系使其保持在舒适的 pH 值。所述制剂中还可包含常规的可药用的防 腐剂、 稳定剂和表面活性剂。
     可能用于本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不局限于， 苯扎氯铵、 氯丁醇、 硫 柳汞、 醋酸苯汞和硝酸苯汞。 可用的表面活性剂是例如吐温 80。 同样， 本发明的眼用制剂中 可使用各种可用的载体。这些载体包括但不局限于， 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯酮、 羟丙基甲基 纤维素、 泊洛沙姆 (poloxamer)、 羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素和纯净水。
     如果需要或为了方便， 可加入张力调节剂。它们包括但不局限于， 盐， 特别是氯化 钠、 氯化钾， 甘露醇和甘油或任何其他合适的可眼用的张力调节剂。
     可使用各种用于调节 pH 的缓冲剂和方法， 只要所得的制剂可眼用。因此， 缓冲剂 包括乙酸盐缓冲剂、 柠檬酸盐缓冲剂、 磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。 按需要可使用酸或碱调节这些制剂的 pH。
     类似地， 可用于本发明的可眼用抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 乙酰半胱氨酸、 丁羟茴醚和丁羟甲苯。
     其他可包括在眼用制剂中的赋形成分是螯合剂。 一种可用的螯合剂为乙二胺四乙 酸二钠， 当然其他螯合剂也可以用于替代乙二胺四乙酸二钠或与它一起使用。
     通常以如下量使用各成分 ：
     成分 量 (％ w/v)
     活性成分 约 0.001-5
     防腐剂 0-0.10
     载体 0-40
     张力调节剂 1-10
     缓冲剂 0.01-10
     pH 调节剂 适量至 pH 4.5-7.5
     抗氧化剂 按需
     表面活性剂 按需
     纯净水 按达到 100％所需的量
     刺激毛发生长的应用
     在一个实施方案中， 本文公开的化合物可用于治疗脱毛症和 / 或毛发减少。脱毛 症 (alopecia 或 baldness) 是一种正常毛发或异常毛发缺乏症， 主要是人类的美容问题。 它 是一种终毛缺乏症， 终毛是容易看到的粗直径的有色毛发。然而， 在所谓的秃头者中， 虽然 明显缺失终毛， 但皮肤还包含毫毛， 毫毛是一种可能需要显微镜检查来确定其存在的微细 无色毛发。这种毫毛是终毛的前体。
     本文描述的化合物可用于刺激如毫毛生长为终毛的转变过程以及终毛的生长率 的提高。本文描述的化合物对刺激毛发生长的作用描述如下。
     在对患有青光眼的患者的治疗过程中， 可能只适合治疗一只眼睛。在每天的实施 过程中， 发现用前列腺素类似物比马前列腺素治疗的患者， 在治疗的眼部长出的睫毛比未 治疗的眼部的睫毛更长、 更浓密、 更丰富。检查发现差异非常显著。在治疗的眼部睫毛更长 并且看起来更丰富、 更浓密。 如果其在两侧的话， 那么治疗眼的眼睑上的睫毛外观看起来将 非常吸引人。由于其不对称性， 从美容角度来看， 一边的长睫毛可被认为是影响美观的。由 于所述不对称现象而进行系统检查。很快表明这种改变的外观不是独立的现象。比较仅在 一只眼睛使用比马前列腺素患者的眼睑， 发现在一些患者中在比马前列腺素治疗侧的睫毛 和临近毛发有微小的变化。明确的差异可确定为在所有单侧使用药物 6 个月以上的患者的 睫毛和临近毛发的变化程度。
     一旦关注此问题， 经肉眼检查发现一些患者的睫毛的变化是明显的。在具有浅色 毛发和睫毛的患者中， 只有借助狭缝灯活组织显微镜的高倍放大和采光能力才能容易地看 到差异。在青光眼的跟踪检查过程中， 一般立即将注意力集中在眼睛本身。由于需要高倍 放大， 每次只看到一只眼睛， 并且在足够高的倍数看到眼睛时， 睫毛将不在焦距内。在这些 较高倍数下， 不太可能注意到两个眼睛之间的任何睫毛不对称性， 除非对两个眼睛眼睑的 睫毛和临近毛发进行仔细的系统对比。观察到的参数得到这样的结论 ： 在多次给予前列腺素类似物后， 治疗区域的毛 发生长得更粗壮。这包括睫毛长度增加， 沿正常睫毛线的睫毛数目增加， 睫毛浓密度和 光亮度增加， 在靠近正常睫毛生长区域的过渡区域的睫毛样终毛增多， 睫毛的色素沉淀 (pigmentation) 增加， 靠近眼睑的皮肤上的汗毛的数目增多、 长度增加、 光亮度和浓密度增 加、 以及睫毛和类似睫毛的终毛的垂直角度增加。因此前列腺素类似物如比马前列腺素刺 激毛发生长的结论并非由单个参数差异的证据支持， 而是基于许多受试者的治疗区域与对 照区域比较的毛发外观的多个参数。
     本文所述的化合物是前列腺素类似物， 因此具有与比马前列腺素相似的活性、 具 有类似的结构， 因此预期其可以刺激毛发的生长和刺激毫毛向终毛的转变。在一个实施方 案中， 本文所述的化合物及其前药可用于刺激毛发生长。本文所使用的毛发生长包括与动 物的头皮、 眉毛、 眼睑、 腮部 (beard) 和皮肤的其他区域相关的毛发。
     在一个实施方案中， 将所述化合物是与一种可与皮肤用药相容的载体或运载体混 合。可用于制备本文所述的组合物的载体可包含例如水溶液 ( 如生理盐水 )、 油溶液或软 膏。载体还可包含可与皮肤用药相容的防腐剂 ( 如苯扎氯铵 )、 表面活性剂 ( 如聚山梨醇 酯 80)、 脂质体或聚合物 ( 如甲基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸 ) ； 这些物 质可能用于增加粘度。此外， 给药时还可使用可溶的或不溶的药品嵌入物。
     在一个实施方案中， 可配制用于局部治疗以刺激毛发生长的皮肤用药组合物， 其 包含毛发生长刺激有效量的一种或多种以上定义的化合物和一种可与皮肤用药相容的载 体。 活性化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定， 但其会根据使用的化合物、 施用频 率和需要的结果而变化。 所述化合物一般是占所述皮肤用药组合物的约 0.0000001 至约 50 重量％。优选地， 所述化合物为在总皮肤用药组合物的约 0.001 至约 50 重量％的范围内， 更优选地是在所述组合物的约 0.1 到 30 约重量％范围。
     在一个实施方案中， 用于刺激毛发生长的本发明化合物可用于哺乳动物物种 中， 既包括人， 又包括动物。就人而言， 本文所述的化合物可用于， 例如头皮、 腮部 (face beard)、 头部、 阴部、 上唇、 眉毛和眼睑。就为得到其毛皮而饲养的动物 ( 如水貂 ) 而言， 出 于商业原因， 本文所述的化合物可用于身体的整个表面以改善整皮。该方法也可以出于美 容原因而用于动物， 如用于由于兽疥癣或其他造成一定程度脱毛的疾病而具有秃斑的狗和 猫的皮肤。
     考虑用于刺激毛发生长的药物组合物包括适合局部 (topical andlocal) 作用的 药物组合物。本文使用的术语 “局部的” 是指使用本文所述的化合物以发挥局部作用， 所述 化合物被掺入合适的药物载体中并应用于毛发稀疏或脱毛位置。因此， 所述局部组合物包 括那些其中所述化合物通过直接接触待治疗皮肤而外用的药物形式。 用于此目的的常规药 物形式包括软膏剂、 搽剂、 霜剂、 洗发剂、 洗剂、 糊剂、 凝胶剂、 喷雾剂、 气雾剂等， 也可根据待 治疗的身体部分使用贴片或浸透的敷料。术语 “软膏剂” 包含具有油状、 水溶性和乳液状类 型基质的剂型 ( 包括霜剂 )， 所述基质如软石腊、 羊毛脂、 聚乙二醇及其混合物。
     典型地， 可将所述化合物在一段时间内重复地局部施用于待治疗的身体部分， 例 如眼睑、 眉毛、 皮肤或头皮。优选的给药方案一般有规律 ( 如每天 ) 的给药至少一个月、 更 优选至少三个月、 最优选至少六个月的治疗时间。
     对于眼睑或眉毛上的局部应用， 可通过添加可药用的缓冲液和盐将所述活性化合物配制成具有出生理可接受的渗透性的水溶液、 霜剂、 软膏剂或油。根据给药器 (dispenser) 的不同， 所述剂型可以包含也可以不包含作为添加剂的防腐剂如苯扎氯铵、 氯 己定、 三氯叔丁醇、 对羟基苯甲酸和苯汞基盐 ( 如硝酸盐、 盐酸盐、 醋酸盐和硼酸盐 ) ； 或抗 氧化剂 ； 以及添加剂如 EDTA、 山梨糖醇、 硼酸等。此外， 特别是水溶液可包含增粘剂， 如多糖 如甲基纤维素、 粘多糖如透明质酸和硫酸软骨素， 或多聚醇如聚乙烯醇。 多种缓慢释放凝胶 剂和基质也被用作可溶性和不溶性的眼用嵌入剂， 例如基于原位形成凝胶的物质。根据实 际的形成物和待使用的化合物， 可以使用多种药物用量和不同给药方案。通常用于眼睑治 疗的化合物的每天用量可为每个眼睑约 0.1ng 至约 100mg。
     对于皮肤和头皮的局部应用， 可以使用软膏剂、 霜剂、 搽剂或贴片作为活性成分的 载体有利地配制所述化合物。 而且， 这些制剂可包含也可不含防腐剂， 这取决于给药器和用 途性质。 所述防腐剂包括上述的那些， 以及甲基对羟基苯甲酸、 丙基对羟基苯甲酸或丁基对 羟基苯甲酸、 甜菜碱、 氯己定、 苯扎氯铵等。还可使用用于缓释递送的多种基质。典型地， 根 据化合物和剂型， 用于头皮的剂量是在每天约 0.1ng 至约 100mg 范围， 更优选每天约 1ng 至 约 10mg， 最优选每天约 10ng 至约约 1mg。为实现药物的每日量， 根据剂型的不同， 可将所述 化合物单独或者与抗氧化剂一起每天给药一次或多次。 对于局部应用， 使用包含本文公开的化合物的霜剂、 软膏剂、 凝胶剂、 溶液或悬液 等。局部剂型一般可包含药用载体、 助溶剂、 乳化剂、 渗透促进剂、 防腐剂系统和软化剂。
     本发明的活性化合物的实际剂量依赖于具体的化合物和待治疗的病症 ； 选择适当 的剂量是本领域技术人员已知的。
     本文公开的化合物还可用于与其他用于治疗青光眼或其他病症的药物结合。
     实施例
     路线 1
     实施例 1
     步骤 1.1 芳基化得到 2
     向 酰 胺 1(3.30g， 14.4mmol) 的 1， 4- 二 噁 烷 (25mL) 溶 液 加 入 4， 5- 双 ( 三 苯 基 膦 基 )-9， 9- 二 甲 基 呫 吨 (xantphos， 600mg， 1.04mmol)、 Pd2(dba)3(317mg， 0.35mmol) 和 Cs2CO3(6.46g， 19.8mmol) 的混合物。加入 1- 溴 -4- 叔丁基苯 (2.40mL， 13.8mmol)， 用氮气 吹扫反应混合物。 将混合物加热回流 19h， 然后冷却至室温。 随后将反应混合物经硅藻土过 滤， 用 CH2Cl2 洗涤， 并将滤液在真空下浓缩。将残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 10％→ 20％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 3.53g(71％ ) 的所需产物 2。
     步骤 2. 对 2 进行脱保护得到 3
     在塑料瓶中向硅醚 (silyl ether)2(3.53g， 9.76mmol) 的 MeCN(20mL) 溶液中加 入 HF- 吡啶 (5mL)。在室温下将反应物搅拌 5h， 然后加入饱和 NaHCO3 水溶液 (250mL) 停止 反应。将混合物用 EtOAc 萃取 (3×100mL)。合并的萃取物用盐水 (150mL) 洗涤， 随后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩后得到 2.14g(89％ ) 的所需产物 3。
     步骤 3. 对 3 进行烷基化得到 4 的酯
     在 0 ℃和氮气气氛下， 向醇 3(100mg， 0.40mmol) 的 THF(3mL) 溶液中加入氢化钠 (11mg， 0.46mmol)。在 0 ℃下放置 1h 后加入 5- 溴戊酸甲酯 (67μL， 0.47mmol)， 并将反应 物升温至室温。3h 后， tlc 分析显示还剩余大部分的起始的醇， 再加入另一部分的溴化 物 (67μL， 0.47mmol)。在总反应时间达到 22h 后， 用 1N HCl 停止反应， 并用 EtOAc 萃取 (3×25mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快 速柱色谱纯化 ( 梯度为 40％ EtOAc/ 己烷→ EtOAc)， 得到 19mg(13％ ) 的所需酯。
     步骤 4. 经皂化得到 4
     将 氢 氧 化 锂 水 溶 液 (1N， 0.5mL) 加 入 到 从 上 述 步 骤 3 得 到 的 酯 (12.3mg， 0.034mmol) 的 THF(0.7mL) 溶液中。在室温下放置 2.5h 后， 用 0.25M HCl(5mL) 酸化反应 物， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得 到 10.2mg(86％ ) 的化合物 4。
     步骤 5. 化合物 8a 和 8b
     在室温下， 将三乙胺和氯甲酸乙酯相继加入到化合物 4 的 CH2Cl2 溶液中。在 2.5h 后， 加入三乙胺和乙二醇。在室温下搅拌过夜后， 使反应混合物在 H2O 和 CH2Cl2 之间分配。 分离出有机相并将水相用 CH2Cl2 萃取 (2×)。将合并的有机相用 1N HCl 洗涤， 然后干燥 (MgSO4)、 过滤并在真空下浓缩。 残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 (10％ CH3OH/CH2Cl2)， 得到化合物 8a。
     在室温下， 将三乙胺和氯甲酸乙酯相继加入到化合物 4 的 CH2Cl2 溶液中。在 2.5h 后， 加入三乙胺和 4-(2- 羟乙基 ) 吗啡。 在室温下搅拌过夜后， 使反应混合物在 H2O 和 CH2Cl2 之间分配。 分离出有机相并将水相用 CH2Cl2 萃取 (2×)。 将合并的有机相用 1N HCl 洗涤， 然 后干燥 (MgSO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速色谱柱纯化 (10％ CH3OH/ CH2Cl2)， 得到化合物 8b。
     实施例 2
     步骤 1. 对 3 进行烷基化得到 5 的酯
