作为食欲素受体拮抗剂的噻唑烷化合物.pdf

作为食欲素受体拮抗剂的噻唑烷化合物
    技术领域 本发明涉及具式 (I) 的新型磺酰胺化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相 关方面， 包括该化合物的制备方法， 包含一种或多种式 (I) 的化合物的药物组合物， 特别是 它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
     背景技术 食欲素 ( 食欲素 A 或 OX-A 以及食欲素 B 或 OX-B) 是由两个研究组在 1998 年发 现的新型神经肽， 食欲素 A 是一种 33 氨基酸肽， 而食欲素 B 是一种 28 氨基酸肽 (Sakurai T. 等人， Cell， 1998， 92， 573-585)。 食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成， 并结合至 G- 蛋 白 - 偶合的受体 (OX1 和 OX2 受体 )。食欲素 -1 受体 (OX1) 对 OX-A 具有选择性， 而食欲素 -2 受体 (OX2) 能够结合 OX-A 和 OX-B。据发现， 食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗， 从而提示 了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用 (Sakurai T. 等人， Cell， 1998， 92， 573-585)。 另一方面， 另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态， 从而为嗜睡症 以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法 (Chemelli R.M. 等人， Cell， 1999， 98， 437-451)。 此外， 食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作 用的体外和体内证据已被发表 (S.L.Borgland 等人 Neuron， 2006， 49， 589-601)。
     因此， 从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良， 情绪， 精神和焦虑性障碍 ； 糖 尿病和食欲， 口味， 进食或饮水失调 ； 下丘脑疾病 ； 扰乱的生物和昼夜节律 ； 伴有如神经系 统紊乱， 神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍 ； 与精神紊乱有关的失眠 ； 睡眠呼 吸暂停 ； 嗜睡症 ； 特发性失眠 ； 异睡症 ； 良性前列腺增生症 ； 健康人群及精神和神经紊乱中 的所有痴呆和认知功能障碍 ； 以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学 影响。化合物 (2R)-2-{(1S)-6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二 氢 -1H- 异喹啉 -2- 基 }-N- 甲基 -2- 苯基 - 乙酰胺 (WO2005/118548) 目前处于针对原发性失 眠的临床开发中。 在大鼠中， 该化合物已显示可以例如降低警觉， 其特征是主动醒觉和运动 两者的减少 ； 还可以以剂量依赖性的方式增加在 REM 和 NREM 睡眠两者中的时间 (F.Jenck 等人， Nature Medicine 2007， 13， 150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记 忆功能 (WO2007/105177)， 并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性 (WO2009/047723)。
     本发明提供了噻唑烷衍生物， 它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例 如进食失调、 饮水失调、 睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特 别的潜在用途。
     到目前为止， 已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗 OX1 或 OX2， 或者同时拮抗 两种受体的潜力。 可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于 WO01/96302。 用作食欲素 受体拮抗剂的吗啉衍生物披露于 WO02/44172。用作食欲素受体拮抗剂的 N- 芳酰基环胺衍 生物披露于 WO02/90355。
     发明内容
     本发明涉及作为食欲素受体拮抗剂的新型噻唑烷化合物。 i) 本发明的第一方面由式 (I) 的化合物组成其中
     A 代表芳基或杂芳基， 其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单或双取代， 其中 2 3 该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 -NR R 和卤素 ；
     B 代表芳基或杂芳基， 其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 氰基和卤素 ；
     R1 代表芳基或杂芳基， 其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取 代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氰基、 氟烷基、 氟烷氧基 2 3 1 和 -NR R ； 或者 R 代表杂环基， 其中所述杂环基未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独 立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素和氧代 ； 2
     R 代表氢或 (C1-4) 烷基 ； 且 3
     R 代表氢或 (C1-4) 烷基。
     本发明申请中， 虚线显示所示基团的连接点。例如， 下方所示的基团为
     5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 基基团。
     术语 “卤素” 指氟、 氯或溴， 优选为氟或氯。对于取代基 “A” ， 术语卤素优选表示溴。
     单独或结合使用的术语 “烷基” 指含有一至四个碳原子的直连或带支链烷基基团。 术语 “(Cx-y) 烷基” (x 和 y 为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的烷基基团。例 如， (C1-4) 烷基基团包含一至四个碳原子。(C1-4) 烷基基团的范例为甲基、 乙基、 丙基、 异丙 基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。
     单独或结合使用的术语 “烷氧基” 指烷基 -O- 基团， 其中该烷基如前文定义。术语 “(Cx-y) 烷氧基” (x 和 y 为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的烷氧基基团。例 如， (C1-4) 烷氧基基团指式 (C1-4) 烷基 -O- 的基团， 其中术语 “(C1-4) 烷基” 具有上文所给的 含义。(C1-4) 烷氧基基团的范例为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧 基、 仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基。
     术语 “氟烷基” 指含有一至三个碳原子的前文定义的烷基基团， 其中一个或多个 ( 且有可能是全部的 ) 氢原子被氟取代。术语 “(Cx-y) 氟烷基” (x 和 y 为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的氟烷基基团。例如， (C1-3) 氟烷基基团包含一至三个碳原子， 其
     中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基基团的代表性的范例包括三氟甲基和 2， 2， 2- 三氟乙 基。优选 (C1) 氟烷基基团， 例如三氟甲基。
     术语 “氟烷氧基” 指含有一至三个碳原子的前文定义的烷氧基基团， 其中一个或多 个 ( 且有可能是全部的 ) 氢原子被氟取代。术语 “(Cx-y) 氟氧烷基” (x 和 y 为整数 ) 指含 有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的氟烷氧基基团。例如， (C1-3) 氟烷氧基基团包含一至三 个碳原子， 其中一至七个氢原子被氟取代。 氟烷氧基基团的代表性范例包括三氟甲氧基、 二 氟甲氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。优选 (C1) 氟烷氧基基团， 例如三氟甲氧基和二氟甲氧基。 最优选三氟甲氧基。
     单独或结合使用的术语 “(C3-6) 环烷基” 指具有 3 至 6 个碳原子的单环饱和烷基基 团。(C3-6) 环烷基基团的范例为环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基。优选环丙基。 2 3
     取代基 “A” 中所用的术语 “-NR R ” 指例如 -NH2 或特别是 -N(CH3)2。
     单独或结合使用的术语 “芳基” 指苯基或萘基基团。优选苯基基团。根据明确的 定义， 芳基基团可未被取代或被取代。
     在 “A”代表 “芳基”的情况下， 该术语指未被取代或被单或双取代的上述基团 ( 优选苯基 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲 2 3 基、 -NR R 和卤素。在优选的实施方式中， 取代基 “A” 所用的术语 “芳基” 指未被取代 ( 优 选 ) 或被单取代的苯基， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基。一个范例是苯基。除了上述取代 基， 取代基 “A” 还被取代基 “B” 取代， 其中 B 优选连接至将 A 与噻唑烷部分连接的羰基基团 的连接位置的邻位。
     在 “B” 代表 “芳基” 的情况下， 该术语指未被取代或被单、 双或三取代的上述基团 ( 优选苯基 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 氰基 和卤素。优选地， 该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素。 在优选的实施方式中， 取代基 “B” 所用的术语 “芳基” 指未被取代或被单或双取代的苯基， 其 中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基和卤素。在另一优 选实施方式中， 取代基 “B” 所用的术语 “芳基” 指未被取代或在 3 或 4 号位 ( 在一个子实施 方式中为 3 号位， 在另一子实施方式中为 4 号位 ) 被单取代或者取代基被连接至 3 和 4 号位 的双取代的苯基 ； 其中该取代基独立地选自甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氯和氟。 用于取代基 “B” 的芳基基团的范例为苯基、 2- 甲基苯基、 3- 甲基苯基、 4- 甲基苯基、 2， 3- 二 甲基苯基、 2， 4- 二甲基苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 4- 乙基苯基、 3- 甲氧基苯 基、 4- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基、 3- 氟苯基、 4- 氟苯基、 3， 4- 二氟苯基、 3- 氯苯基、 2， 3- 二氯苯 基、 3， 4- 二氯苯基、 3- 溴苯基、 4- 溴苯基、 2- 氯 -6- 氟苯基、 3- 溴 -4- 氟苯基、 3- 氟 -2- 甲 基苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 2， 3- 二氟 -4- 甲基苯基、 4- 氰基苯基、 2- 三氟甲基苯基、 3- 三 氟甲基苯基、 4- 三氟甲基苯基、 3- 氟 -5- 三氟甲基苯基和 3- 三氟甲氧基苯基。特别的范例 为苯基、 3- 甲基苯基、 4- 甲基苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 3- 甲氧基苯基、 3- 氟苯基、 4- 氟苯基、 3， 4- 二氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氟 -4- 甲基苯基、 2， 3- 二氟 -4- 甲基苯基、 3- 三氟甲基苯基、 4- 三氟甲基苯基和 3- 三氟甲氧基苯基。除了上述取代基， 取代基 “B” 被连接至取代基 “A” 。
     当 “A” 和 “B” 均代表 “芳基” 时， 该种 “A-B” 的组合的一个范例是 ：在 “R1”代表 “芳基”的情况下， 该术语指未被取代或被单、 双或三取代的上述 基团， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氰基、 氟烷基、 氟烷氧基 2 3 和 -NR R 。优选地， 该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤 1 素。在优选的实施方式中， 取代基 “R ” 所用的术语 “芳基” 指未被取代的萘基或者未被取代 或被单或双取代的苯基， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 三 1 氟甲氧基和卤素。 “R ” 代表 “芳基” 的范例为 1- 萘基、 3- 甲基苯基、 4- 乙基苯基、 2， 3- 二 甲基苯基、 2， 5- 二甲基 - 苯基、 3， 4- 二甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 4- 甲氧基 -2- 甲基苯 基、 4- 甲氧基 -3- 甲基苯基、 2- 氟 -5- 甲基苯基、 3- 氟 -2- 甲基苯基、 2- 氯 -3- 甲基苯基、 3- 氯 -2- 甲基苯基、 2- 溴 -5- 甲基苯基、 4- 甲基 -3- 三氟甲基苯基、 2- 甲氧基苯基、 3- 甲 氧基苯基、 2， 3- 二甲氧基苯基、 2， 4- 二甲氧基苯基、 2， 5- 二甲氧基苯基、 3， 4- 二甲氧基苯 基、 3， 5- 二甲氧基苯基、 3- 氟 -6- 甲氧基苯基、 5- 氟 -2- 甲氧基 - 苯基、 3- 氯 -6- 甲氧基 苯基、 4- 氯 -2- 甲氧基苯基、 5- 氯 -2- 甲氧基苯基、 4- 甲氧基 -3- 三氟甲基苯基、 2- 氯苯 基、 3- 氯苯基、 4- 氯苯基、 2， 4- 二氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 3- 溴苯基、 4- 溴苯基、 3- 碘苯基、 2- 氯 -3- 氟苯基、 2- 氯 -4- 氟苯基、 5- 溴 -2- 氯苯基、 2- 氯 -4， 5- 二氟苯基、 3- 氰基苯基、 4- 氰基苯基、 3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯基和 3- 三氟甲基苯基。
     单独或结合使用的术语 “杂芳基” 指含有 1、 2 或 3 个独立选自氧、 氮和硫的杂原子 的 5 元至 10 元单环或二环的芳香环。杂芳基基团的范例为呋喃基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二 唑基、 噻吩基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶 基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯 并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并三唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘啶基、 噌 啉基、 喹唑啉基、 喹噁啉基、 酞嗪基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基、 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基和咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基。 根据明确的定义， 杂芳基基 团可未被取代或被取代。