     在 0 ℃ 下， 将 氢 化 钾 (23.4mg， 0.58mmol) 和 18- 冠 醚 -6(18-crown-16， 167mg， 0.63mmol) 相继加入到醇 3(130mg， 0.53mmol) 的 THF(3mL) 溶液中。在 0 ℃下放置 1h 后， 通过套管加入 3-( 氯甲基 ) 苯甲酸甲酯 ( 用相应的酰基氯、 吡啶和甲醇制备得到的 ： 参见 J.Org.Chem.1988， 53， 2548-2552 ； 116mg， 0.63mmol) 的 THF(1.5mL) 溶液， 使反应物升温至 室温。在 22.5h 后， 加入 0.1N HCl(10mL) 停止反应， 并用 EtOAc(3×15mL) 萃取。将合并的 萃取物用饱和 NaHCO3 水溶液 (15mL) 和盐水 (15mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空 下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 30％→ 50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 66mg(32％ ) 的所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 5
     将氢氧化锂水溶液 (1N， 0.4mL) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (33.5mg， 0.085mmol) 的 THF(0.75mL) 溶液中。在室温下放置 3.5h 后， 将反应物用 0.25M HCl(5mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×10mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅 胶柱进行快速柱色谱纯化 (2％ MeOH/CH2Cl2)， 再通过制备型薄层色谱法 (10％ MeOH/CH2Cl2) 后得到 6.6mg(20％ ) 化合物 5。
     步骤 3. 化合物 9a 和 9b
     化合物 9a 和 9b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 5 制得。
     实施例 3
     步骤 1. 对 3 进行烷基化得到 6 的酯
     在 0℃下， 将氢化钾 (27mg， 0.67mmol) 和 18- 冠醚 -6(193mg， 0.73mmol) 相继加入 到醇 3(150mg， 0.61mmol) 的 THF(4mL) 溶液中。在 0℃下放置 1h 后， 通过套管加入 5- 氯甲 基呋喃 -2- 羧酸乙酯 ( 可从 AldrichChemical Company 市购， 138mg， 0.73mmol) 的 THF(1mL) 溶液， 并使反应物升温至室温。在 18.5h 后， 用 0.25N HCl(10mL) 停止反应， 然后用 EtOAc萃取 (3×15mL)。将合并的萃取物用盐水 (20mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空 下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 20％→ 50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 78mg(32％ ) 的所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 6
     将氢氧化锂水溶液 (1N， 0.5mL) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (66.7mg， 0.17mmol) 的 THF(0.5mL) 溶液中。在室温下放置 3h 后， 将反应物用 1N HCl(2mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×10mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 54.4mg(88％ ) 的化合物 6。
     步骤 3. 化合物 10a 和 10b
     化合物 10a 和 10b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 6 制得。实施例 4
     步骤 1. 对 3 进行烷基化得到 7 的酯
     在 0 ℃ 下， 将 氢 化 钾 (25.2mg， 0.63mmol) 和 18- 冠 醚 -6(181mg， 0.68mmol) 相 继 加入到醇 3(140mg， 0.57mmol) 的 THF(4mL) 溶液中。在 0℃下放置 1.5h 后， 通过套管加入 5- 氯甲基噻吩 -2- 羧酸甲酯 ( 根据 WO2004/037808 所述方法制备 ； 130mg， 0.68mmol) 的 THF(1.5mL) 溶液， 并使反应物升温至室温。在 20h 后， 用 0.25N HCl(15mL) 停止反应， 然后 用 EtOAc 萃取 (3×20mL)。将合并的萃取物用盐水 (30mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并 在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 20％→ 50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 40.7mg(18％ ) 的所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 7
     将氢氧化锂水溶液 (1N， 0.4mL) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (37mg ， 0.092mmol) 的 THF(0.75mL) 溶液中。 在室温下放置 18h 后， 将反应物用 1N HCl(7mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×10mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 22.3mg(62％ ) 的化合物 7。
     步骤 3. 化合物 11a 和 11b
     化合物 11a 和 11b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 7 制得。
     路线 2
     实施例 5 步骤 1. 对 3 氧化得到醛 12 在室温下， 将分子筛 ( 300mg)、 4- 甲基吗啉 N- 氧化物 (4-methylmorpholineN-oxide， 427mg， 3.64mmol) 和四丙基过钌酸铵 (250mg， 0.71mmol) 相继加入到醇 3(600mg， 2.43mmol) 的 CH2Cl2(15mL) 溶液中。 在 23h 后， 用硅藻土过滤反应混合物， 并用 CH2Cl2(10mL) 洗涤。将滤液在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 CH2Cl2 → 10％ EtOAc/CH2Cl2) 得到 92mg(15％ ) 的所需醛 12。
     步骤 2. 对 12 进行 Wittig 反应得到 13
     在室温下， 将双 ( 三甲基硅烷基 ) 氨基钾 (0.5M， 溶于甲苯中， 1.92mL， 0.96mmol) 加入到醛 12(86mg， 0.35mmol) 的 THF(2mL) 溶液中。在室温下放置 15min 后， 将反应混合物 冷却至 -55℃放置 10min， 然后通过套管加入溴化 5- 羧基戊基三苯基溴化鳞 (5-carboxypen tyltriphenylphosphonium bromide， 207mg， 0.45mmol)。在 -55℃下放置 10min 后， 将反应 物升温至室温。在室温下放置 18h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (15mL) 停止反应， 然后用 EtOAc 萃取 (3×15mL)。将合并的萃取物用盐水 (20mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下 浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 10.5mg(9％ ) 的所需烯 13。
     步骤 3. 对 13 进行氢化得到 14
     将钯 - 碳 (10 重量％， 2mg) 加入到烯 13(5.8mg， 0.017mmol) 的 MeOH(1mL) 溶液中。 通过抽气并重新充填氢气 (3×) 来建立氢气气氛， 将反应混合物在氢气气瓶中搅拌 18h。 用硅藻土过滤反应混合物， 用 MeOH 洗涤， 在真空下浓缩滤液， 得到 4.1mg(70％ ) 的化合物 14。
     步骤 4. 化合物 15a 和 15b
     化合物 15a 和 15b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 14 制得。
     路线 3
     实施例 6
     步骤 1. 对 1 进行芳基化得到 17
     用 套 管 将 酰 胺 1(2.89g， 12.60mmol) 的 1， 4- 二 噁 烷 (20mL) 溶 液 和 1-(4- 甲 氧基苯甲氧基甲基 )-4- 溴苯 (16 ： 合成见美国专利 No.7,091,231， 所述专利通过引用 的方式纳入本文 ； 3.88g， 12.63mmol) 的 溶 液 相 继 加 入 到 xantphos(877mg， 1.52mmol)、
     Pd2(dba)3(463mg， 0.51mmol) 和 Cs2CO3(3.2g， 9.82mmol) 的混合物中。用氮气吹扫反应混合 物， 然后加热回流 22h。 将反应混合物冷却至室温后用硅藻土过滤， 用 CH2Cl2 洗涤， 并在真空 下浓缩滤液。将残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 5％→ 25％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 1.70g(30％ ) 的所需产物 17。
     步骤 2. 对 17 进行脱保护得到 18
     在 0 ℃ 下， 将 HF- 吡 啶 (5mL) 加 入 到 塑 料 瓶 中 硅 醚 17(1.38g， 3.03mmol) 的 MeCN(15mL) 溶液中。在 0 ℃下搅拌反应物 3h， 然后用饱和 NaHCO3 水溶液 (250mL) 停止反 应。将混合物用 EtOAc 萃取 (3×100mL)。将合并的萃取物用盐水 (100mL) 洗涤， 随后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶柱进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 1％→ 3％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 464mg(45％ ) 的所需醇 18。
     步骤 3. 对醇 18 进行烷基化得到 19
     在 0 ℃下， 将氢化钾 (44mg， 1.10mmol) 和 18- 冠醚 -6(365mg， 1.38mmol) 相继加 入到醇 18(315mg， 0.92mmol) 的 THF(4mL) 溶液中。在 0 ℃下放置 1h 后， 加入 5- 氯甲基呋 喃 -2- 羧酸乙酯 (0.28mL， 1.82mmol)， 并将反应物升温至室温。 在 22h 后， 用 0.5N HCl(20mL) 停止反应， 然后用 EtOAc 萃取 (3×25mL)。将合并的萃取物用盐水 (50mL) 洗涤， 然后干 燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 20 ％ → EtOAc)， 得到 148mg(32％ ) 的所需产物 19。
     步骤 4. 对 19 进行氧化脱保护得到 20 和 21
     将 2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基 -1， 4- 苯醌 (DDQ， 82mg， 0.36mmol) 加入到 19(143mg， 0.29mmol) 的 CH2Cl2(4mL) 溶液和水 (0.2mL) 的混合物中。在 3h 后， tlc 显示起始物质还有 剩余， 加入另一部分 DDQ(82mg， 0.36mmol)。 再经过 1.25h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (20mL) 停 止反应。 将混合物用 EtOAc 萃取 (3×20mL)。 将合并的萃取物用盐水 (20mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 CH2Cl2 → 3％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 38mg(35％ ) 的所需醇 20 和 61mg 不纯的醛 21。将醛 21 再用制备型薄 层色谱进一步纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 48.7mg(45％ ) 的醛 21。
     步骤 5. 将 20 氧化得到 21
     在室温下， 将分子筛 (3mg)、 4- 甲基吗啉 N- 氧化物 (12.6mg， 0.11mmol) 和四丙基过钌酸铵 (2.5mg， 0.007mmol) 相继加入到醇 3(2.5mg， 0.072mmol) 的 CH2Cl2(1.5mL) 溶 液中。在 20min 后， 将反应混合物经硅藻土过滤， 用 CH2Cl2(5mL) 洗涤。将滤液在真空下浓 缩。将残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 9.6mg(36％ ) 的所需醛 21。
     步骤 6. 对 21 进行格利雅反应 (Grignard reaction) 得到 22 的酯