     当 “A” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指上述基团。在另一实施方式中， 当 “A” 代表 “杂芳 基” 时， 该术语指上述 5-6 元 ( 优选 5 元 ) 单环杂芳基。在另一实施方式中， 当 “A” 代表 “杂芳 基” 时， 该术语指选自噻吩基、 噁唑基、 噻唑基、 吡唑基、 嘧啶基、 吡嗪基和吡啶基的 5-6 元 ( 优 选 5 元 ) 单环杂芳基。在另一实施方式中， 当 “A” 代表 “杂芳基” 时， 所述杂芳基选自噻吩基 ( 特别是噻吩 -2- 基且尤其是噻吩 -3- 基 )、 噁唑基 ( 特别是噁唑 -4- 基 ) 和噻唑基 ( 特别是 噻唑 -5- 基且尤其是噻唑 -4- 基 ) ； 且除了上述基团外为吡嗪基 ( 特别是吡嗪 -2- 基 ) ； 其中 每个上述基团构成特定的子实施方式。用于取代基 “A” 的上述杂芳基基团为未被取代或被单 或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 -NR2R3 和卤素。在另一实施方式中， 用于取代基 “A” 的上述杂芳基基团为未被取代或被单取代， 其中 2 3 该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 -NR R 和卤素。在另 一实施方式中， 用于取代基 “A” 的上述杂芳基基团为未被取代或被单取代， 其中该取代基选 2 3 自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基和 -NR R 。在另一实施方式中， 用于取代基 “A” 的特定基团优选以 如下方式被取代 ： 吡嗪基基团优选不被取代 ； 噻吩基基团优选不被取代 ； 噁唑基基团优选被 单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) ； 噻唑 -5- 基基团优选被单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) ； 用于取代基 “A” 的噻唑 -4- 基基团优选未被取代或被 单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 )、 (C3-6) 环烷基 ( 尤其是环丙基 )、 (C1-4) 2 3 烷氧基 ( 尤其是甲氧基 )、 三氟甲基、 -NR R ( 尤其是 -NH2 或 -N(CH3)2) 以及卤素 ( 尤其是溴 ) ； 特别地， 用于取代基 “A” 的噻唑 -4- 基基团未被取代或被单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷 2 3 基 ( 特别是甲基 )、 (C3-6) 环烷基 ( 特别是环丙基 ) 和 -NR R ( 特别是 -N(CH3)2)。 “A” 代表 “杂 芳基” 的特定的范例为噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基、 2- 甲基 - 噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 噻 唑 -4- 基、 2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 基、 2- 氨 基 - 噻 唑 -4- 基、 2- 二 甲 基 氨 基 - 噻 唑 -4- 基、 2- 溴 - 噻唑 -4- 基、 2- 甲氧基 - 噻唑 -4- 基和 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基 ； 除了上述基团外还 有吡嗪 -2- 基。在子实施方式中， 所述基团的特定范例为噻吩 -3- 基、 2- 甲基 - 噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基氨基 - 噻唑 -4- 基和 2- 环 丙基 - 噻唑 -4- 基。在另一子实施方式中， 特定的范例为 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基氨 基 - 噻唑 -4- 基和 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基 ； 其中每个基团形成一个特定的子实施方式。在 另一子实施方式中， 特定的范例为 2- 甲基 - 噻唑 -5- 基。在另一子实施方式中， 特定的范例 为噻吩 -3- 基。在仍然另一子实施方式中， 特定的范例为 2- 甲基 - 噁唑 --4- 基。在仍然另 一子实施方式中， 特定的范例为吡嗪 -2- 基。
     除了上述取代基， 取代基 “A” 还被取代基 “B” 取代， 其中 “B” 优选连接至将 A 与噻 唑烷部分连接的羰基基团的连接位置的邻位。特别地， 在用于取代基 “A” 的上述杂芳基基 团的范例中， 取代基 “B” 优选按如下方式连接 ： 在噻唑 -4- 基基团的 5 号位， 在噻唑 -5- 基 基团的 4 号位， 在噻吩 -2- 基基团的 3 号位， 在噻吩 -3- 基基团的 2 号位， 在噁唑 -4- 基基 团的 5 号位， 以及在吡嗪 -2- 基基团的 3 号位。
     当 “A” 代表杂芳基而 “B” 均代表 “芳基” 时， 该种 “A-B” 的组合的范例选自 ：
     除了上述列举的范例， 当 “A” 代表杂芳基而 “B” 均代表 “芳基” 时， 该种 “A-B” 的 组合的其它范例选自 ：
     除了上述列举的范例， 当 “A” 代表杂芳基而 “B” 均代表 “芳基” 时， 该种 “A-B” 的 组合的其它范例选自 ：
     除了上述列举的范例， 当 “A” 代表杂芳基而 “B” 均代表 “芳基” 时， 该种 “A-B” 的 组合的其它范例选自 ：
     除了上述列举的范例， 当 “A” 代表杂芳基而 “B” 均代表 “芳基” 时， 该种 “A-B” 的 组合的其它范例选自 ：
     当 “B” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指上述基团。在优选的实施方式中， 当 “B” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指上述 5-6 元单环杂芳基。在另一优选实施方式中， 当 “B” 代表 “杂芳 基” 时， 该术语指选自噻吩基、 噁唑基、 噻唑基、 吡唑基、 嘧啶基、 吡嗪基和吡啶基的 5-6 元单 环杂芳基。上述被用作取代基 “B” 的杂芳基基团为未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取 代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 氰基和卤素。优选地， 该取代
     基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素。 在优选的实施方式中， 取 代基 “B” 所用的上述杂芳基基团未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基和卤素 ( 尤其是甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 氯和氟 )。 1
     当 “R ” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指上述基团。在优选的实施方式中， 当 “R1” 代 表 “杂芳基” 时， 该术语指选自呋喃基、 噁唑基 ( 特别是噁唑 -5- 基、 噁唑 -4- 基 )、 异噁唑基 ( 特别是异噁唑 -3- 基、 异噁唑 -4- 基 )、 噁二唑基、 噻吩基、 噻唑基 ( 特别是噻唑 -2- 基、 噻 唑 -4- 基、 噻唑 -5- 基 )、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基 ( 特别是吡唑 -3- 基、 吡唑 -4- 基、 吡唑 -5- 基 )、 三唑基、 吡啶基 ( 特别是吡啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基 )、 嘧啶基 ( 特别是嘧啶 -2- 基、 嘧啶 -4- 基、 嘧啶 -5- 基 )、 哒嗪基、 吡嗪基、 吲哚基 ( 特别是 吲哚 -2- 基、 吲哚 -3- 基、 吲哚 -4- 基、 吲哚 -7- 基 )、 异吲哚基、 苯并呋喃基 ( 特别是苯并 呋喃 -4- 基、 苯并呋喃 -7- 基 )、 异苯并呋喃基、 苯并噻吩基 ( 特别是苯并噻吩 -3- 基、 苯并 噻吩 -4- 基、 苯并噻吩 -7- 基 )、 吲唑基 ( 特别是 1H- 吲唑 -3- 基、 1H- 吲唑 -4- 基、 1H- 吲 唑 -7- 基 )、 苯并咪唑基 ( 特别是 1H- 苯并咪唑 -4- 基、 1H- 苯并咪唑 -5- 基、 3H- 苯并咪 唑 -5- 基、 1H- 苯并咪唑 -7- 基 )、 苯并噁唑基 ( 特别是苯并噁唑 -4- 基、 苯并噁唑 -7- 基 )、 苯 并异噁唑基 ( 特别是苯并异噁唑 -3- 基、 苯并异噁唑 -4- 基、 苯并异噁唑 -7- 基 )、 苯并噻唑 基 ( 特别是苯并噻唑 -4- 基、 苯并噻唑 -7- 基 )、 苯并异噻唑基 ( 特别是苯并异噻唑 -3- 基、 苯并异噻唑 -4- 基、 苯并异噻唑 -7- 基 )、 苯并三唑基 ( 特别是苯并三唑 -5- 基 )、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑基 ( 特别是苯并 [2， 1， 3] 噁二唑 -4- 基 )、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基 ( 特别是苯 并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基 )、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基 ( 特别是苯并 [1， 2， 3] 噻二唑 -5- 基 )、 喹啉基 ( 特别是喹啉 -2- 基、 喹啉 -8- 基 )、 异喹啉基 ( 特别是异喹啉 -1- 基 )、 萘啶基 ( 特 别是 [2， 6] 萘啶 -3- 基、 [1， 5] 萘啶 -2- 基、 [1， 8] 萘啶 -2- 基 )、 噌啉基、 喹唑啉基、 喹噁啉 基 ( 特别是喹噁啉 -5- 基、 喹噁啉 -2- 基 )、 酞嗪基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基 ( 特别是吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -3- 基 )、 吡唑并 [1， 5-a] 嘧啶基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基 ( 特别是咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基 )、 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基 ( 特别是 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶 -4- 基 )、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基 ( 特别是 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基 )、 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯基 ( 特别是 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基 )、 吡咯 并 [2， 1-b] 噻唑基 ( 特别是吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基 ) 和咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基 ( 特别 是咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -2- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -3- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6- 基 ) 的基团， 此外上述基团还指 1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶基 ( 特 别是 1H- 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基 ) 和 1H- 吡唑并 [3， 2-b] 吡啶基 ( 特别是 1H- 吡唑并 1 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基 ) 的基团。在子实施方式中， 当 “R ” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指选自异 噁唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯 并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基苯并三唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹噁啉基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 基、 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基的基团， 除 了上述基团还指噁唑基和噻唑基 ； 其中连接所述基团的特定位置优选如上文所述。在另一 1 子实施方式中， 当 “R ” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指选自异噁唑基、 吡唑基、 吲哚基、 苯并呋喃 基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、 苯并三唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基、 喹噁啉基、 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基的基团， 除了上述基 团还指吡啶基、 噁唑基和噻唑基 ； 其中连接所述基团的特定位置优选如上文所述。 在另一子 1 实施方式中， 当 “R ” 代表 “杂芳基” 时， 该术语指选自苯并呋喃基、 吲唑基、 苯并噁唑基、 苯并 噻唑基、 苯并异噻唑基苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基和吡咯并 [2， 1-b] 噻 唑基的基团， 除了上述基团还指吡啶基、 噁唑基和噻唑基 ； 其中连接所述基团的特定位置优 选如上文所述。
     上述被用作取代基 “R1” 的杂芳基基团未被取代或被单或双取代 ( 尤其是未被取 代或被单取代 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基、 -NR2R3 和 卤素。在优选实施方式中， 上述被用作取代基 “R1” 的杂芳基基团未被取代或被单或双取代 ( 尤其是未被取代或被单取代 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟 甲基和卤素 ( 尤其是 (C1-4) 烷基、 三氟甲基和卤素 )。在另一优选实施方式中， 上述被用作 1 取代基 “R ” 的杂芳基基团未被取代或被单或双取代 ( 尤其是未被取代或被单取代 )， 其中 该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基和卤素 ( 尤其是 (C1-4) 烷基 )。特别地， 用作取代基 “R1” 的 上述 “杂芳基” 优选地按如下被取代 ： 噁唑基基团未被取代或被单或双取代 ( 优选 )， 其中该 取代基独立地选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) ； 异噁唑基基团独立地被 (C1-4) 烷基单或双取 代 ( 优选 ) ； 噻唑基基团未被取代或被单或双取代 ( 优选单或双取代 )， 其中该取代基独立 地选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) ； 吡唑基基团被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 三氟甲基和卤素 ； 吡啶基基团被单或双取代 ( 优选被单取代 )， 其中该取代基独 立地选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 )、 (C1-4) 烷氧基 ( 尤其是甲氧基 )、 三氟甲基和卤素 ( 尤 其是氯 ) ； 苯并呋喃基基团未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 )、 三氟甲基和卤素 ( 尤其是苯并呋喃基被单或双取代， 其中该取代基独立地 选自 (C1-4) 烷基 ( 特别是甲基 ) 和卤素 ) ； 吲哚基基团未被取代或被单或双取代， 其中该取 代基独立地选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 和卤素 ； 尤其是吲哚基被 (C1-4) 烷基 ( 特别是 甲基 ) 单取代 ； 吲唑基基团未被取代或被 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 单取代 ； 苯并咪唑基 基团未被取代或被单取代， 其中该取代基为 (C1-4) 烷基 ； 苯并三唑基基团被 (C1-4) 烷基 ( 尤 其是甲基 ) 单取代 ； 苯并噁唑基基团未被取代 ( 优选 )， 或被 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 单 取代 ； 苯并噻唑基基团未被取代 ( 优选 )， 或被 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 或卤素 ( 尤其是 氯 ) 单取代 ； 喹啉基未被取代 ( 优选 )， 或者被 (C1-4) 烷基或 (C1-4) 烷氧基单取代 ； 喹噁啉基 苯并异噁唑基， 苯并异噻唑基， 苯并 [2， 1， 3] 未被取代 ( 优选 )， 或者被 (C1-4) 烷基单取代 ； 噻二唑基， 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基， 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑基， 异喹啉基， 萘啶基， 吡唑并 [3， 4-b] 吡啶基， 吡唑并 [3， 2-b] 吡啶基和吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基基团未被取代 ； 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯基基团被 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 单取代 ； 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基未被取 代 ( 优选 )， 或被 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 单取代 ； 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基未被取代 ( 优 选 )， 或被 (C1-4) 烷基单取代或独立地被 (C1-4) 烷基双取代 ； 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基基团未 被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 )、 三氟甲基和 卤素 ( 尤其是咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基未被取代， 或被 (C1-4) 烷基 ( 特别是甲基 ) 单取代 )。 1
     代表 “杂芳基” 的 “R ” 的特定范例为 2， 5- 二甲基 -2H- 吡唑 -3- 基、 2- 乙基 -5- 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基、 1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 甲基 -5- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1， 3， 5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 5- 氯 -1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 3， 5- 二甲基 - 异噁唑 -4- 基、 5- 乙基 -3- 甲基 - 异噁 唑 -4- 基、 3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁唑 -4- 基、 5- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基、 1H- 吲哚 -3- 基、 1， 2- 二甲基 -1H- 吲哚 -3- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基、 1- 甲 基 -1H- 吲哚 -5- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基、 苯并呋喃 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 3- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 2， 3- 二甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 5- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氟 -2- 甲基 - 苯并 呋喃 -4- 基、 7- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 三氟甲基 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 三氟甲基 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 苯并呋喃 -7- 基、 1H- 苯并咪唑 -4- 基、 3H- 苯并 咪唑 -5- 基、 1H- 吲唑 -3- 基、 1H- 吲唑 -4- 基、 1H- 吲唑 -7- 基、 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 基、 苯并噁唑 -7- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 基、 苯并 [d] 异噁唑 -3- 基、 苯并噻唑 -7- 基、 苯并噻唑 -6- 基、 苯并噻唑 -4- 基、 2- 氯 - 苯并 噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并噻唑 -4- 基、 苯并异噻唑 -3- 基、 1- 甲基 - 苯并三唑 -5- 基、 苯 并 [2， 1， 3] 噁二唑 -4- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑 -5- 基、 喹 啉 -8- 基、 异喹啉 -1- 基、 喹噁啉 -5- 基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶 -3- 基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 2- 甲基 - 咪唑 并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 2， 8- 二甲基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡 啶 -4- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -5- 基、 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯 -5- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 2- 甲 基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 2， 6- 二甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 3- 甲基 - 咪 唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 3， 6- 二甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 2， 3， 6- 三甲基 - 咪 唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 6- 氯 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 6- 三氟甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6- 基、 5- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6- 基、 3， 5- 二甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -6- 基和 3- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -2- 基。除了上 述基团， 进一步的特定范例为 4- 氯 - 吡啶 -2- 基、 4- 氯 - 吡啶 -3- 基、 5- 氯 - 吡啶 -2- 基、 4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基、 6- 甲基 - 吡啶 -2- 基、 6- 甲氧基 - 吡 啶 -2- 基、 2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基、 6- 甲基 - 吡啶 -3- 基、 5- 甲基 - 吡啶 -3- 基、 4- 甲 基 - 吡啶 -3- 基、 6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基、 4- 三氟甲基 - 吡啶 -3- 基、 6- 三氟甲基 - 吡 啶 -3- 基、 2， 5- 二甲基 - 噁唑 -4- 基、 2， 4- 二甲基 - 噁唑 -5- 基、 4- 甲基 - 噁唑 -5- 基、 噁 唑 -4- 基、 2， 4- 二甲基 - 噻唑 -5- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 4- 甲 基 - 噻 唑 -2- 基、 5- 甲 基 - 噻 唑 -2- 基、 噻 唑 -4- 基、 5- 甲 基 - 异 噁 唑 -3- 基、 1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡啶 -5- 基、 1H- 吡唑并 [3， 2-b] 吡啶 -6- 基、 喹噁啉 -2- 基、 3- 甲基 - 喹噁 啉 -2- 基、 [2， 6] 萘啶 -3- 基、 [1， 5] 萘啶 -2- 基和 [1， 8] 萘啶 -2- 基。在子实施方式中， 代 1 表 “杂芳基” 的 “R ” 的范例为 1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 甲基 -5- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1， 3， 5- 三甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基、 5- 氯 -1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 3， 5- 二甲基 - 异噁唑 -4- 基、 5- 乙基 -3- 甲基 - 异噁唑 -4- 基、 3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁唑 -4- 基、 1H- 吲哚 -3- 基、 1- 甲 基 -1H- 吲哚 -3- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基、 1- 甲基 -1H- 吲 哚 -7- 基、 苯并呋喃 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 3- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 2， 3- 二甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 5- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 氟 -2- 甲基 - 苯 并呋喃 -4- 基、 6- 三氟甲基 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 三氟甲基 -2- 甲基 - 苯并呋 喃 -4- 基、 苯并呋喃 -7- 基、 1H- 苯并咪唑 -4- 基、 3H- 苯并咪唑 -5- 基、 1H- 吲唑 -3- 基、 1H- 吲唑 -4- 基、 1H- 吲唑 -7- 基、 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯 并噁唑 -4- 基、 苯并噁唑 -7- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 基、 苯并 [d] 异噁唑 -3- 基、 苯并噻 唑 -6- 基、 苯并噻唑 -7- 基、 苯并异噻唑 -3- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑 -4- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑 -5- 基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 2- 甲基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基和 6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基和除了上述基团还有 4- 氯 - 吡啶 -2- 基、 4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基、 6- 甲基 - 吡啶 -2- 基、 6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基、 2， 5- 二甲基 - 噁唑 -4- 基、 2， 4- 二甲 基 - 噁唑 -5- 基、 2， 4- 二甲基 - 噻唑 -5- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -2- 基和 5- 甲基 - 噻唑 -2- 基。