     在 -40℃下， 将溴化戊基镁 (2.0M， 溶于 Et2O 中， 32μL， 0.064mmol) 在氮气气氛下 加入到醛 21(21.7mg， 0.058mmol) 的 THF(0.4mL) 溶液中。在 25min 后， 用饱和 NH4Cl 水溶 液停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。 将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓 缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 10.6mg(41％ ) 的所需酯。
     步骤 7. 经皂化得到 22
     将氢氧化锂水溶液 (1N， 0.1mL) 加入到上述步骤 6 得到的酯 (8.8mg， 0.02mmol) 的 THF(0.2mL) 溶液中。在室温下放置 1h 后， 将反应物用 0.5N HCl(1mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。 将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 8.2mg(99％ ) 的化合物 22。
     步骤 8. 化合物 25a 和 25b
     化合物 25a 和 25b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 22 制得。
     实施例 7
     步骤 1. 对 21 进行格利雅反应得到 23 的酯
     在 -40℃下， 将氯化异丙基镁 (2.0M 溶于 THF 中， 31μL， 0.062mmol) 在氮气气氛下 加入到醛 21(20.5mg， 0.055mmol) 的 THF(0.4mL) 溶液中。在 35min 后， 用饱和 NH4Cl 水溶 液停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。 将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓 缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 5mg(22％ ) 的所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 23
     将氢氧化锂水溶液 (1N， 0.05mL) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (3.1mg， 0.007mmol) 的 THF(0.15mL) 溶液中。 室温下放置 1h 后， 将反应物用 0.2N HCl(1mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。 将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 2.5mg(86％ ) 的 化合物 23。
     步骤 3. 化合物 26a 和 26b
     化合物 26a 和 26b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 23 制得。
     实施例 8
     步骤 1. 对 21 进行格利雅反应得到 24 的酯
     在 -40 ℃下， 将氯化苯甲基镁 (2.0M 溶于 THF 中， 14μL， 0.028mmol) 在氮气气氛 下加入到醛 21(9.6mg， 0.026mmol) 的 THF(0.3mL) 溶液中。在 45min 后， 使反应物升温至 0℃。在 0℃下 25 分钟后， 用饱和 NH4Cl 水溶液停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合 并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。 残留物用制备型薄层色谱纯化 (7％ MeOH/ CH2Cl2)， 得到 3.3mg(28％ ) 的所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 24
     将 氢 氧 化 锂 水 溶 液 (1N， 0.05mL) 加 入 到 上 述 步 骤 1 得 到 的 酯 (2.4mg， 0.005mmol) 的 THF(0.15mL) 溶 液 中。 室 温 下 2.5h 后， 反 应 物 用 0.2N HCl(1mL) 酸 化， 然后用 CH2Cl2(3×7mL) 萃取。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩得到 2.2mg(98％ ) 的化合物 24。
     步骤 3. 化合物 27a 和 27b
     化合物 27a 和 27b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 24 制得。
     路线 4
     实施例 9
     步骤 1. 对 18 进行烷基化得到 28
     在 0℃下， 将氢化钾 (55.5mg， 1.38mmol) 和 18- 冠醚 -6(456mg， 1.73mmol) 相继加 入到醇 18(394mg， 1.15mmol) 的 THF(5mL) 溶液中。在 0℃下放置 1h 后， 通过套管加入 5- 氯 甲基噻吩 -2- 羧酸甲酯 (436mg， 2.30mmol) 的 THF(2mL) 溶液中， 并将反应物升温至室温。 在 19h 后， tlc 分析显示起始物质还有剩余。加入另一部分 KH(20mg， 0.50mmol) 并将反应 物加热至 50℃。在 50℃维持 2h 后， 使反应物冷却并用 0.5N HCl(20mL) 停止反应， 然后用 过滤并在 EtOAc 萃取 (3×25mL)。将合并的萃取物用盐水 (50mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 15％ EtOAc/ 己烷→ EtOAc)， 得 到 108mg(19％ ) 的所需产物 28。
     步骤 2. 对 28 进行氧化脱保护得到 29 和 30
     将 DDQ(91mg， 0.40mmol) 加 入 到 28(98mg， 0.20mmol) 的 CH2Cl2(3mL) 溶 液 和 水 (0.15mL) 的混合物中。在 4.5h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (15mL) 停止反应， 并用 EtOAc 萃
     取 (3×25mL)。将合并的萃取物用盐水 (40mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓 缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 14.4mg(19％ ) 的所需醇 29 和16.2mg(22％ ) 的醛 30。
     步骤 3. 对 30 进行格利雅反应得到 31 的酯
     在 -40℃下， 将溴化戊基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 22μL， 0.044mmol) 在氮气气氛下 加入到醛 30(11mg， 0.029mmol) 的 THF(0.2mL) 溶液中。在 1.5h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶液停 止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。 残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 4.8mg(37％ ) 的所需酯。
     步骤 4. 经皂化得到 31
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到上述步骤 3 得到的酯 (3.6mg， 0.008mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (2.5mL) 中。在室温下 16.5h 后， 用 MeCN(7mL) 稀释 反应物并在真空下浓缩。残留物悬浮于 CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩， 得 到 2.0mg(57％ ) 的化合物 31。
     步骤 5. 化合物 32a 和 32b
     化合物 32a 和 32b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 31 制得。
     路线 5
     步骤 1. 对 18 进行烷基化得到 33
     在 0 ℃ 下，将 氢 化 钾 (16mg， 0.39mmol) 加 入 到 醇 18(112mg， 0.33mmol) 的 THF(1.0mL) 溶液中。 在 0℃下 1h 后， 相继加入 18- 冠醚 -6(114mg， 0.43mmol)、 碘化钾 (5mg， 0.03mmol) 和 3- 氯甲基苯甲酸甲酯 (121mg， 0.66mmol) 的 THF(0.5mL) 溶液。使反应物升温 至室温。在 19h 后， 用 0.1N HCl(10mL) 停止反应， 然后用 EtOAc 萃取 (3×10mL)。将合并的 萃取物用盐水 (15mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行 快速柱色谱纯化 ( 梯度为 20％ EtOAc/ 己烷→ EtOAc)， 得到 23mg(14％ ) 所需的产物 33。
     步骤 2. 对 33 进行氧化脱保护得到 34
     将 DDQ(23mg， 0.10mmol) 加入到 33(23mg， 0.047mmol) 的 CH2Cl2 溶液和水 (20 ∶ 1， 0.25mL) 的混合物中。在 3.75h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (10mL) 停止反应， 并用 EtOAc 萃 取 (3×7mL)。将合并的萃取物用盐水 (10mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓 缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (80％ EtOAc/Hex)， 得到 13mg(58％ ) 的所需醛 34。
     步骤 3. 对 34 进行格利雅反应得到 35 的醋
     在 -40℃下， 将溴化戊基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 50μL， 0.10mmol) 在氮气气氛下加 入到醛 34(12.4mg， 0.034mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中。 在 1h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (7mL) 停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓 缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 8.6mg(58％ ) 的所需酯。
     步骤 4. 经皂化得到 35
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到上述步骤 3 得到的酯 (7.4mg， 0.017mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶 液 和 pH7.2 缓 冲 液 (2.5mL) 中。 在 室 温 下 放 置 18h 后， 用 MeCN(7mL) 稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5 ％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 1.5mg(21％ ) 的化合物 35。
     步骤 5. 化合物 36a 和 36b 化合物 36a 和 36b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 35 制得。 路线 6实施例 11
     步骤 1. 对 30 进行格利雅反应得到 37 的酯
     在 -40 ℃下， 将氯化正丁基镁 (2.0M 溶于 THF 中， 41μL， 0.082mmol) 在氮气气氛 下加入到醛 30(20.2mg， 0.054mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中。在 1h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (10mL) 停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真 空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 12.3mg(53％ ) 的所需 酯。
     步骤 2. 经皂化得到 37
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (11.2mg， 0.026mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (3.0mL) 中。在室温下放置 19h 后， 用 MeCN(10mL) 稀 释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于 5％ MeOH/CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在 真空下浓缩， 得到 10.7mg(99％ ) 的化合物 37。
     步骤 3. 化合物 41a 和 41b
     化合物 41a 和 41b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 37 制得。
     实施例 12 步骤 1. 对 30 进行格利雅反应得到 38 的酯