在另一在实施方式中， 代表 “杂芳基” 的 1 “R ” 的范例为 1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 1- 甲基 -5- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -4- 基、 3， 5- 二甲基 - 异噁唑 -4- 基、 5- 乙基 -3- 甲基 - 异噁唑 -4- 基、 3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁 唑 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 基、 2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 3- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 2， 3- 二甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 5- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 氯 -2- 甲基 - 苯并 呋喃 -4- 基、 6- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 三氟甲 基 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 7- 三氟甲基 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 1H- 吲唑 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 基、 苯并噁唑 -7- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 基、 苯并 [d] 异噁唑 -3- 基、 苯并噻唑 -6- 基、 苯并噻唑 -7- 基、 苯 并异噻唑 -3- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑 -4- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑 -5- 基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 2- 甲基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基 和 6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 基且除了上述基团还有 4- 氯 - 吡啶 -2- 基、 4- 甲氧 基 - 吡啶 -2- 基、 2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基、 6- 甲基 - 吡啶 -2- 基、 6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基、 2， 5- 二甲基 - 噁唑 -4- 基、 2， 4- 二甲基 - 噁唑 -5- 基、 2， 4- 二甲 基 - 噻唑 -5- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -2- 基和 5- 甲 1 基 - 噻唑 -2- 基。在另一子实施方式中， 代表 “杂芳基” 的 “R ” 的范例为 2- 甲基 - 苯并呋 喃 -4- 基、 3- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 2， 3- 二甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氟 -2- 甲基 - 苯并 呋喃 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 基、 苯并噻 唑 -7- 基、 苯并异噻唑 -3- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基和咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基且除了上述基团还有 4- 氯 - 吡啶 -2- 基、 4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基、 6- 甲基 - 吡啶 -2- 基、 6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 6- 三氟甲基 - 吡 啶 -2- 基、 2， 5- 二甲基 - 噁唑 -4- 基、 2， 4- 二甲基 - 噁唑 -5- 基、 2， 4- 二甲基 - 噻唑 -5- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -2- 基和 5- 甲基 - 噻唑 -2- 基。
     单独或结合使用的术语 “杂环基” 指稠合至含有 1 或 2 个独立选自氧和氮的杂原子的 5 元或 6 元饱和或不饱和非芳香环的苯环。 此处用作取代基 R1 的杂环基基团的范例为 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 ( 尤其是 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 基或 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基 )、 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 ( 尤其是 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英 -8- 基或 4H- 苯并 [1， 3] 二噁 英 -5- 基 )、 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯基 ( 尤其是苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -4- 基 )、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 ( 尤其是 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基或 3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基 )、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 ( 尤其是 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -6- 基 )、 2H- 色原烯基 ( 尤其是 2H- 色 原烯 -5- 基 ) 和色满基 ( 尤其是色满 -5- 基或色满 -8- 基 )。上述杂环基基团未被取代或 被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素和氧代 ( 尤其是选 自 (C1-4) 烷基、 卤素和氧代 ； 特别是选自 (C1-4) 烷基和氧代 )。优选地， 上述杂环基基团按如 下方式取代 ： 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 - 基团未被取代或被 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素 独立地双取代 ( 尤其是未被取代或在 2 号位被甲基双取代 ) ； 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 - 基 团未被取代或在 6 号位被氟单取代 ； 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯基 - 基团优选地未被取代 或在 2 号位被氟双取代 ； 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 基团优选地未被取代， 或被 (C1-4) 烷基 ( 尤其是甲基 ) 或氧代单或双取代 ； 其中， 在一个子实施方式中， (C1-4) 烷基取代 基优选连接至氮原子， 氧代取代基优选连接至苯并 [1， 4] 噁嗪基基团氮原子的 alpha 位置 ； 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 -、 2H- 色原烯基 - 和色满基 - 基团优选不被取代。该种杂 环基基团的特定范例为 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基、 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基、 4- 甲基 -3， 4- 二 氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 4- 甲基 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基、 4- 甲基 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基、 2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 基、 4H- 苯并 [1， 3] 二噁 英 -5- 基、 6- 氟 -4H- 苯并 [1， 3] 二噁英 -8- 基、 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英 -8- 基、 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -4- 基、 2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -4- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -6- 基、 2H- 色原烯 -5- 基、 色满 -5- 基 和色满 -8- 基。在一个实施方式中， 特定的范例为 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 基、 4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁 嗪 -8- 基、 4- 甲基 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋 喃 -4- 基、 6- 氟 -4H- 苯并 [1， 3] 二噁英 -8- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -6- 基、 色满 -5- 基和色满 -8- 基。在另一子实施方式中， 特定 的范例为 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 基和 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 基。
     下文给出了本发明进一步的实施方式 ：
     2) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物， 其也是式 (IE1) 的化合物， 其中该噻唑烷部分的 2 号位的立构中心呈绝对 (S)- 构型 ：
     3) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物， 其也是式 (IE2) 的化合物， 其中该噻唑烷部分的 2 号位的立构中心呈绝对 (R)- 构型 ：
     4) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 3) 任意一个的式 (I) 的化合 物， 其中 A 代表芳基或杂芳基， 其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单取代， 其中该取 2 3 代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基和 -NR R 。
     5) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 4) 任意一个的式 (I) 的化合 物， 其中 A 代表苯基， 其未被取代 ( 优选 ) 或被单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基。
     6) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 4) 任意一个的式 (I) 的化合 物， 其中 A 代表 5 元至 6 元 ( 尤其是 5 元 ) 单环杂芳基， 其未被取代或被单取代， 其中该取 2 3 代基选自 (C1-4) 烷基、 (C3-6) 环烷基和 -NR R 。
     7) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 4) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 A 代表选自噻吩基 ( 特别是噻吩 -2- 基且尤其是噻吩 -3- 基 )、 噁唑基 ( 特别 是噁唑 -4- 基 )、 噻唑基 ( 特别是噻唑 -5- 基且尤其是噻唑 -4- 基 ) 和吡嗪基 ( 特别是吡 嗪 -2- 基 ) 的杂芳基 ； 其中所述杂芳基未被取代或被单取代， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷
     基、 (C3-6) 环烷基和 -NR2R3。
     8) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 4) 任意一个的式 (I) 的化合 物， 其中 A 代表选自噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基、 2- 甲基 - 噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -5- 基、 噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 氨基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基氨基 - 噻唑 -4- 基、 2- 溴 - 噻唑 -4- 基、 2- 甲氧基 - 噻唑 -4- 基、 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基和吡嗪 -2- 基的基团 ( 在一个在实施方式中， A 代表选自噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基、 2- 甲基 - 噁唑 -4- 基、 2- 甲 基 - 噻唑 -5- 基、 噻唑 -4- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 氨基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基氨 基 - 噻唑 -4- 基、 2- 溴 - 噻唑 -4- 基、 2- 甲氧基 - 噻唑 -4- 基、 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基的基 团 )。
     9) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 4) 任意一个的式 (I) 的化合物， 其中 A 代表选自 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基氨基 - 噻唑 -4- 基、 2- 环丙基 - 噻 唑 -4- 基和吡嗪 -2- 基的基团 ( 在一个子实施方式中， A 代表选自 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 2- 二甲基氨基 - 噻唑 -4- 基和 2- 环丙基 - 噻唑 -4- 基的基团 )。
     10) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 9) 任意一个的式 (I) 的 化合物， 其中 B 代表芳基或杂芳基， 其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取 代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素。
     11) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 10) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 B 代表芳基， 其未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素。
     12) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 10) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 B 代表未被取代或在 3 或 4 号位 ( 在一个子实施方式中为 3 号位， 在另一子实施 方式中为 4 号位 ) 被单取代或者取代基被连接至 3 和 4 号位的双取代的苯基 ； 其中该取代 基独立地选自甲基、 甲氧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 氯和氟。