     在 -40℃下， 将溴化正己基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 100μL， 0.20mmol) 在氮气气氛 下加入到醛 30(24.6mg， 0.054mmol) 的 THF(0.12mL) 溶液中。在 1.5h 后， 用饱和 NH4Cl 水 溶液 (10mL) 停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并 在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 16.3mg(54％ ) 的 所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 38
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (13mg， 0.028mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (3.0mL) 中。在室温下放置 18h 后， 用 MeCN(10mL) 稀 释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于 5％ MeOH/CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在 真空下浓缩， 得到 11mg(87％ ) 的化合物 38。
     步骤 3. 化合物 42a 和 42b
     化合物 42a 和 42b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 38 制得。
     实施例 13
     步骤 1. 对 30 进行格利雅反应得到 39 的酯
     在 -40℃下， 将氯化正丙基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 92μL， 0.18mmol) 在氮气气氛下 加入到醛 30(22.9mg， 0.061mmol) 的 THF(0.12mL) 溶液中。在 1.75h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶 液 (10mL) 停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×7mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在 真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 13mg(51％ ) 的所需 酯。
     步骤 2. 经皂化得到 39
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (10.8mg， 0.026mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (3.0mL) 中。在室温下放置 17h 后， 用 MeCN(10mL) 稀 释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于 5％ MeOH/CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在
     真空下浓缩， 得到 10.4mg(99％ ) 的化合物 39。
     步骤 3. 化合物 43a 和 43b
     化合物 43a 和 43b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 39 制得。
     实施例 14
     步骤 1. 对 30 进行格利雅反应得到 40 的酯
     在 -40℃下， 将氯化乙基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 24μL， 0.048mmol) 在氮气气氛下 加入到醛 30(5.8mg， 0.016mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中。在 1.25h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (5mL) 停止反应， 并用 CH2Cl2 萃取 (3×5mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空 下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 2.5mg(40％ ) 的所需酯。
     步骤 2. 经皂化得到 40
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到上述步骤 1 得到的酯 (2.8mg， 0.007mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (2.5mL) 中。在室温下放置 17h 后， 用 MeCN(10mL) 稀 释反应物并在真空下浓缩。将残留物悬浮于 5％ MeOH/CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在 真空下浓缩， 得到 2.7mg(99％ ) 的化合物 40。
     步骤 3. 化合物 44a 和 44b
     化合物 44a 和 44b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 40 制得。
     路线 7
     实施例 15
     步骤 1. 对 45 进行氧化得到醛 46
     在室温下， 将戴斯 - 马丁氧化剂 (Dess-Martin periodinane， 1.63g， 3.83mmol) 在 氮气气氛下加入到醇 45(1.43g， 3.48mmol) 的 CH2Cl2(12mL) 溶液中。在室温下放置 1h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液和饱和 NaHSO3 水溶液 (1 ∶ 1， 100mL) 停止反应。将混合物用 CH2Cl2 萃取 (3×150mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进 行快速柱色谱纯化 (2％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 915mg(64％ ) 的所需醛 46。
     步骤 2. 对 46 进行亚甲基化得到烯 47
     在 -40 ℃下， 将 Tebbe 试剂 (0.5M 溶于 THF 中， 4.86mL， 2.43mmol) 在氮气气氛下 加入到醛 46(677mg， 1.65mmol) 的 THF(11mL) 溶液中。在 -40℃下放置 1h 后， 通过加入 2N NaOH 水溶液 (1.65mL) 停止反应， 并加入 THF(15mL) 剧烈搅拌过夜。将混合物经硅藻土过 滤， 并用过量 EtOAc 洗涤。将滤液在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 (30％ → 50％ EtOAc/Hex)， 得到 254mg(38％ ) 的所需烯 47。
     步骤 3. 对 47 进行易位反应 (metathesis reaction) 得到烯 48
     将苯亚甲基 [1， 3- 双 (2， 4， 6- 三甲基苯基 )-2- 咪唑烷亚基 ] 二氯 ( 三环己基膦 ) 钌 (Benzylidene[1， 3-bis(2， 4， 6-trimethylphenyl)-2-imidazolidinylidene]dichloro( tricyclohexylphosphine)-ruthenium， 第二代 Grubbs’催化剂， 48mg， 0.057mmol) 加入到 烯 47(230mg， 0.56mmol) 和 5- 烯丙基噻吩 -2- 羧酸甲酯 ( 制备实施例 3， 206mg， 1.13mmol) 的 CH2Cl2(3.0mL) 溶液中。将反应混合物加热回流 4h。使反应混合物冷却至室温， 再加入 更多的催化剂 (48mg， 0.057mmol) 和 5- 烯丙基噻吩 -2- 羧酸甲酯 (100mg， 0.55mmol)。将混 合物加热回流 18h， 然后冷却并在真空下浓缩。 残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 5％→ 50％ EtOAc/Hex)， 得到 100mg(32％ ) 的所需烯 48， 同时还有 130mg(57％ ) 的原料烯 47。
     步骤 4. 对 48 进行氧化脱保护得到 49 和 50
     在 0 ℃下， 将 DDQ(58mg， 0.26mmol) 在氮气气氛下加入到 48(130mg， 0.23mmol) 的 CH2Cl2(3.1mL) 溶液和水 (16mL) 的混合物中。在 45min 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (40mL) 停 止反应。 将混合物用 EtOAc 萃取 (3×30mL)。 将合并的萃取物用盐水 (25mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 50％→ 75％ EtOAc/Hex)， 得到 28mg 无法分离的原料 48 和酮 49 的混合物， 和 63mg(62％ ) 的所需醇 50。
     步骤 5. 对 50 进行皂化得到 51
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到酯 50(3.7mg， 0.008mmol) 的 MeCN(0.2mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (2.5mL) 中。在室温下放置 15.5h 后， 用 MeCN(8mL) 稀释反应物并在 真空下浓缩。将残留物悬浮于 10％ MeOH/CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩， 得到 3.0mg(84％ ) 的化合物 51。
     步骤 6. 化合物 52a 和 52b
     化合物 52a 和 52b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 51 制得。
     路线 8
     实施例 16
     步骤 1. 对 48/49 进行氧化得到 49
     在室温下， 将 DDQ(5.5mg， 0.024mmol) 在氮气气氛下加入到醚 48 和酮 49 的混合 物 (6.8mg， 0.012mmol) 的 CH2Cl2 和水 (20 ∶ 1， 0.25mL) 的混合液中。在 1.5h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (5mL) 停止反应。将混合物用 EtOAc 萃取 (3×5mL)。将合并的萃取物用盐水 (5mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。 残留物用制备型薄层色谱纯化 (60％ EtOAc/Hex)， 得到 1.5mg(28％ ) 的所需酮 49。
     步骤 2. 对 49 进行氢化得到 53 的酯
     将钯碳 (10 重量％， 1mg) 加入到烯 49(1.5mg， 0.0034mmol) 的甲醇 (0.5mL) 溶液 中。 通过抽气并重新填充氢气 (3×) 来建立氢气气氛， 将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。 在 室温下放置 2h 后， 将反应混合物用硅藻土过滤， 用 MeOH 洗涤， 并且将滤液在真空下浓缩， 得 到 1.3mg(86％ ) 的所需酯 53。
     步骤 3. 对 53 进行皂化得到 54
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到酯 53(1.3mg， 0.0029mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (2.5mL) 中。在室温下放置 23h 后， 用 MeCN(10mL) 稀释反应物并在真 空下浓缩。将残留物悬浮于 10％ MeOH/CH2Cl2 中并用棉塞过滤。将滤液在真空下浓缩， 得
     到 1.2mg(95％ ) 的化合物 54。
     步骤 4. 化合物 55a 和 55b
     化合物 55a 和 55b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 54 制得。
     路线 9
     实施例 17
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 1mg) 加入到酯 53(0.6mg， 0.014mmol) 的 MeCN(0.1mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (2.5mL) 中。 在室温下放置 17h 后， 用 MeCN(8mL) 稀释反应物并在真空 下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (4％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 1mg(17％ ) 的化合物 56。 化合物 57a 和 57b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 56 制得。
     路线 10
     实施例 18
     以 在 采 用 Waters 2996PDA 检 测 器 和 Whatman 10M20/50 柱 (22mm×500mm， Cat.No.4232-220， Q.A.No.3TA02D80) 的 Waters 600HPLC 仪器来分离两种 非对映异构体 (58， ～ 100mg)。用 60％ EtOAc/ 己烷作为洗脱液， 流速为 15mL/min， 第一种 非对映异构体 (59， 共分离出 32.8mg) 在 55-60min 洗脱出来， 第二种非对映异构体 (60， 共 分离出 52.6mg) 在 61-70min 洗脱出来。
     实施例 19