     13) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 12) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 R1 代表杂芳基， 其未被取代或被单或双取代 ( 尤其是未被取代或被单取代 )， 其 中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基和卤素 ( 尤其是 (C1-4) 烷基、 三 氟甲基和卤素 ) ； 或者 R1 代表杂环基、 其中所述杂环基未被取代或被单或双取代， 其中该取 代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 卤素和氧代 ( 尤其是 (C1-4) 烷基和氧代 )。
     14) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 13) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 R1 代表杂芳基， 其未被取代或被单或双取代 ( 尤其是未被取代或被单取代 )， 其 中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基和卤素 ( 尤其是 (C1-4) 烷基、 三 氟甲基和卤素 )。
     15) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 13) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 R1 代表杂环基， 其中所述杂环基未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地 选自 (C1-4) 烷基、 卤素和氧代 ( 尤其是 (C1-4) 烷基和氧代 )。
     16) 根据实施方式 1) 至 14) 任意一个， 其中， 当 R1 代表杂芳基时， 所述杂芳基选 自异噁唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑 基、 苯并噁唑基、 苯并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基苯并三唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二 唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹噁啉基、 吡唑并 5-a] 吡啶基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] [1， 吡啶基、 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基、 噁唑 1 基、 and 噻唑基 ( 在一个子实施方式中， 当 R 代表杂芳基时， 所述杂芳基选自异噁唑基、 吡唑 基、 吡啶基、 嘧啶基、 吲哚基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲唑基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯 并异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并异噻唑基苯并三唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噁二唑基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑基、 苯并 [1， 2， 3] 噻二唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹噁啉基、 吡唑并 [1， 5-a] 吡啶基、 咪 唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [3， 2-b] 吡啶基、 1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶基、 4H- 呋喃并 [3， 2-b] 吡咯基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑基和咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基 ) ； 其中所述杂芳基未被 取代或被单或双取代 ( 尤其是未被取代或被单取代 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基、 (C1-4) 烷氧基、 三氟甲基和卤素 ( 尤其是 (C1-4) 烷基、 三氟甲基和卤素 )。17) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 14) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中， 当 R1 代表杂环基时， 所述杂环基选自 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基、 4H- 苯并 [1， 3] 二 噁英基、 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯基、 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基、 2， 3- 二氢 - 苯 并 [1， 4] 二噁英基、 2H- 色原烯基和色满基， 其中所述杂环基未被取代或被单或双取代， 其 中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 卤素和氧代 ( 尤其是 (C1-4) 烷基和氧代 )。
     18) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 14) 任意一个的式 (I) 的 化合物， 其中， 当 R1 代表杂芳基时， 所述杂芳基选自 2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 3- 甲基 - 苯 并 呋 喃 -4- 基、 2， 3- 二 甲 基 - 苯 并 呋 喃 -4- 基、 6- 氟 -2- 甲 基 - 苯 并 呋 喃 -4- 基、 1- 甲 基 -1H- 吲唑 -3- 基、 苯并噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 基、 苯并噻唑 -7- 基、 苯并异 噻唑 -3- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡 啶 -3- 基、 4- 氯 - 吡啶 -2- 基、 4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基、 6- 甲基 - 吡 啶 -2- 基、 6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基、 6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 基、 2， 5- 二甲基 - 噁唑 -4- 基、 2， 4- 二甲基 - 噁唑 -5- 基、 2， 4- 二甲基 - 噻唑 -5- 基、 2- 甲基 - 噻唑 -4- 基、 4- 甲基 - 噻 唑 -5- 基、 4- 甲基 - 噻唑 -2- 基和 5- 甲基 - 噻唑 -2- 基。( 在一个子实施方式中， 当 R1 代 表杂芳基时， 所述杂芳基选自 2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 3- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 2， 3- 二 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 6- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 基、 苯并 噁唑 -4- 基、 2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 基、 苯并噻唑 -7- 基、 苯并异噻唑 -3- 基、 苯并 [2， 1， 3] 噻二唑 -4- 基、 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 基和咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 基 )。
     19) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1)-13) 或 15) 任意一个的式 (I) 的化合物， 其中， 当 R1 代表杂环基时， 所述杂环基选自 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 基和 2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 基。
     20) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 12) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中 R1 代表芳基， 其中该芳基未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选 自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素。
     21) 本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式 1) 至 19) 任意一个的式 (I) 的化 合物， 其中当 R1 代表双环杂芳基基团或者 R1 代表杂环基基团时， 与将所述双环杂芳基或所 述杂环基与该分子剩余部分连接的键位于相对于下文实施例进一步描述的桥头原子处于 alpha 位的所述基团的芳香族碳原子上 ：
     ＝双环状环系统的桥头原子 ； ＝实例中杂环基基团可与该分子剩余部分连接的键。22) 在本发明的另一实施方式中， 根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物的范例选自 如下组合 ：
     2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     5- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 - 苯并噁唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并 [d] 异噁唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     7- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲基 - 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 -7- 三氟甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     7- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 - 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 -6- 三氟甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 氟 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并 [1， 2， 5] 噁二唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 氯 -2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噁唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并 [1， 2， 5] 噻二唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并 [d] 异噻唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲 基 -1H- 吲 唑 -3- 羧 酸 {3-[4-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻 唑 -5- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -5- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二 氢 - 苯 并 呋 喃 -4- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     色满 -8- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     色满 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ； 4- 甲基 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 甲基 -3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪 -8- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(3′， 4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(3′， 4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(3 ′， 4 ′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基
     甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲 基 -1H- 吲 唑 -3- 羧 酸 [3-(3 ′， 4 ′ - 二 甲 基 - 联 苯 基 -2- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二 氢 - 苯 并 呋 喃 -4- 羧 酸 {3-[2- 甲 基 -5-(3- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噁 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二 氢 - 苯 并 [1， 4] 二 噁 英 -5- 羧 酸 {3-[2- 甲 基 -5-(3- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ； 1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 噁唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噁唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰 胺；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噁唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噁唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二 氢 - 苯 并 呋 喃 -4- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 苯 基 - 噁 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -3- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 苯 基 - 噁 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲 基 -1H- 吲 唑 -3- 羧 酸 {3-[5-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噁 唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 间 - 甲苯基 - 噻吩 -3- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 间 - 甲苯基 - 噻吩 -3- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰 胺；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 [3-(2- 间 - 甲苯基 - 噻吩 -3- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰 胺；