     将 1N 氢氧化锂水溶液 (0.05mL， 0.05mmol) 加入到较早洗脱出的酯非对映异构体 59(2.7mg， 0.0057mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中， 并将混合物加热回流过夜。在 17h 后， 使反 应物冷却至室温， 用 0.05N 的 HCl 水溶液 (5mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×5mL)。将合 并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 2.5mg(100％ ) 的化合物 61。化合物 63a 和 63b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 61 制得。
     实施例 20
     将 1N 氢氧化锂水溶液 (0.05mL， 0.05mmol) 加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体 60(2.8mg， 0.0059mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中， 并将混合物加热回流过夜。在 23h 后， 将反 应物冷却至室温， 用 0.05N 的 HCl 水溶液 (5mL) 酸化， 然后用 CH2Cl2 萃取 (3×5mL)。将合并 的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 1.7mg(67％ ) 的化合物 62。化合物 64a 和 64b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 62 制得。
     路线 11实施例 21
     以 采 用 Waters 2996PDA 检 测 器 和 Whatman 10M20/50 柱 (22mm×500mm， Cat.No.4232-220， Q.A.No.3TA02D80) 的 Waters 600HPLC 仪器分离两种非 对映异构体 (63， ～ 43mg)。用 55％ EtOAc/ 己烷作为洗脱液， 流速为 15mL/min， 第一种非对 映异构体 (66， 16mg) 在 69-75min 洗脱出来， 第二种非对映异构体 (67， 19mg) 在 80-88min 洗脱出来。
     实施例 22
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 2mg) 加入到较早洗脱出的酯非对映异构体 66(16mg， 0.036mmol) 的 MeCN(0.2mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (3.0mL) 中。在室温下放置 18h 后， 用 MeCN(10mL) 稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用 CH2Cl2(5mL) 稀释， 经玻璃棉塞过滤并 在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 ( 梯度为 ： EtOAc → 25％ MeOH/EtOAc)， 得到 12mg(77％ ) 的化合物 68。化合物 70a 和 70b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 68 制得。
     实施例 23
     将兔肝酯酶 (134 单位 /mg， 2mg) 加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体 67(19mg， 0.043mmol) 的 MeCN(0.2mL) 溶液和 pH7.2 缓冲液 (3.0mL) 中。在室温下放置 18h 后， 用 MeCN(10mL) 稀释反应物并在真空下浓缩。残留物用 CH2Cl2(5mL) 稀释， 经玻璃棉塞过滤并
     在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 ( 梯度为 ： EtOAc → 25％ MeOH/EtOAc)， 得到 10.5mg(57％ ) 的化合物 69。化合物 71a 和 71b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 69 制得。
     路线 12
     实施例 24
     步骤 1. 将 1 进行芳基化得到 72
     将 Pd2(dba)3(550mg， 0.60mmol)、 xantphos(1.04mg， 180mmol) 和 Cs2CO3(5.87g， 18.0mmol) 相继加入到酰胺 1(3.45g， 15.0mmol) 的 1， 4- 二噁烷 (100mL) 溶液中。通过套管
     加入含 1(1-(4- 甲氧基苯甲氧基庚基 )-4- 溴苯 ( 制备实施例 4， 5.30g， 13.54mmol)) 的 1， 4- 二噁烷 (50mL) 溶液。用氮气吹扫反应混合物， 然后加热回流过夜。在 17h 后， 使反应物 冷却至室温并用硅藻土过滤， 用 CH2Cl2 洗涤。 将滤液在真空下浓缩， 残留物用硅胶进行快速 柱色谱纯化 ( 梯度为 5％→ 35％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 5.26g(72％ ) 的所需产物 72。
     步骤 2. 对 72 脱保护得到 73
     在 0℃下， 将 HF- 吡啶 (8.8mL) 加入到置于塑料瓶中的硅醚 72(5.26g， 9.74mmol) 的 MeCN(50mL) 溶 液 中。 在 0 ℃ 下 放 置 45min 后， 用 饱 和 NaHCO3 水 溶 液 (400mL) 停 止 反 应。将混合物用 EtOAc 萃取 (3×200mL)。将合并的萃取物用盐水 (200mL) 洗涤， 随后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 CH2Cl2 → 5％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 3.9g(94％ ) 淡黄色固体状的所需醇 73。
     步骤 3. 对 73 进行烷基化得到 74
     将氢化钾 (30 重量％溶于油中， 138mg， 1.03mmol) 加入到圆底烧瓶中。将原料 用己烷洗涤 (3×1mL)， 然后悬浮于 THF(1mL) 中。使混合物冷却至 0℃并通过套管加入醇 73(339mg， 0.80mmol) 的 THF(1.5mL) 溶液。在 0 ℃下放置 1h 后， 通过套管加入 5- 氯甲基 噻吩 -2- 羧酸异丙酯 ( 制备实施例 2， 174mg， 0.80mmol) 的 THF 溶液 (1.5mL)。加入碘化钾 (14mg， 0.08mmol) 并使反应物升温至室温。在 18h 后， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (15mL) 停止反 应， 并用 EtOAc 萃取 (3×25mL)。将合并的萃取物用盐水 (15mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 20％→ 75％ EtOAc/ 己 烷 )， 再用制备型薄层色谱纯化 (65％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 65mg(14％ ) 的所需产物 74。
     步骤 4. 对 74 进行氧化脱保护得到 75
     在 0 ℃下， 将 DDQ(26mg， 0.12mmol) 在氮气气氛下加入到 74(65mg， 0.11mmol) 的 CH2Cl2(1.4mL) 和水 (0.07mL) 溶液中。 在 40min 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (20mL) 停止反应， 用 EtOAc 萃取 (3×20mL)。将合并的萃取物用盐水 (15mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并 在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 50％→ 75％ EtOAc/ 己烷 )， 再 用制备型薄层色谱纯化 (60％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 36mg(69％ ) 化合物 75。
     实施例 25
     以 采 用 Waters 2996PDA 检 测 器 和 Whatman 10M20/50 柱 (22mm×500mm， Cat.No.4232-220， Q.A.No.3TA02D80)Waters600HPLC 仪器分离两种非对映 异构体 (75， ～ 36mg)。 用 60％ EtOAc/Hex 作为洗脱液， 流速为 15mL/min， 第一种非对映异构 体 (76， 14.8mg) 在 50-56.5min 洗脱出来， 第二种非对映异构体 (77， 16.4mg) 在 56.5-70min 洗脱出来。
     实施例 26
     将 1N 氢氧化锂水溶液 (0.05mL， 0.05mmol) 加入到较早洗脱出的酯非对映异构体 76(3.5mg， 0.0072mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中， 并将混合物加热回流过夜。在 18h 后， 使反 应物冷却至室温， 用水 (2mL) 稀释， 用 1.0N 的 HCl 水溶液 (1mL) 酸化， 然后用 EtOAc 萃取 (3×5mL)。将合并的萃取物用盐水 (5mL) 洗涤、 干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩得到 3.0mg(94％ ) 的化合物 78。化合物 80a 和 80b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 78 制得。
     实施例 27
     将 1N 氢氧化锂水溶液 (0.05mL， 0.05mmol) 加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体77(3.5mg， 0.0072mmol) 的 THF(0.1mL) 溶液中， 并将混合物加热回流过夜。在 18h 后， 使反 应物冷却至室温， 用水 (2mL) 稀释， 用 1.0N 的 HCl 水溶液 (1mL) 酸化， 然后用 EtOAc 萃取 (3×5mL)。将合并的萃取物用盐水 (5mL) 洗涤、 干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩得到 3.2mg(99％ ) 的化合物 79。化合物 81a 和 81b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 79 制得。
     路线 13
     实施例 28
     步骤 1. 对 73 进行氧化得到醛 82
     在室温下， 将 1-(3-( 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI， 1.43g， 7.45mmol) 和 DMSO(0.70mL， 9.86mmol) 在氮气气氛下相继加入到醇 73(1.06g， 2.48mmol) 的 苯 (25mL) 溶液中。在室温下放置 10min 后， 加入三氟乙酸吡啶鎓 (527mg， 2.73mmol)。在 室温下放置 3h 后， 倾出溶液而剩下油状残留物， 将残留物用苯洗涤 (3×15mL)。将苯相进 行合并并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 CH2Cl2 → 3％ MeOH/ CH2Cl2)， 得到 1.0g(95％ ) 的所需醛 82。
     步骤 2. 对 82 进行亚甲基化得到烯 83
     在 -40℃下， 将 Tebbe 试剂 (0.5M 溶于 THF 中， 7.0mL， 3.5mmol) 在氮气气氛下加入 到醛 82(1.0g， 2.36mmol) 的 THF(16mL) 溶液中。 在 -40℃放置 1h 后， 加入 2N NaOH(5.25mL) 停止反应， 并加入 THF(20mL) 剧烈搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤， 并用过量 EtOAc 洗 涤。将滤液在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 (40 ％ EtOAc/Hex)， 得到 195mg(38％ ) 的所需烯 83。
     步骤 3. 对 83 进行易位反应得到烯 84
     将 Grubbs 第 二 代 催 化 剂 (38mg， 0.045mmol) 加 入 到 烯 83(190mg， 0.45mmol) 和 5- 烯 丙 基 噻 吩 -2- 羧 酸 甲 酯 ( 制 备 实 施 例 3， 173mg， 0.95mmol) 的 CH2Cl2(2.4mL) 溶 液 中。将反应混合物加热回流 2h。使反应混合物冷却至室温， 再次加入更多的催化剂 (9mg， 0.011mmol) 和 5- 烯丙基噻吩 -2- 羧酸甲酯 (165mg， 0.91mmol)。将混合物再加热回流 22h， 然后冷却并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行柱色谱纯化 (2 次， 第一次使用的梯度为 5％ → 50％ EtOAc/Hex ； 第二次使用的梯度为 CH2Cl2 → 3％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 180mg(69％ ) 的 所需烯 84。
     步骤 4. 对 84 进行氧化脱保护得到 85
     在 0 ℃下， 将 DDQ(78mg， 0.34mmol) 在氮气气氛下加入到 84(180mg， 0.31mmol) 的 CH2Cl2(4.1mL) 和水 (0.21mL) 的混合液中。在 0℃下放置 45min 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (50mL) 停止反应。将混合物用 EtOAc 萃取 (3×50mL)。将合并的萃取物用盐水 (50mL) 洗 涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 50％→ 66％ EtOAc/Hex)， 得到 50mg(35％ ) 所需的醇 85。
     步骤 5. 对 85 进行氢化得到酯 86
     将钯碳 (10 重量％， 12mg) 加入到烯 85(50mg， 0.11mmol) 的甲醇 (2.3mL) 溶液中。 通过抽气并重新填充氢气 (3×) 来建立氢气气氛， 将反应混合物在氢气气瓶中搅拌。在室 温下放置 20h 后， 将反应混合物经硅藻土过滤， 用 MeOH 洗涤， 并且将滤液在真空下浓缩， 得 到 50mg(99％ ) 的所需酯 86。
     步骤 6. 对 86 进行皂化得到 87
     将 1N 氢 氧 化 锂 水 溶 液 (0.19mL， 0.19mmol) 加 入 到 酯 86(17mg， 0.038mmol) 的 THF(0.4mL) 溶液中。在室温下放置 18h 后， 加入 H2O(1.0mL)， 将混合物用 1N 的 HCl 水溶液 (1.0mL) 酸化并用 EtOAc 萃取 (3×10mL)。将合并的萃取物用盐水 (10mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用制备型薄层色谱纯化 (15％ MeOH/CH2Cl2)， 得到 5.6mg(34％ ) 的化合物 87。
     步骤 7. 化合物 88a 和 88b
     化合物 88a 和 88b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 87 制得。
     路线 14
     实施例 29
     以 采 用 Waters 2996PDA 检 测 器 和 Whatman 10 M20/50 柱 (22mm×500mm， Cat.No.4232-220， Q.A.No.3TA02D80) 的 Waters 600HPLC 仪 器 分 离 两 种 非对映异构体 86( ～ 34mg)。用 55％ EtOAc/Hex 作为洗脱液， 流速为 15mL/min， 第一种非 对映异构体 (89， 10.7mg) 在 78-87.5min 洗脱出来， 第二种非对映异构体 (90， 7.0mg) 在 91-101min 洗脱出来。
     实施例 30
     将 1N 氢氧化锂水溶液 (0.12mL， 0.12mmol) 加入到较早洗脱出的酯非对映异构体 89(10.7mg， 0.023mmol) 的 THF(0.3mL) 溶液中。在室温下放置 66h 后， 加入 H2O(1.0mL)， 将 所述混合物用 1N 的 HCl 水溶液 (1.0mL) 酸化， 然后用 EtOAc 萃取 (3×10mL)。将合并的萃 取物用盐水 (5mL) 洗涤、 干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 10mg(96％ ) 的化合物 91。化合物 93a 和 93b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 91 制得。
     实施例 31
     将 1N 氢氧化锂水溶液 (0.08mL， 0.08mmol) 加入到较晚洗脱出的酯非对映异构体
     90(7.0mg， 0.015mmol) 的 THF(0.2mL) 溶液中。 在室温下放置 66h 后， 加入 H2O(1.0mL)， 将所 述混合物用 1N 的 HCl 水溶液 (1.0mL) 酸化， 然后用 EtOAc(3×8mL) 萃取。将合并的萃取物 用盐水 (5mL) 洗涤、 干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 6.5mg(96％ ) 的化合物 92。 化合物 94a 和 94b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 92 制得。
     路线 15
     实施例 32步骤 1. 对 45 和 4- 羟基苯甲酸甲酯进行三信反应 (Mitsunobureaction) 得到 95
     将偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD， 194μL， 1.0mmol) 加入到醇 45(200mg， 0.49mmol)、 三苯基膦 (191mg， 0.73mmol) 和 4- 羟基苯甲酸甲酯 (87mg， 0.57mmol) 的 CH2Cl2(2.5mL) 溶液 中。在室温下搅拌 18h 后， 在氮气气流下除去溶剂， 并将残留物悬浮于 EtOAc(75mL) 中。将 混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 (3×25mL) 和盐水 (25mL) 洗涤， 然后将有机相干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 50 ％ EtOAc/ 己烷 → EtOAc)， 得到 81mg(31％ ) 所需醚 95。
     步骤 2. 对 95 进行氧化脱保护得到 96
     在 0 ℃下， 将 DDQ(37mg， 0.16mmol) 在氮气气氛下加入到 95(81mg， 0.15mmol) 的 CH2Cl2(2.0mL) 和水 (0.1mL) 的混合液中。在 0 ℃下放置 45min 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液(25mL) 停止反应。将混合物用 EtOAc 萃取 (3×25mL)。将合并的萃取物用盐水 (25mL) 洗 涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 85％ EtOAc/Hex → EtOAc)， 得到 31mg(49％ ) 的所需醇 96。
     步骤 3. 对 96 进行皂化得到 97
     将 1N 氢 氧 化 锂 水 溶 液 (0.35mL， 0.35mmol) 加 入 到 酯 96(30mg， 0.071mmol) 的 THF(0.7mL) 溶液中。在室温下放置 20h 后， 加入 H2O(2.0mL)， 将混合物用 1N 的 HCl 水溶液 (1.5mL) 酸化并用 EtOAc 萃取 (3×10mL)。将合并的萃取物用盐水 (10mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。 残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 EtOAc → 10％ MeOH/EtOAc)， 得到 11.5mg(38％ ) 的原料酯 96 和 8.5g(29％ ) 的化合物 97。
     步骤 4. 化合物 98a 和 98b
     化合物 98a 和 98b 依照实施例 1 的步骤 5 从化合物 97 制得。
     制备实施例 1
     1-(1-(4- 甲氧基苯甲氧基 - 己基 )-4- 溴苯
     步骤 1. 用格利雅加成反应将戊基加成到 4- 溴苯甲醛上
     在 0℃下， 将溴化正戊基镁 (2.0M 溶于 THF 中， 27mL， 54mmol) 在氮气气氛下加入到 4- 溴苯甲醛 (5.0g， 27mmol) 的 THF(20mL) 溶液中。在 1h 后， 用 3N HCl 停止反应并用 Et2O 萃取 (3×120mL)。将合并的萃取物用盐水 (100mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空 下浓缩。 残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 (5％ EtOAc/Hex)， 得到 5.1g(74％ ) 的 1-(4- 溴 苯基 )- 己 -1- 醇。
     步骤 2. 将醇保护为其 MPM 醚形式
     在 0℃下， 将氢化钠 (60 重量％溶于油中， 0.95g， 23.8mmol) 在氮气气氛下加入到 步骤 1 的醇 (5.11g， 19.9mmol) 的 THF 和 DMF(2 ∶ 1， 20mL) 溶液中。在 0℃下放置 1h 后， 加 入 4- 甲氧基苯甲基氯 (3.23mL， 23.8mmol) 并使反应物升温至室温。然后将反应物加热至 80℃。在 17h 后， 使反应物冷却至室温， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (100mL) 停止反应， 并用 EtOAc 萃取 (3×100mL)。将合并的萃取物用盐水 (100mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空 下浓缩。 残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 (2％ EtOAc/Hex)， 得到 7.02g(94％ ) 的题述化 合物。
     制备实施例 2
     5- 氯甲基噻吩 -2- 羧酸异丙酯
     步骤 1. 二异丙酯的制备
     在室温下， 将 DBU(31.3mL， 209mmol) 和 2- 碘丙烷 (20.9mL， 209mmol) 在氮气气氛 下加入到噻吩 -2， 5- 二羧酸 (6.0g， 34.9mmol) 的丙酮 (60mL) 溶液中。在室温下放置 21h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (300mL) 停止反应并用 EtOAc 萃取 (3×150mL)。将合并的萃取物 用盐水 (200mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩， 得到 7.59g(85％ ) 的二酯。
     步骤 2. 还原得到羟甲基酯
     在 0℃下， 将硼氢化钠 (3.36g， 88.8mmol) 在氮气气氛下加入到所述二酯 (7.59g， 29.6mmol) 的 CH2Cl2/MeOH(1 ∶ 1， 100mL) 溶液中。移去冰浴， 并在室温下将反应物搅拌过 夜。在室温下 20.5h 后， 将反应物在真空下浓缩， 然后加入 0.5N 的 HCl 水溶液 (100mL)。混 合物用 CH2Cl2(3×100mL) 萃取。 将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。 残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 ( 梯度为 5％→ 60％ EtOAc/Hex)， 得到 738mg(12％ ) 的醇。
     步骤 3. 将醇转化为氯化物
     在 0 ℃下， 将甲磺酰氯 (0.67mL， 8.1mmol) 和三乙胺 (1.7mL， 12.2mmol) 在氮气气 氛下相继滴加入所述醇 (696mg， 3.48mmol) 的 CH2Cl2(4.0mL) 溶液中。移去冰浴， 并在室温 下将反应物搅拌过夜。在 17h 后， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (30mL) 停止反应并用 CH2Cl2 萃取 (3×50mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速 柱色谱纯化 (5％ EtOAc/Hex)， 得到 664mg(87％ ) 的题述化合物。
     制备实施例 3
     5- 烯丙基噻吩 -2- 羧酸甲酯
     步骤 1. 甲酯的制备
     在 室 温 下， 将 乙 酰 氯 (6.9mL， 96.6mmol) 加 入 到 5- 溴 -2- 噻 吩 羧 酸 (4.0g， 19.3mmol) 的甲醇 (30mL) 溶液中。在室温下放置 17h 后， 将反应物加热回流 1.5h， 使反应 进行完全。然后使反应物冷却至室温， 在真空下浓缩以除去甲醇。加入饱和 NH4Cl 水溶液 (120mL)， 并将混合物用 CH2Cl2 萃取 (3×100mL)。将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在 真空下浓缩， 得到 3.57g(84％ ) 灰白色固体状的所需甲酯。
     步骤 2. 对溴噻吩进行烯丙基化
     在 -40℃下， 将氯化异丙基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 8.9mL， 17.8mmol) 在氮气气氛下 加入到步骤 1 的溴化物 (3.56g， 16.1mmol) 的 THF(10mL) 溶液中。在 -40℃下， 将反应混合 物搅拌 1h， 然后相继加入氰化亚铜 (I)(144mg， 1.61mmol) 和烯丙基溴 (3.0mL， 35.4mmol)。 在 -40 ℃下， 将反应混合物搅拌 1h， 然后用饱和 NH4Cl 水溶液 (100mL) 停止反应， 用 EtOAc 萃取 (3×100mL)。将合并的萃取物用盐水 (100mL) 洗涤、 千燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓 缩。 残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 (5％ EtOAc/Hex)， 得到 2.45g(83％ ) 淡黄色油状的 题述化合物， 该化合物在放置时固化。
     制备实施例 4
     1-(1-(4- 甲氧基苯甲氧基 - 庚基 )-4- 溴苯
     步骤 1. 用格利雅加成反应将己基加成到 4- 溴苯甲醛上
     在 0℃下， 将溴化正己基镁 (2.0M 溶于 Et2O 中， 27mL， 54mmol) 在氮气气氛下加入到 4- 溴苯甲醛 (5.0g， 27mmol) 的 THF(20mL) 溶液中。在 0℃下放置 1.5h 后， 用 3N HCl(20mL) 缓慢停止反应并在真空下浓缩。将残留物用水 (30mL) 稀释， 并用 Et2O 萃取 (3×150mL)。 将合并的萃取物干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱色谱纯化 (5％→ 10％ EtOAc/Hex)， 得到 5.6g(76％ )of 1-(4- 溴苯基 )- 庚 -1- 醇。
     步骤 2. 将醇保护为其 MPM 醚的形式