     1- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二 氢 - 苯 并 呋 喃 -4- 羧 酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 啶 -3- 羧 酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 {3-[5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲 基 -1H- 吲 唑 -3- 羧 酸 {3-[5-(2， 3- 二 氟 -4- 甲 基 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -5- 羧酸 {3-[5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲 基 - 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 二甲基氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     咪唑并 [1， 2-a] 吡啶 -3- 羧酸 [3-(3 ′， 4 ′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1H- 吲唑 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 氟 -4H- 苯并 [1， 3] 二噁英 -8- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲哚 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     5- 氯 -1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3- 乙基 -5- 甲基 - 异噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1H- 苯并咪唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     5- 乙基 -3- 甲基 - 异噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3， 5- 二甲基 - 异噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -5- 三氟甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并 [1， 2， 3] 噻二唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -6- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     1， 3， 5- 三 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 2- 二甲基 -2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -7- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 2- 二氟 - 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻 唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英 -6- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3H- 苯并咪唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲基 - 苯并噻唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 苯并三唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ； 和
     1- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻 唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     其中可以充分理解上述列举的化合物的噻唑烷 -2- 基甲基部分呈绝对 (R)- 或绝 对 (S)- 构型。
     23) 在本发明的另一实施方式中， 除了实施方式 22) 中列举的化合物， 根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物的进一步范例选自如下组合 ：
     喹噁啉 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     1H- 吲唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 氯 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲氧基 -N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 烟酰胺 ；
     6- 甲 基 - 吡 啶 -2- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 三氟甲基 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 5- 二甲基 - 噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 4- 二甲基 - 噻唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 甲 基 - 噻 唑 -5- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     3- 甲基 - 喹噁啉 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     5- 氯 - 吡啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     5- 甲 基 - 噻 唑 -2- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 6- 二甲氧基 -N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 烟酰胺 ；
     噻唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     2， 4- 二甲基 - 噁唑 -5- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 甲 基 - 噻 唑 -2- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；6- 甲基 -N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 烟 5- 甲基 -N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 烟酰胺 ；
     酰胺 ； 4- 甲 基 - 噁 唑 -5- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     [2， 6] 萘啶 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     [1， 5] 萘啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     喹噁啉 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     5- 甲基 - 异噁唑 -3- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     [1， 8] 萘啶 -2- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 甲基 -N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 烟酰胺 ； N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]-6- 三氟甲 基 - 烟酰胺 ；
     1H- 吡 唑 并 [3， 4-b] 吡 啶 -5- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     噁唑 -4- 羧酸 [3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲 基 ]- 酰胺 ；
     N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]-4- 三氟甲 基 - 烟酰胺 ；
     1H- 吡 唑 并 [3， 2-b] 吡 啶 -6- 羧 酸 [3-(2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     4- 氯 -N-[3-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 烟 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(3- 间 - 甲苯基 - 吡嗪 -2- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰
     胺； 苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ； 和
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲 基 }- 酰胺 ；
     其中可以充分理解上述列举的化合物的噻唑烷 -2- 基甲基部分呈绝对 (R)- 或绝 对 (S)- 构型。
     24) 在本发明的另一实施方式中， 除了实施方式 22) 和 / 或 23) 中列举的化合物， 根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物的进一步范例选自如下组合 ：
     2， 3- 二 氢 - 苯 并 呋 喃 -4- 羧 酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 噻 唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(2- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2-( 乙基 - 甲基 - 氨基 )-5-(3- 甲氧基 - 苯 基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2-( 乙基 - 甲基 - 氨基 )-5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑烷 -2- 基 甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 [3-(2- 二甲基氨基 -5- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰 基 )- 噻唑烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 二甲基氨基 - 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -4- 羧酸 {3-[3-(4- 氟 -3- 甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 [3-(2- 二甲基氨基 -5- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羰基 )- 噻唑 烷 -2- 基甲基 ]- 酰胺 ；
     苯并噻唑 -7- 羧酸 {3-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 {3-[5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲 基 -5- 三 氟 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 羧 酸 {3-[5-(4- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基 甲基 }- 酰胺 ；
     1- 甲 基 -5- 三 氟 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 羧 酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1- 乙基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻 唑烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ；
     1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑 烷 -2- 基甲基 }- 酰胺 ； 和
     喹噁啉 -5- 羧酸 {3-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 }- 酰 胺；
     其中可以充分理解上述列举的化合物的噻唑烷 -2- 基甲基部分呈绝对 (R)- 或绝 对 (S)- 构型。
     本发明还包括该种同位素标记， 尤其是 2H( 氘 ) 标记的式 (I) 的化合物， 其与式 (I) 的化合物相同， 其中一个或多个原子被替换为具有相同原子序数但具有不同于自然界中通 常发现的原子质量的原子质量的原子。同位素标记， 尤其是 2H( 氘 ) 标记的式 (I) 的化合 物及其盐在本发明的范围内。用更重的同位素 2H( 氘 ) 取代氢可得到更好的代谢稳定性， 导致例如体内半衰期的增加或所需剂量的减少， 或者可导致细胞色素 P450 酶抑制的减少， 导致例如更好的安全分布。在本发明的一个实施方式中， 式 (I) 的化合物未被同位素标记， 或以一个或多个氘原子标记。在一个子实施方式中， 式 (I) 的化合物未被同位素标记。同 位素标记的式 (I) 的化合物可与按照下文所述方法类似的方法进行制备， 但采用合适试剂 或起始原料的适当同位素变体。
     式 (I) 的化合物可包含一个或多个立构 (stereogenic) 或不对称中心， 例如一个 或多个不对称碳原子。因此， 式 (I) 的化合物可作为立体异构体的混合物存在， 或者优选地 作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
     在对化合物、 盐、 药物组合物、 疾病等采用复数形式时， 其同样表示了单个的化合 物、 盐等。
     在提及式 (I) 的化合物时， 适当情况下还表示了该种化合物的盐 ( 特别是药学可 接受的盐 )。