     在 0℃下， 将氢化钠 (60 重量％溶于油中， 0.991g， 24.8mmol) 在氮气气氛下加入到 步骤 1 的醇 (5.6g， 20.6mmol) 的 THF 和 DMF(2 ∶ 1， 30mL) 溶液中。在 0℃下放置 5min 后， 将反应物升温至室温并加入 4- 甲氧基苯甲基氯 (3.4mL， 25.0mmol)。然后将反应物加热至 80℃。在 80℃下放置 18h 后， 将反应物冷却至室温， 用饱和 NH4Cl 水溶液 (50mL) 停止反应， 并在真空下浓缩。将残留物用 EtOAc 萃取 (3×100mL)。将合并的萃取物用水 (2×100mL) 和盐水 (75mL) 洗涤， 然后干燥 (Na2SO4)、 过滤并在真空下浓缩。残留物用硅胶进行快速柱 色谱纯化 (2％ EtOAc/Hex)， 得到 7.5g(93％ ) 的标题化合物。可用于本公开内容的化合物的示例性、 非限制实例包括以下化合物。
     组合物实例 ： 一种包含以上所列化合物的组合物， 其中所述组合物是可用于眼部的液体剂。 药剂实例 ： 以上所列化合物用于制备治疗哺乳动物的青光眼或高眼压的药剂的用途。 以上所列化合物用于制备治疗哺乳动物的脱毛症的药剂的用途。 一种包含以上所列化合物的药剂， 其中所述组合物是可用于眼部的液体剂。 方法实例 ： 一种方法， 包含对哺乳动物给予以上所列的化合物， 用来治疗青光眼或高眼压。 一种方法， 包含对哺乳动物给予以上所列的化合物， 用来治疗脱毛症。 试剂盒实例 ： 一种试剂盒， 包括一种包含以上所列的化合物的组合物、 容器以及向哺乳动物给予所述组合物用来治疗青光眼或高眼压的说明书。
     一种试剂盒， 包括一种包含以上所列的化合物的组合物、 容器以及向哺乳动物给 予所述组合物用来治疗脱毛症的说明书。
     “可药用盐” 是保留了母体化合物的活性， 并且与母体化合物相比， 不对被给予其 的患者产生任何另外的有害作用或不利作用的任何盐。可药用的盐还指在给予酸、 另一种 盐或一种可转化为酸或盐的前药后在体内形成的任何盐。
     酸性官能团的可药用盐可由有机碱或无机碱生成。所述盐可含有一价或多价离 子。 特别受关注的是无机离子锂、 钠、 钾、 钙和镁。 有机盐可由胺类制备， 特别是铵盐， 例如单 烷基胺、 二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可由咖啡因、 氨基丁三醇和类似的分子形成。 盐酸或一些其他可药用酸可与含有碱性基团 ( 例如胺或吡啶环 ) 的化合物形成盐。
     “前药” 为在给药后可转化为有治疗活性的化合物的化合物， 这一术语在本文中应 被解释为本领域中理解的广义含义。并非意在限制本发明的范围， 转化可通过酯基团或其 他生物不稳定基团的水解而发生。通常但不必须的是， 前药为无活性的或者比它转化成的 有治疗活性的化合物的活性要低。特别考虑的是本文公开的化合物的酯前药。酯可由 C1 羧酸 ( 即天然前列腺素的末端羧酸 ) 生成， 或者酯可由所述分子的另一部分上 ( 例如苯环 上 ) 的羧酸官能团生成。不欲形成限制， 酯可为烷基酯、 芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有 本领域技术人员所通常理解的含义并且是指直链烷基、 支链烷基或环烷基。C1-6 烷基酯特 别有用， 其中所述酯的烷基部分具有 1 至到个碳原子， 包括但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基异构体、 己基异构体、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基， 及具有 1-6 个碳原子的上述基团的组合等。
     本领域技术人员能够容易地认识到， 用于给药或制造药剂时， 本文公开的化合物 可以与本身在本领域中公知的可药用赋形剂混合。尤其是对于用于全身给药的药剂， 可将 其制成粉剂、 丸剂、 片剂等， 或制成适于口服或肠胃外给药或吸入的溶液剂、 乳剂、 悬浮剂、 气雾剂、 糖浆剂或酏剂。
     对于固体剂型或药物， 无毒的固态载体包括但不限于， 药用级别的甘露醇、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 糖精钠、 聚亚烷基二醇、 滑石、 纤维素、 葡萄糖、 蔗糖和碳酸镁。固体剂 型可不进行包衣或通过已知技术进行包衣， 以延迟在胃肠道的崩解和吸收， 从而提供能 够持续较长时间的作用。例如可使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯 (glyceryldistcarate)。 还可通过美国专利 No.4,256,108、 4,166,452 和 4,265,874 描述的 技术进行包衣， 以形成控释用的渗透性治疗片剂。液体药用给药剂型可包括例如一种或多 种本发明可用的化合物的溶液或悬浮液， 并任选地包括载体中的药物助剂例如水、 盐水、 水 性右旋糖、 甘油、 乙醇等， 以形成溶液或悬浮液。 如果需要， 待给药的药物组合物还可包含少 量的无毒辅助性物质如润湿剂或乳化剂、 pH 缓冲剂等。 所述辅剂的典型实例是乙酸钠、 失水 山梨醇单月桂酸酯、 三乙醇胺、 乙酸钠、 三乙醇胺油酸酯等。制备这些剂型的具体方法是本 领域技术人员已知的或显而易见的 ； 例如参见 Remington′ s Pharmaceutical Sciences， MackPublishing Company， Easton， Pa.， 16th Edition， 1980。待给药的组合物制剂无论如 何均包含可有效提供所需疗效的量的一种或多种本发明可用的化合物。
     肠胃外给药通常以注射为特征， 可以在皮下、 肌内或静脉内注射。 可以以常规形式 制备可注射的制剂， 可以为液体的溶液或悬液， 或者适于在注射前在液体中形成溶液或悬液的固体形式， 或者为乳液。合适的赋形剂有例如 ： 水、 盐水、 右旋糖、 甘油、 乙醇等。另外， 如果需要， 待给予的可注射药物组合物还可含有少量的无毒的辅助性物质， 例如润湿剂或 乳化剂， pH 缓冲剂等。 。
     本发明可用的一种或多种化合物的给药量取决于想要的治疗效果、 所治疗的具体 哺乳动物、 所述哺乳动物病症的严重程度和性质、 给药方式、 所用的一种或多种具体化合物 的效力和药效动力学以及开处方医师的判断。 本发明可用的一种或多种化合物的治疗有效 剂量可以在约 0.5 或约 1 至约 100mg/kg/ 天的范围内。
     配制可眼用的液体， 使得其可被局部给药至眼部。虽然有时需要出于某些配制时 的考虑 ( 例如药物稳定性 )， 无法使制剂达到最佳的使用舒适程度， 但是也应该使制剂尽可 能地最舒适。当不能达到最佳的舒适程度时， 应配制所述液体使得其为患者在局部眼用时 可以忍受的。 另外， 可眼用的液体可以单独包装供一次性使用， 或者含有防腐剂以避免在多 次使用的过程中受到污染。
     对于眼部应用， 通常使用生理盐水作为主要载体制备溶液或药剂。眼用溶液应优 选使用合适的缓冲体系使其保持在舒适的 pH 值。所述制剂中还可包含常规的可药用的防 腐剂、 稳定剂和表面活性剂。
     可能用于本发明的药物组合物中的防腐剂包括但不局限于， 苯扎氯铵、 氯丁醇、 硫 柳汞、 醋酸苯汞和硝酸苯汞。 可用的表面活性剂是例如吐温 80。 同样， 本发明的眼用制剂中 可使用各种可用的载体。这些载体包括但不局限于， 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯酮、 羟丙基甲基 纤维素、 泊洛沙姆 (poloxamer)、 羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素和纯净水。
     如果需要或为了方便， 可加入张力调节剂。它们包括但不局限于， 盐， 特别是氯化 钠、 氯化钾， 甘露醇和甘油或任何其他合适的可眼用的张力调节剂。
     可使用各种用于调节 pH 的缓冲剂和方法， 只要所得的制剂可眼用。因此， 缓冲剂 包括乙酸盐缓冲剂、 柠檬酸盐缓冲剂、 磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。 按需要可使用酸或碱 调节这些制剂的 pH。
     类似地， 可用于本发明的可眼用抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 乙酰半胱氨酸、 丁羟茴醚和丁羟甲苯。
     其他可包括在眼用制剂中的赋形成分是螯合剂。 一种可用的螯合剂为乙二胺四乙 酸二钠， 当然其他螯合剂也可以用于替代乙二胺四乙酸二钠或与它一起使用。
     通常以如下量使用各成分 ：
     成分 量 (％ w/v)
     活性成分 约 0.001-5
     防腐剂 0-0.10
     载体 0-40
     张力调节剂 1-10
     缓冲剂 0.01-10
     pH 调节剂 适量至 pH 4.5-7.5
     抗氧化剂 按需
     表面活性剂 按需
     纯净水 按达到 100％所需的量刺激毛发生长的应用
     在一个实施方案中， 本文公开的化合物可用于治疗脱毛症和 / 或毛发减少。脱毛 症 (alopecia 或 baldness) 是一种正常毛发或异常毛发缺乏症， 主要是人类的美容问题。 它 是一种终毛缺乏症， 终毛是容易看到的粗直径的有色毛发。然而， 在所谓的秃头者中， 虽然 明显缺失终毛， 但皮肤还包含毫毛， 毫毛是一种可能需要显微镜检查来确定其存在的微细 无色毛发。这种毫毛是终毛的前体。
     本文描述的化合物可用于刺激如毫毛生长为终毛的转变过程以及终毛的生长率 的提高。本文描述的化合物对刺激毛发生长的作用描述如下。
     在对患有青光眼的患者的治疗过程中， 可能只适合治疗一只眼睛。在每天的实施 过程中， 发现用前列腺素类似物比马前列腺素治疗的患者， 在治疗的眼部长出的睫毛比未 治疗的眼部的睫毛更长、 更浓密、 更丰富。检查发现差异非常显著。在治疗的眼部睫毛更长 并且看起来更丰富、 更浓密。 如果其在两侧的话， 那么治疗眼的眼睑上的睫毛外观看起来将 非常吸引人。由于其不对称性， 从美容角度来看， 一边的长睫毛可被认为是影响美观的。由 于所述不对称现象而进行系统检查。很快表明这种改变的外观不是独立的现象。比较仅在 一只眼睛使用比马前列腺素患者的眼睑， 发现在一些患者中在比马前列腺素治疗侧的睫毛 和临近毛发有微小的变化。明确的差异可确定为在所有单侧使用药物 6 个月以上的患者的 睫毛和临近毛发的变化程度。
     一旦关注此问题， 经肉眼检查发现一些患者的睫毛的变化是明显的。在具有浅色 毛发和睫毛的患者中， 只有借助狭缝灯活组织显微镜的高倍放大和采光能力才能容易地看 到差异。在青光眼的跟踪检查过程中， 一般立即将注意力集中在眼睛本身。由于需要高倍 放大， 每次只看到一只眼睛， 并且在足够高的倍数看到眼睛时， 睫毛将不在焦距内。在这些 较高倍数下， 不太可能注意到两个眼睛之间的任何睫毛不对称性， 除非对两个眼睛眼睑的 睫毛和临近毛发进行仔细的系统对比。
     观察到的参数得到这样的结论 ： 在多次给予前列腺素类似物后， 治疗区域的毛 发生长得更粗壮。这包括睫毛长度增加， 沿正常睫毛线的睫毛数目增加， 睫毛浓密度和 光亮度增加， 在靠近正常睫毛生长区域的过渡区域的睫毛样终毛增多， 睫毛的色素沉淀 (pigmentation) 增加， 靠近眼睑的皮肤上的汗毛的数目增多、 长度增加、 光亮度和浓密度增 加、 以及睫毛和类似睫毛的终毛的垂直角度增加。因此前列腺素类似物如比马前列腺素刺 激毛发生长的结论并非由单个参数差异的证据支持， 而是基于许多受试者的治疗区域与对 照区域比较的毛发外观的多个参数。
     本文所述的化合物是前列腺素类似物， 因此具有与比马前列腺素相似的活性、 具 有类似的结构， 因此预期其可以刺激毛发的生长和刺激毫毛向终毛的转变。在一个实施方 案中， 本文所述的化合物及其前药可用于刺激毛发生长。本文所使用的毛发生长包括与动 物的头皮、 眉毛、 眼睑、 腮部 (beard) 和皮肤的其他区域相关的毛发。
     在一个实施方案中， 将所述化合物是与一种可与皮肤用药相容的载体或运载体混 合。可用于制备本文所述的组合物的载体可包含例如水溶液 ( 如生理盐水 )、 油溶液或软 膏。载体还可包含可与皮肤用药相容的防腐剂 ( 如苯扎氯铵 )、 表面活性剂 ( 如聚山梨醇 酯 80)、 脂质体或聚合物 ( 如甲基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸 ) ； 这些物 质可能用于增加粘度。此外， 给药时还可使用可溶的或不溶的药品嵌入物。在一个实施方案中， 可配制用于局部治疗以刺激毛发生长的皮肤用药组合物， 其 包含毛发生长刺激有效量的一种或多种以上定义的化合物和一种可与皮肤用药相容的载 体。 活性化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定， 但其会根据使用的化合物、 施用频 率和需要的结果而变化。 所述化合物一般是占所述皮肤用药组合物的约 0.0000001 至约 50 重量％。优选地， 所述化合物为在总皮肤用药组合物的约 0.001 至约 50 重量％的范围内， 更优选地是在所述组合物的约 0.1 到 30 约重量％范围。
     在一个实施方案中， 用于刺激毛发生长的本发明化合物可用于哺乳动物物种 中， 既包括人， 又包括动物。就人而言， 本文所述的化合物可用于， 例如头皮、 腮部 (face beard)、 头部、 阴部、 上唇、 眉毛和眼睑。就为得到其毛皮而饲养的动物 ( 如水貂 ) 而言， 出 于商业原因， 本文所述的化合物可用于身体的整个表面以改善整皮。该方法也可以出于美 容原因而用于动物， 如用于由于兽疥癣或其他造成一定程度脱毛的疾病而具有秃斑的狗和 猫的皮肤。
     考虑用于刺激毛发生长的药物组合物包括适合局部 (topical andlocal) 作用的 药物组合物。本文使用的术语 “局部的” 是指使用本文所述的化合物以发挥局部作用， 所述 化合物被掺入合适的药物载体中并应用于毛发稀疏或脱毛位置。因此， 所述局部组合物包 括那些其中所述化合物通过直接接触待治疗皮肤而外用的药物形式。 用于此目的的常规药 物形式包括软膏剂、 搽剂、 霜剂、 洗发剂、 洗剂、 糊剂、 凝胶剂、 喷雾剂、 气雾剂等， 也可根据待 治疗的身体部分使用贴片或浸透的敷料。术语 “软膏剂” 包含具有油状、 水溶性和乳液状类 型基质的剂型 ( 包括霜剂 )， 所述基质如软石腊、 羊毛脂、 聚乙二醇及其混合物。
     典型地， 可将所述化合物在一段时间内重复地局部施用于待治疗的身体部分， 例 如眼睑、 眉毛、 皮肤或头皮。优选的给药方案一般有规律 ( 如每天 ) 的给药至少一个月、 更 优选至少三个月、 最优选至少六个月的治疗时间。
     对于眼睑或眉毛上的局部应用， 可通过添加可药用的缓冲液和盐将所述活性 化合物配制成具有出生理可接受的渗透性的水溶液、 霜剂、 软膏剂或油。根据给药器 (dispenser) 的不同， 所述剂型可以包含也可以不包含作为添加剂的防腐剂如苯扎氯铵、 氯 己定、 三氯叔丁醇、 对羟基苯甲酸和苯汞基盐 ( 如硝酸盐、 盐酸盐、 醋酸盐和硼酸盐 ) ； 或抗 氧化剂 ； 以及添加剂如 EDTA、 山梨糖醇、 硼酸等。此外， 特别是水溶液可包含增粘剂， 如多糖 如甲基纤维素、 粘多糖如透明质酸和硫酸软骨素， 或多聚醇如聚乙烯醇。 多种缓慢释放凝胶 剂和基质也被用作可溶性和不溶性的眼用嵌入剂， 例如基于原位形成凝胶的物质。根据实 际的形成物和待使用的化合物， 可以使用多种药物用量和不同给药方案。通常用于眼睑治 疗的化合物的每天用量可为每个眼睑约 0.1ng 至约 100mg。
     对于皮肤和头皮的局部应用， 可以使用软膏剂、 霜剂、 搽剂或贴片作为活性成分的 载体有利地配制所述化合物。 而且， 这些制剂可包含也可不含防腐剂， 这取决于给药器和用 途性质。 所述防腐剂包括上述的那些， 以及甲基对羟基苯甲酸、 丙基对羟基苯甲酸或丁基对 羟基苯甲酸、 甜菜碱、 氯己定、 苯扎氯铵等。还可使用用于缓释递送的多种基质。典型地， 根 据化合物和剂型， 用于头皮的剂量是在每天约 0.1ng 至约 100mg 范围， 更优选每天约 1ng 至 约 10mg， 最优选每天约 10ng 至约约 1mg。为实现药物的每日量， 根据剂型的不同， 可将所述 化合物单独或者与抗氧化剂一起每天给药一次或多次。
     对于局部应用， 使用包含本文公开的化合物的霜剂、 软膏剂、 凝胶剂、 溶液或悬液等。局部剂型一般可包含药用载体、 助溶剂、 乳化剂、 渗透促进剂、 防腐剂系统和软化剂。
     本发明的活性化合物的实际剂量依赖于具体的化合物和待治疗的病症 ； 选择适当 的剂量是本领域技术人员已知的。
     本文公开的化合物还可用于与其他用于治疗青光眼或其他病症的药物结合。
     对于青光眼的治疗而言， 考虑了与以下几类药物的组合治疗 ：
     β- 阻断剂 ( 或 β- 肾上腺素能拮抗剂 )， 包括卡替洛尔 (carteolol)、 左布诺洛尔 (levobunolol)、 美替洛尔 (metiparanolol)、 半水化噻吗洛尔 (timolol hemihydrate)、 马 来酸噻吗洛尔 (timolol maleate)、 β1- 选择性拮抗剂例如倍他洛尔 (betaxolol) 等等， 或 者它们的可药用盐或前药 ；
     肾上腺素能激动剂， 包括 ：
     非选择性肾上腺素能激动剂， 例如硼酸肾上腺素、 盐酸肾上腺素和地匹福林等， 或 它们的可药用盐或前药 ； 以及
     α2- 选 择 性 肾 上 腺 素 能 激 动 剂， 例 如 阿 可 乐 定 (apraclonidine)、 溴莫尼定 (brimonidine) 等， 或它们的可药用盐或前药 ；
     碳 酸 酐 酶 抑 制 剂，包 括 乙 酰 唑 胺 (acetazolamide)、双 氯 非 那 胺 (dichlorphenamide)、 醋 甲 唑 胺 (methazolamide)、 布 林 唑 胺 (brinzolamide)、 多佐胺 (dorzolamide) 等等， 或者它们的可药用盐或前药 ；
     胆碱能激动剂， 包括 ：
     直 接 作 用 型 胆 碱 能 激 动 剂， 例 如 卡 巴 胆 碱 (carbachol)、 盐酸毛果芸香碱 (pilocarpine hydrochloride)、 硝 酸 毛 果 芸 香 碱 (pilocarbinenitrate)、 毛果芸香碱 (pilocarpine) 等等， 或者它们的可药用盐或前药 ；
     胆碱酯酶 (chlolinesterase) 抑制剂， 例如癸二胺苯酯 (demecarium)、 二乙氧膦 酰硫胆碱 (echothiophate)、 毒扁豆碱 (physostigmine) 等等， 或者它们的可药用盐或前 药；
     谷氨酸拮抗剂和其他神经保护剂例如 Ca2+ 通道阻断剂， 例如美金刚 (memantine)、 金 刚 烷 胺 (amantadine)、金 刚 乙 胺 (rimantadine)、硝 酸 甘 油 (nitroglycerin)、 右 啡 烷 (dextrophan)、右 美 沙 芬 (detromethorphan)、 CGS-19755、二 氢 吡 啶 类 (dihydropyridines)、 维 拉 帕 米 (verapamil)、 依 莫 帕 米 (emopamil)、 苯并噻氮卓类 (benzothiazepines)、 苄普地尔 (bepridil)、 二苯基丁基哌啶类、 二苯基哌嗪类、 HOE 166 及 其相关药物、 氟司必林 (fluspirilene)、 依利罗地 (eliprodil)、 艾芬地尔 (ifenprodil)、 CP-101、 606、替 巴 洛 新 (tibalosine)、 2309BT 和 840S、氟 桂 利 嗪 (flunarizine)、尼 卡 地 平 (nicardipine)、 硝 苯 地 平 (nifedimpine)、 尼 莫 地 平 (nimodipine)、 巴尼地 平 (barnidipine)、 维 拉 帕 米 (verapamil)、 利 多 氟 嗪 (lidoflazine)、 乳酸普尼拉明 (prenylamine lactate)、 阿米洛利 (amiloride) 等等， 或者它们的可药用盐或前药 ；
     前列酰胺 (Prostamides)， 例如比马前列素 (bimatoprost) 或其可药用盐或前药 ； 以及
     前列腺素类， 包括曲伏前列素 (travoprost)、 UFO-21、 氯前列醇 (chloprostenol)、 氟 前 列 醇 (fluprostenol)、 13， 14- 二 氢 氯 前 列 醇、 异 丙 基 乌 诺 前 列 酮 (isopropyl unoprostone)、 拉坦前列素 (latanoprost) 等。大麻素类 (Cannabinoids)， 包括 CB1 激动剂， 例如 WIN-55212-2 和 CP-55940 等， 或 它们的可药用盐或前药。
     对于治疗包括青光眼等的侵害眼的疾病而言， 可以局部给予、 在眼周给予、 眼内给 予或以本领域已知的其他有效方法给予这些化合物。
     除了治疗青光眼外， 据信前列腺素 EP2 选择性激动剂具有多种药用用途。例如 美国专利 No.6,437,146 教导前列腺素 EP2 选择性激动剂用于 “治疗或预防关节和肌肉的 炎症和疼痛 ( 例如类风湿性关节炎、 类风湿性脊椎炎、 骨性关节炎、 痛风性关节炎、 少年 关节炎等 )， 炎性皮肤病 ( 例如晒伤、 灼伤、 湿疹、 皮炎等 )， 炎性眼病 ( 例如结膜炎等 )， 涉及炎症的肺病 ( 例如哮喘、 支气管炎、 喂鸽者病、 农民肺等 )， 伴有炎症的胃肠道疾病 ( 例如口疮性溃疡、 克罗恩病 (Chrohn’ s disease)、 萎缩性胃炎、 痘疹状胃炎 (gastritis varialoforme)、 溃疡性结肠炎、 乳糜泻、 节段性回肠炎、 应激性肠综合征等 )， 龈炎， 手术或 受伤后的炎症、 疼痛和肿胀， 炎症伴随的发热、 疼痛和其他症状， 变应性疾病， 全身性红斑 狼疮 (systemic lupus crythematosus)， 硬皮病， 多发性肌炎， 腱炎， 滑囊炎， 结节性动脉 外膜炎 (periarteritis nodose)， 风湿热， 斯耶格伦综合征 (Sjgren’ s syndrome)， 贝切 特病 (Behcet disease)， 甲状腺炎， I 型糖尿病， 糖尿病并发症 ( 糖尿病性微血管病、 糖尿 病性视网膜病、 糖尿病性肾病 (diabetic neohropathy) 等 )， 肾病综合征， 再生障碍性贫 血， 重症肌无力， 眼葡萄膜炎， 接触性皮炎， 牛皮癣， 川崎病， 结节病， 何杰金病 (Hodgkin’ s disease)， 阿尔茨海默病， 肾功能障碍 ( 肾炎、 肾炎综合征等 )， 肝功能障碍 ( 肝炎、 肝硬 化等 )， 胃肠功能障碍 ( 腹泻、 炎性肠病等 )， 休克， 以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质 疏松症 ( 尤其是绝经后骨质疏松 )， 高钙血症， 甲状旁腺功能亢进， 变形性骨炎 (Paget’ s bone disease)， 骨质溶解， 伴随或不伴随骨转移的恶性高钙血症， 类风湿性关节炎， 牙周炎 (periodonritis)， 骨性关节炎， 骨痛， 骨量减少， 癌性恶病质， 结石病， 结石形成 ( 尤其是尿 石病 )， 实体癌 (solid carcinoma)， 膜增生性肾小球肾炎， 水肿 ( 例如心源性水肿、 脑水肿 等 )， 高血压例如恶性高血压等， 经前期紧张， 尿结石， 少尿例如由急性或慢性衰竭导致的少 尿， 高磷酸盐尿等” 的用途。
     美国专利 No.6,710,072 教导 EP2 激动剂用于治疗或预防 “骨质疏松症、 便秘、 肾 病、 性功能障碍、 脱毛症、 糖尿病、 癌症和免疫调节紊乱……各种病理生理疾病包括急性心 肌梗塞、 血管血栓症、 高血压、 肺动脉高血压、 缺血性心脏病、 充血性心力衰竭和心绞痛” 的 用途。
     这些化合物还可用于治疗或预防影响眼后部的病症 ： 包括黄斑病变 / 视网膜变 性， 例如非渗出性年龄相关性黄斑变性 (ARMD)、 渗出性年龄相关性黄斑变性 (ARMD)、 脉 络膜新生血管形成、 糖尿病性视网膜病变、 急性黄斑性视神经视网膜病变、 中心性浆液性 脉络膜视网膜病变、 囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿 ； 葡萄膜炎 / 视网膜炎 / 脉络膜 炎， 例如急性多发性鳞状色素上皮病变、 贝切特氏病 (Behcet ′ s disease)、 鸟枪弹样脉 络膜视网膜病变、 传染类 ( 梅毒、 莱姆病、 结核病、 弓形体病 )、 中间葡萄膜炎 ( 睫状体平 坦部炎 )、 多灶发性脉络膜炎、 多发性一过性白点综合征 (mewds)、 眼结节病、 后巩膜炎、 匍 行性脉络膜炎、 视网膜下纤维化和眼葡萄膜炎综合症、 伏伏格特 - 小柳 - 原田三式综合征 (Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome) ； 血管疾病 / 渗出性疾病， 例如视网膜动脉阻塞 性疾病、 视网膜中央静脉阻塞、 弥散性血管内凝血、 视网膜静脉分枝阻塞、 高血压眼底改变、眼部缺血综合征、 视网膜微动脉瘤、 Coat 氏病、 旁中心凹毛细血管扩张、 半侧视网膜静脉阻 塞、 视乳头静脉炎、 视网膜中央动脉阻塞、 视网膜动脉分枝阻塞、 颈动脉疾病 (CAD)、 霜样树 枝状视网膜血管炎、 镰状红细胞性视网膜病变和其他血红蛋白病、 血管样条纹症、 家族性渗 出性玻璃体视网膜病变和伊耳斯氏病 (Eales disease) ； 外伤性 / 手术性症状， 例如交感 性眼炎、 眼葡萄膜炎视网膜疾病、 视网膜脱离、 损伤、 由激光引起的病症、 由光动力疗法引起 的病症、 激光凝固法、 手术期间灌注不足、 辐射性视网膜病变和骨髓移植性视网膜病变 ； 增 生性障碍， 例如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜及增生性糖尿病视网膜病变 ； 感染 性障碍， 例如眼组织胞浆菌病、 眼弓蛔虫病、 拟眼眼假组织胞浆菌病综合征 (POHS)、 眼内炎、 弓形体病、 与 HIV 感染有关的视网膜疾病、 与 HIV 感染有关的脉络膜疾病、 与 HIV 感染有关 的葡萄膜炎性疾病、 病毒性视网膜炎、 急性视网膜坏死、 进行性外侧视网膜坏死、 真菌性视 网膜疾病、 眼梅毒、 眼结核病、 弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎及蝇蛆病 ； 遗传性病症， 例如视网膜色素变性、 与视网膜营养不良有关的系统性障碍、 先天性静止性夜盲、 椎体营养 不良、 斯塔加特氏病 (Stargardt′ s disease) 和眼底黄色斑点症、 贝斯特氏病 (Best′ s disease)、 视网膜色素上皮的图形样营养不良、 X 连锁视网膜劈裂症、 Sorsby 氏眼底营养 不良、 良性同心性黄斑病变、 Bietti 氏晶状体营养不良及弹性假黄色瘤 ； 视网膜撕裂 / 裂 孔， 例如视网膜脱离、 黄斑裂孔及巨大视网膜撕裂 ； 肿瘤， 例如与肿瘤相关的视网膜疾病、 视 网膜色素上皮先天性肥大、 后葡萄膜黑色素瘤、 脉络膜血管瘤、 脉络膜骨瘤、 脉络膜转移癌 (choroidalmetastasis)、 视网膜和视网膜色素上皮混合型错构瘤、 视网膜母细胞瘤、 眼底 血管增生性肿瘤、 视网膜星形细胞瘤及眼内淋巴瘤 ； 以及感染眼后部的各种其他杂病， 例如 点状内脉络膜病变、 急性后部多病灶鳞状色素上皮病变、 近视性视网膜变性及急性视网膜 色素上皮炎。 优选地， 所述疾病或病症是视网膜色素变性、 增生性玻璃体视网膜病 (PVR)、 年 龄相关性黄斑变性 (ARMD)、 糖尿病性视网膜病变、 糖尿病性黄斑水肿、 视网膜脱离、 视网膜 撕裂、 葡萄膜炎或巨细胞病毒性视网膜炎。
     这些化合物也可用于治疗哮喘。
     本领域普通技术人员理解与阴影楔形线 / 实体楔形线结构特征相联系的立体化 学的含义。例如， 一本介绍性的有机化学教科书 (Francis A.Carey， Organic Chemistry， New York ： McGraw-Hill Book Company1987， p.63) 说明 “楔形线指一个从纸的平面朝向观 察者的键” ， 且阴影的楔形线 ( 以 “虚线” 示出 )“代表一个远离观察者向后的键” 。除非明 确地描述立体化学， 否则结构意欲包括每种可能的立体异构体， 既可以是纯的也可以是任 何可能的混合物。
     前文对具体方法和组合物的详细描述可以用于实施本发明， 并且代表了所考虑的 最佳方式。 然而， 本领域普通技术人员显而易见的是， 通过类似的方式还可以制备出具有所 需药理活性的其他化合物， 并且本文公开的化合物也可以使用不同的原料化合物通过不同 的化学反应获得。类似地， 可以制备和使用不同药物组合物获得基本相同的结果。因此， 虽 然前文已作了详细描述， 但它不应被解释为对本发明总体范围的限制， 本发明的范围仅由 随附的权利要求的法律上的解释而确定。56