     术语 “药学可接受的盐” 指无毒性、 无机或有机酸和 / 或碱加成盐。参见″ Saltselection for basic drugs″， Int.J.Pharm.(1986)， 33， 201-217。
     式 (I) 的化合物及其药学可接受的盐可用作药物， 例如， 作为可进行肠内或肠胃 外施用的药物组合物的形式。
     该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式 ( 例如参见 Remington， The Science and Practice of Pharmacy， 21st Edition(2005)， Part 5， “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams&Wilkins]) 进行生产， 其包括将所 述的式 (I) 的化合物及其药学可接受的盐， 可选地联合其它有治疗价值的物质， 连同适用 的、 无毒的、 惰性的、 治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制 成盖仑制剂形式。
     本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法， 其包括向对象施用药学 活性量的式 (I) 的化合物。
     式 (I) 的化合物可用于制备能够预防和 / 或治疗选自以下组合的疾病的药剂 ： 心 境恶劣障碍， 包括抑郁症和循环性精神病， 情感性神经症， 各类躁狂抑郁症， 精神错乱， 精神 障碍， 精神分裂症， 紧张性精神分裂症， 幻觉妄想， 调整紊乱和各种病态人格群 ； 分裂情感 性疾患 ； 焦虑障碍， 包括广泛性焦虑症， 强迫症强迫症， 创伤后应激障碍， 恐慌发作， 各类恐 怖性焦虑和回避 ； 分离焦虑 ； 所有的精神活性物质使用， 滥用， 寻求和恢复 ； 各类心理或生 理成瘾， 分离性障碍 ( 包括多重人格综合症和心因性遗忘 ) ； 性和生殖功能障碍 ； 心理障碍 和成瘾 ； 耐受麻醉药品或麻醉品戒断 ； 增加的麻醉风险， 麻醉剂响应 ； 下丘脑 - 肾上腺功能 紊乱 ； 扰乱的生物和昼夜节律 ； 与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病 有关的睡眠障碍 ； 睡眠呼吸暂停 ； 嗜睡症 ； 慢性疲劳综合症 ； 与精神病有关的失眠 ； 各类特 发性失眠和深眠状态 ； 睡眠—觉醒节律障碍， 包括时差 ； 所有健康人群和精神和神经紊乱 中的痴呆和认知功能障碍 ； 老化引起心理功能障碍 ； 各类失忆症 ； 严重的智力迟钝 ； 运动障 碍和肌肉疾病 ； 肌肉痉挛， 震颤， 运动失调 ； 自发和药物引起的运动障碍 ； 神经退行性疾病， 包括 Huntington， Creutzfeld-Jacob， Alzheimer 症和 Tourette 综合症 ； 肌萎缩侧索硬化 症； Parkinson 病 ； Cushing 综合症 ； 外伤性病变 ； 脊髓损伤 ； 头部外伤 ； 围产期缺氧 ； 听力损 失； 耳鸣 ； 脱髓鞘疾病 ； 脊髓和颅神经疾病 ； 眼损害 ； 视网膜病变 ； 癫痫 ； 癫痫发作 ； 失神发 作， 复杂部分性和全身发作 ； Lennox-Gastaut 综合症 ； 偏头痛和头痛 ； 疼痛障碍 ； 麻醉和镇 痛； 增强或夸大对疼痛的敏感性， 如过敏， 灼痛， 并痛 ； 急性疼痛 ； 烧伤疼痛 ； 非典型面部疼 痛； 神经性疼痛 ； 背部疼痛 ； 复杂性区域疼痛综合症 I 和 II ； 关节炎疼痛 ； 运动损伤疼痛 ； 牙 齿疼痛 ； 与感染如艾滋病毒有关的疼痛 ； 化疗后疼痛 ； 卒中后疼痛 ； 手术后疼痛 ； 神经痛， 骨 关节炎 ； 与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状 ； 饮食失调 ； 糖尿病 ； 毒性和代谢异常疾 病， 包括脑缺氧， 治疗糖尿病周围神经病变和酗酒 ； 食欲， 口味， 进食， 或饮水障碍 ； 躯体形 式障碍， 包括疑病症 ； 呕吐 / 恶心， 呕吐， 胃的运动障碍 ； 胃溃疡 ； Kallman 综合症 ( 嗅觉丧 失症 ) ； 糖耐量受损 ； 肠动力性运动障碍 ； 下丘脑疾病 ； 垂体疾病 ； 高热症状， 发热， 惊厥， 特 发性增长不足 ； 侏儒症 ； 巨人症 ； 肢端肥大症 ； 嗜碱性粒细胞腺瘤 ； 催乳素瘤 ； 高泌乳素血 症； 脑肿瘤， 腺瘤 ； 良性前列腺增生症， 前列腺癌 ； 子宫内膜， 乳腺癌， 结肠癌 ； 各类睾丸功能 障碍， 生育控制 ； 生殖激素异常 ； 潮热 ； 下丘脑性腺机能减退， 心功能或闭经 ； 膀胱尿失禁哮 喘； 过敏 ； 各类皮炎， 痤疮和囊肿， 皮脂腺功能紊乱 ； 心血管疾病 ； 心脏病和肺病的疾病， 急 性和充血性心力衰竭 ； 低血压 ； 高血压 ； 血脂障碍， 高脂血症， 胰岛素抵抗 ； 尿潴留 ； 骨质疏松症 ； 心绞痛 ； 心肌梗死 ； 心律不齐， 冠状动脉疾病， 左心室肥大 ； 缺血性或出血性中风 ； 各 类脑血管疾病， 包括蛛网膜下腔出血， 缺血性和出血性中风和血管性痴呆 ； 慢性肾功能衰竭 和其他肾脏疾病 ； 痛风 ； 肾脏肿瘤 ； 尿失禁 ； 以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾 病。
     如式 (I) 所示的化合物特别适用于治疗选自各类睡眠障碍， 各类压力有关的综合 症， 各类精神活性物质的使用、 滥用、 寻求和恢复， 各类健康人群及精神和神经系统紊乱中 的认知功能障碍， 各类进食或饮水失调的疾病或紊乱。 进食失调可定义为包括代谢障碍 ； 错 调食欲控制 ； 强迫性肥胖 ； 催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的 干扰的食欲 ( 对食物的吸引或厌恶 ) ； 改变能量平衡 ( 摄入与消耗 ) ； 对食物品质的扰乱的 感知 ( 高脂肪或碳水化合物， 高适口性 ) ； 扰乱的食物可利用性 ( 无限制的节食或缺失 ) 或 破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠 障碍包括各类异态睡眠， 失眠症， 嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍， 睡眠相关的张力失常 ； 不 宁腿综合征 ； 睡眠型呼吸暂停 ； 时差综合征 ； 倒班工作综合症， 睡眠时相后移或提前综合征 或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍 ； 慢性失眠的间 歇治疗 ； 情景短暂失眠 ( 新的环境， 噪音 ) 或因压力， 悲伤， 疼痛或疾病而短期失眠。失眠还 包括压力有关的综合症， 包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症， 如广泛性焦 虑症， 强制性障碍， 惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避。 精神活性物质使用、 滥用、 寻求和恢复 被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常， 健 康， 青年， 成年或老龄人群中短暂或长期的发生的， 同时还在精神， 神经系统， 心血管和免疫 系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力， 学习和记忆功能的缺陷。
     在本发明更进一步优选的实施方式中， 式 (I) 的化合物特别适用于治疗选自以下 组合的疾病或紊乱 ： 睡眠障碍， 包括各类异态睡眠， 失眠症， 嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍， 睡眠相关的张力失常 ； 不宁腿综合症 ； 睡眠型呼吸暂停 ； 时差综合症 ； 倒班工作综合症， 睡 眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
     在本发明的另一优选的实施方式中， 式 (I) 的化合物特别适用于治疗选自以下组 合的疾病或紊乱 ： 认知功能障碍， 包括正常， 健康， 青年， 成年或老龄人群中短暂或长期的发 生的， 同时还在精神， 神经系统， 心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力， 学习和记忆功能的缺陷。
     在本发明的另一优选的实施方式中， 式 (I) 的化合物特别适用于治疗选自以下 组合的疾病或紊乱 ： 进食失调， 包括代谢障碍 ； 错调食欲控制 ； 强迫性肥胖 ； 催吐贪食症 (emeto-bulimia) 或神经性厌食症。
     在本发明的另一优选的实施方式中， 式 (I) 的化合物特别适用于治疗选自以下组 合的疾病或紊乱 ： 精神活性物质的使用、 滥用、 寻求和恢复， 包括各类心理或生理成瘾及其 相关耐受性和依赖性部分。
     式 (I) 的化合物的制备 ：
     本发明另一方面是制备式 (I) 的化合物的方法。本发明的式 (I) 的化合物可根据 下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备， 其中 A、 B 和 R1 如式 (I) 中所定义。所得 的化合物也可通过已知的方式被转化为它的盐。
     总体而言， 所有的化学转化均可参照文献或下文的步骤或实验部分描述的公知的标准方法进行。
     式 (I) 的噻唑烷衍生物可参照路线图 1 制备得到。
     通过与 6N HCl 在合适的非质子溶剂 ( 如 THF) 中于室温下反应对二乙基乙缩醛 (1) 进行脱保护得到所需的醛 (2)。通过醋酸钾存在下于水 /EtOH 混合物中与 2- 氨基己二 硫醇氢氯化物 (3) 反应进行环化得到噻唑烷衍生物 (4)。 用式 B-A-COOH( 例如 TBTU， DIPEA， DMF， rt) 的酸酰化得到中间体 (5)。裂解邻苯二甲酰亚胺保护基团 ( 例如通过与肼单水合 物在回流 EtOH 中反应 )， 然后用式 R1-COOH 的酸 ( 例如 TBTU， DIPEA， DMF， rt) 酰化得到式 1 (I) 的噻唑烷衍生物。式 B-A-COOH 和 R -COOH 的酸已有市售， 可通过下文所述的方法或通 过实验部分所给的方法或类似方法合成得到。
     路线图 1 ： 式 (I) 的化合物的制备
     羧酸 B-A-COOH 的制备
     羧酸衍生物 B-A-COOH( 其中 B-A 代表噻唑 -4- 基衍生物 ) 已有市售或可参照路线 图 2 合成。
     路线图 2 ： 羧酸 B-A-COOH 的合成， 其中 A 代表噻唑 -4- 基衍生物， E 代表 (C1-4) 烷 2 3 基、 (C3-6) 环烷基或 -NR R ( 尤其是 NH2)
     通过二氯乙酸甲酯 (5) 与式 B-CHO 的醛在碱 ( 例如 KOtBu) 的存在下于非质子极 性溶剂 ( 如 THF) 中室温反应， 可得到 3- 氯 -2- 氧代 - 丙酸酯衍生物 (6)。结构 (6) 的化合 物可通过与已有市售的硫酰胺或硫脲衍生物 E-C(S)-NH2 在室温下于 MeCN 等溶剂中反应转 化得到噻唑 -4- 羧酸酯衍生物 (7)。2- 溴 - 噻唑衍生物可通过在溴化铜 (II) 存在下用亚 硝酸异戊酯与相应 2- 氨基 - 噻唑衍生物反应得到。在该阶段， 溴取代基可通过氢化去除， 2 3 或者被胺 HNR R 、 醇钠或 CF3 基团 ( 例如 TMS-CF3， CuI， KF， DMF， NMP ； 参见 T.Mano， Bioorg. Med.Chem.2003， 11， 3879-3887) 所替换。通过本领域已知的方法 ( 例如 KOH， EtOH ； NaOH，
     EtOH ； 或 NaOH， EtOH/ 水 ) 皂化 (7) 的酯官能团提供相应的噻唑 -4- 羧酸衍生物 (8)。式 B-CHO 的醛已有市售或为本领域公知。(C3-6) 环烷基 - 硫酰胺可通过以 Lawesson 试剂处理 (C3-6) 环烷基 - 氨甲酰合成得到。
     羧酸衍生物 B-A-COOH( 其中 B-A 代表噻唑 -5- 基衍生物 ) 已有市售或可参照路线 图 3 合成。
     路线图 3 ： 羧酸 B-A-COOH 的合成， 其中 B-A 代表噻唑 -5- 基衍生物， E 代表 (C1-4) 2 3 烷基、 (C3-6) 环烷基或 -NR R ( 尤其是 NH2)。
     通过将已有市售的 3- 氧代 - 丙酸酯衍生物 (9) 与 SO2Cl2 在 CHCl3 等溶剂中回流可 得到相应的 2- 氯 -3- 氧代 - 丙酸酯衍生物 (10)。结构 (10) 的化合物可通过在回流温度下 THF 等溶剂中于 NaHCO3 等碱的存在下与市场化的硫酰胺 E-C(S)-NH2 反应转化为噻唑 -5- 羧 酸酯衍生物 (11)。采用本领域已知的方法 ( 例如 KOH， EtOH) 皂化酯官能团提供相应的噻 唑 -5- 羧酸衍生物 (12)。
     羧酸衍生物 B-A-COOH( 其中 B-A 代表噁唑 -4- 基衍生物 ) 已有市售或可参照路线 图 4 合成。
     通过将已有市售的 3- 氧代 - 丙酸酯衍生物 (13) 与亚硝酸钠水溶液在冰醋酸等酸 的存在下反应可得到相应的肟衍生物 (14)。2- 乙酰胺 -3- 氧代 - 丙酸酯衍生物 (15) 可由 结构 (14) 的化合物采用醋酸酐在冰醋酸等酸以及催化量的氯化汞等金属氯化物和锌粉的 存在下合成得到。在脱水条件下 ( 例如含于 CHCl3 的 SOCl2) 可实现相应噁唑 -4- 羧酸酯衍 生物 (16) 的环化。采用本领域已知的方法 ( 例如 NaOH， EtOH/ 水 ) 皂化酯官能团提供相应 的噁唑 -4- 羧酸衍生物 (17)。
     路线图 4 ： 羧酸 B-A-COOH 的合成， 其中 B-A 代表噁唑 -4- 基衍生物
     羧酸衍生物 B-A-COOH( 其中 B-A 代表苯基 -2- 基衍生物 ) 已有市售或可参照路线 图 5 合成。
     路线图 5 ： 羧酸 B-A-COOH 的合成， 其中 B-A 代表苯基 -2- 基衍生物
     已有市售的 (2- 羧基苯基 )- 硼酸衍生物 (18) 或其酯与已有市售的式 B-Br 或 B-I 的芳基 - 溴化物或芳基 - 碘化物在如 Pd(PPh3)4 等催化剂和如 Na2CO3 等碱的存在下在如甲 苯、 二噁烷、 THF 等溶液中加热反应后 ( 如有需要， 通过本领域公知的方法对该酯进行皂化 后 ) 得到相应的苯基 -2- 羧酸衍生物 (19)。 替代性地， 已有市售的 2- 溴 - 或 2- 碘 - 苯甲酸或 其酯与已有市售的式 B-B(OH)2 的硼酸衍生物采用前述条件反应可得到相应的苯基 -2- 羧 酸衍生物 (19)。
     羧酸衍生物 B-A-COOH( 其中 B-A 代表吡嗪 -2- 基衍生物 ) 已有市售或可参照路线 图 6 合成。
     已有市售的 3- 氯 - 吡嗪 -2- 腈 (20) 与已有市售的式 B-B(OH)2 的硼酸在催化剂 ( 例如 Pd(OAc)2) 和碱 ( 例如 K2CO3) 存在下在溶剂 ( 例如 DME) 中加热反应提供 3-( 杂 ) 芳 基 - 吡嗪 -2- 腈衍生物 (21)。在碱 ( 例如 NaOH) 存在下于醇溶剂 ( 例如 MeOH) 中水解 (21) 得到所需的 3-( 杂 ) 芳基 - 吡嗪 -2- 羧酸衍生物 (22)。
     路线图 6 ： 羧酸 B-A-COOH 的合成， 其中 B-A 代表吡嗪 -2- 基衍生物 1
     羧酸 R -COOH 的合成
     式 R1-COOH 的羧酸已有市售或为本领域公知 ( 文献例如 WO2001/96302 ； T.Eicher， S.Hauptmann ″ The chemistry of Heterocycles ： Structure， Reactions， Syntheses， and Applications″， 2ndEdition 2003， Wiley， ISBN 978-3-527-30720-3 ； A.R.Katrizky， C.W.Rees， E.F.V.Scriven(Eds.)″ Comprehensive Heterocyclic Chemistry II″ 1996， Elsevier， ISBN 0-08-042072-9)。
     代表咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -2- 羧酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH 已有市售， 或者 可参照路线 7 合成得到。
     途径 A ： 通过 2- 氯 -3- 氧代 - 丁酸甲酯 (23) 与硫脲的反应可得到氨基 - 噻唑 (24)。 其可通过溴乙醛 ( 可由溴乙醛乙缩醛在酸性条件下原位生成 ) 转化为酯 (25)。在用 NaOH 等碱皂化后可得到所需的酸 (26)。
     途径 B ： 通过将结构 (27) 的化合物与 N， N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯等溶 剂中加热可得到甲脒衍生物 (28)。它们可以被溴乙酸乙酯烷基化得到相应的噻唑溴化物
     (29)， 后者可被 DBU 等强碱环化为酯 (30)。皂化酯官能团 ( 例如 NaOH， EtOH/ 水 ) 提供相 应的咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -2- 羧酸衍生物 (31)。
     途径 A
     路线图 7 ： 代表咪唑并 [2， 1-b] 噻唑 -2- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成， 其中 a b R 为氢或甲基， R 为氢或甲基。
     代表吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH 可根据路线图 8 合成得到。
     路线图 8 ： 代表吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成
     在 2- 甲基硫烷基噻唑 (31) 与三甲硅烷基甲基三氟甲烷磺酸酯反应后， 通过以丙 炔酸乙酯在氟化铯的存在下环化所得的噻唑鎓盐， 可得到吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 (32)。皂化 ( 例如 KOH， EtOH 或 NaOH， EtOH/ 水 ) 酯官能团提供相应的吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸衍 生物 (33)(Berry C.R. 等人， Organic Letters， 2007， 9， 21， 4099-4102)。
     通过以 NBS 溴化 (32)， 然后在 Pd(dppf)Cl2 等钯催化剂的存在下与二甲基锌反应 将所得的粗制乙基 6- 溴 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸酯甲基化， 以得到酯 (34)。皂化酯
     官能团 ( 例如 NaOH， EtOH/ 水 ) 提供相应的 6- 甲基 - 吡咯并 [2， 1-b] 噻唑 -7- 羧酸衍生物 (35)。
     代表 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 1 噁嗪基 - 羧酸衍生物的羧酸衍生物 R -COOH 可参照路线图 9 和 10 根据文献合成得到。
     路线图 9 ： 代表 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 或 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯 1 并 [1， 4] 噁嗪基 - 羧酸衍生物的羧酸 R -COOH 的合成
     以含于 EtOH 的浓 H2SO4 酯化 3- 羟基 - 氨茴酸 (36) 可得到相应的乙基酯 (37)。通 过乙酰氯在 K2CO3 等碱的存在下于 DMF 等溶剂中环化得到 3- 氧代 -3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪衍生物 (38)。 结构 (36) 的化合物可选地可在 K2CO3 等碱的存在下以甲基碘等烷化剂 烷化。皂化 ( 例如 NaOH， EtOH/ 水 ) 得到相应的酸 (39) 或 (40)。以 NaBH4 在 BF3- 二乙醚的 存在下还原结构 (38) 的化合物可得到相应的 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪衍生物 (41)， 它可以参照前述方法可选地被烷基化和 / 或皂化以提供相应的酸 (42) 或 (43)(Kuroita T. 等人， Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996， 44， 4， 756-764)。
     甲基 3- 硝基水杨酸酯 (44) 在钯催化剂的存在下氢化可得到苯胺衍生物 (45)， 后 者可参照前述方法与氯乙酰氯环化为酯 (46)。以 NaBH4 在 BF3- 二乙醚的存在下还原结构 (46) 的化合物可得到相应的 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪衍生物， 它可以参照前述方 法可选地被烷基化和 / 或皂化以提供相应的酸 (47) 或 (48)(Kuroita T. 等人， Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996， 44， 4， 756-764)。
     路线图 10 ： 代表 3， 4- 二氢 -2H- 苯并 [1， 4] 噁嗪基 - 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH的合成
     代表苯并噁唑 -4- 羧酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH 可参照路线图 11 和 12 根据 文献合成。路线图 11 ： 代表苯并噁唑 -4- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成
     通过 2- 氨基 -3- 羟基苯酸乙酯 (49) 与乙酰氯在 PPTS 和 TEA 存在下的环化， 可得到酯 (50)(Goldstein S.W. 等人， Journal of Heterocyclic Chemistry， 1990， 27， 335-336)。皂化酯官能团 ( 例如 NaOH， EtOH/ 水 ) 提供相应的 2- 甲基 - 苯并噁唑 -4- 羧酸 衍生物 (51)。
     通过 3- 氨基水杨酸 (52) 与原甲酸三乙酯在 PTSA 存在下的环化， 可得到苯并噁 唑 -7- 羧酸 (53)(WO2006/069155)。
     通过 3- 氨基水杨酸 (52) 与原甲酸三乙酯在 PTSA 存在下的环化， 可得到 2- 甲 基 - 苯并噁唑 -7- 羧酸 (54)(WO2006/069155)。
     路线图 12 ： 代表苯并噁唑 -7- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成 代表苯并噻唑 -7- 羧酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH 可参照路线图 13 根据文献合成。
     路线图 13 ： 代表苯并噻唑 -7- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成
     通过甲基 3- 氨基苯酸甲酯 (55) 与硫氰酸钾在硫酸和冠醚 18-C-6 的存在下的反 应可得到硫脲 (56)。在乙酸中与溴反应环化得到 2- 氨基苯并噻唑衍生物 (57)。通过与亚 硝酸异戊酯反应裂解该氨基基团得到酯 (58)(WO2005/092890)。 皂化酯官能团 ( 例如 NaOH， MeOH/ 水 ) 提供相应的苯并噻唑 -7- 羧酸衍生物 (59)。
     代表苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH 可参照路线图 14 和 15 根据 文献合成。
     通过 3- 羟基苯酸甲酯 (60) 与 3- 氯 -2- 丁酮的反应可得到酯 (61)。 用硫酸环化得 到 2， 3- 二甲基苯并呋喃衍生物 (62)(Kawase Y. 等人， Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan， 1967， 40， 5， 1224-1231)。通过本领域已知的方法 ( 例如在 MeOH/ 水等溶剂中以 NaOH 等碱处理 ) 皂化该酯官能团可得到相应的 2， 3- 二甲基苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物 (63)。 另一方面， 3- 羟基苯酸甲酯 (60) 与溴丁烯反应得到酯 (64)， 其进一步与 N， N- 二甲基苯胺 反应得到酯 (65)。 臭氧解后与 PTSA 反应得到 3- 甲基苯并呋喃衍生物 (66)(Mohamadi F. 等 人， Journal of Medicinal Chemistry， 1994， 37， 232-239 和 EP58906)。皂化酯官能团 ( 例 如 NaOH， MeOH/ 水 ) 提供相应的 3- 甲基苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物 (67)。
     路线图 14 ： 代表 2， 3- 二甲基苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成路线图 15 ： 代表 2- 甲基苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成
     以 钯 催 化 剂 如 双 ( 乙 腈 ) 氯 化 钯 在 1， 4- 苯 醌 和 氯 化 锂 存 在 下 环 化 2- 烯 丙 基 -3- 羟基苯甲醛 (68) 可得到 2- 甲基苯并呋喃甲醛 (69)(Danheiser R.L. 等人， Organic Letters， 2005， 7， 18， 3905-3908)。用氯酸钠在清除剂如 2- 甲基 -2- 丁烯的存在下氧化该 醛官能团以得到相应的 2- 甲基苯并呋喃 -4- 羧酸 (70)。
     代表苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物且 R 代表一个或两个选自 Cl、 F 或 CF3 的取代基的 1 羧酸衍生物 R -COOH 可参照路线图 16 或根据文献合成。
     通过以 EtOH 在酸例如硫酸的存在下酯化酚衍生物 (71)， 然后通过与烯丙基溴在 K2CO3 和 KI 的存在下烷化， 得到烷基 - 醚衍生物 (72)。 通过与 N， N- 二甲基苯胺进行 Claisen 重排以得到苯酚衍生物 (73)。臭氧解后与 PTSA 反应得到苯并呋喃衍生物 (74)。通过本领 域已知的方法 ( 例如在 EtOH/ 水等溶剂中以 NaOH 等碱处理 ) 皂化 (74) 的酯官能团可得到 相应的苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物 (75)。此外， 用钯催化剂如双 ( 乙腈 ) 氯化钯在 1， 4- 苯 醌和 LiCl 的存在下环化 (73) 可得到 2- 甲基苯并呋喃衍生物 (76)(Danheiser R.L. 等人， Organic Letters， 2005， 7， 18， 3905-3908)。皂化 (76) 的酯官能团 ( 例如 NaOH， EtOH/ 水 ) 提供相应的 2- 甲基 - 苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物 (77)。
     路线图 16 ： 代表取代的 - 苯并呋喃 -4- 羧酸衍生物的羧酸 R1-COOH 的合成 式 R1-COOH 的衍生物 ( 其中 R1 为色满 ) 可参照， 例如， 路线图 17 进行合成。路线图 17 ： 色满 - 羧酸衍生物的合成
     色满 -5- 羧酸衍生物的合成起始于以溴丙炔在 K2CO3 的存在下烷化 3- 羟基 - 苯甲 酸甲酯 (78 ； 已有市售 ) 得到苯基醚 (79)， 后者通过在 N， N- 二乙基苯胺中加热回流环化为 色原烯衍生物 (80)。该羧酸酯可被皂化 ( 例如 NaOH， MeOH/ 水 )， 所得的色原烯衍生物 (81) 可被氢化得到所需的酸 (82)。 相应的色满 -8- 羧酸衍生物可通过用锌在乙酸中还原已有市 售的 4- 色满酮 (83)， 随后以 n-BuLi 邻位金属化中间体色满衍生物 (84)， 并以二氧化碳俘 获 (trapping) 后得到所需的酸 (85)。
     当式 (I) 的化合物以对映体混合物的形式获得时， 该对映体可通过本领域技术 人员已知的方法分离 ： 例如， 通过非对映的盐形成并分离， 或者通过 Regis Whelk-01(R， R)(10μm) 柱、 Daicel ChiralCelOD-H(5-10μm) 柱、 Daicel ChiralPak IA(10μm) 柱或 AD-H(5μm) 柱等手性固定相以 HPLC 分离。典型的手性 HPLC 条件为洗脱液 A( 存在或缺少 如 TEA、 二乙胺等胺的 EtOH) 以及洗脱液 B( 己烷 ) 的等度混合物， 流速为 0.8 至 150mL/min。
     具体实施方式
     实验部分
     缩写 ( 此处和上文所用 ) ：
     aq. 水性的
     Ac 乙酰基 ( 例如 OAc ＝乙酸酯， AcOH ＝乙酸 )
     Boc 叔丁氧基羰基
     BSA 牛血清白蛋白
     CHO conc. d DBU DCM DDQ DIPEA DME DMF dppf中国仓鼠卵巢 浓 天 1， 8- 二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 二氯甲烷 2， 3- 二氯 -5， 6- 二氰基 -1， 4- 苯醌 二异丙基乙胺 二甲氧基乙烷 N， N- 二甲基甲酰胺 二苯基膦二茂铁eq ES Et ether EtOAc FC FCS FLIPR h HATU HBSS HEPES HPLC iPrOH KOtBu LC M Me MeCN mCPBA MeOH min MS N n-BuLi NBS NMP Ph PPh3 prep. PPTS PTSA rt sat tR TBTU TEA TFA Tf当量 电喷雾 乙基 二乙醚 乙酸乙酯 硅胶上的快速层析 胎牛血清 荧光成像平板读取器 小时 (O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基 - 六氟磷酸脲 Hank 平衡盐溶液 4-(2- 羟乙基 )- 哌嗪 -1- 乙磺酸 高效液相色谱 异丙醇 叔丁醇钾 液相色谱 准确质量 ( 用于 LC-MS) 甲基 乙腈 间氯过氧苯甲酸 甲醇 分钟 质谱 当量浓度 正丁基锂 N- 溴琥珀酰亚胺 N- 甲基吡咯烷酮 苯基 三苯基膦 制备 吡啶 4- 甲苯磺酸酯 对甲苯磺酸 室温 饱和 保留时间 O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲四氟硼酸酯 三乙胺 三氟乙酸 三氟甲烷磺酰基THF 四氢呋喃
     TMS 三甲基甲硅烷基
     I- 化学
     所有的温度均以℃表示。化合物通过 1H-NMR 表征 (300MHz ： Varian Oxford 或 400MHz ： Bruker Avance) ； 化学位移表示为相对所用溶剂的百万分之一 ； 峰多重性 ： S ＝单 峰， d ＝双重峰， t ＝三重峰 ； p ＝五重峰 (pentuplet)， hex ＝六重峰 (hexet)， hept ＝七重 峰， m ＝多重峰， br ＝宽， 偶联常数以表示 Hz) ； 通过 LC-MS 表征 (Finnigan Navigator 联合 HP 1100 二元泵和 DAD， 柱： 4.6x50mm， Zorbax SB-AQ， 5μm， 使用两种条件 ： 碱性 ： 洗 脱液 A ： MeCN， 洗脱液 B ： 含于水的浓 NH3(1.0mL/L)， 5％至 95％ CH3CN ； 酸性 ： 洗脱液 A ： MeCN， 洗脱液 B ： 含于水的 TFA(0.4mL/L)， 5％至 95％ CH3CN)， tR 以分钟表示 ； 通过 TLC 表征 ( 来自 Merck 的 TLC 平板， 硅胶 60F254) ； 或通过熔点表征。化合物通过在快速硅胶柱层析 (FC) 或 通过制备 HPLC( 柱 ： X-terra RP18， 50x19mm， 5μm， 梯度 ： 10-95％的 MeCN 水溶液， 含 0.5％ 甲酸 ) 纯化。
     以下实施例阐述了本发明的化合物的制备， 但不限制本发明的范围。
     前体和中间体的制备 ：
     A.1 噻唑 -4- 羧酸衍生物的合成
     A.1.1 3- 氯 -2- 氧代 - 丙酸酯衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     将相应苯甲醛衍生物 B-CHO(338mmol， 1.0eq) 和二氯乙酸甲酯 (338mmol， 1.0eq) 含于 THF(100mL) 的溶液逐滴添加至 KOtBu(335mmol， 1.0eq) 含于 THF(420mL) 的冷 (-60℃ ) 悬浮液。4 小时后将混合物升至室温， 搅拌过夜并真空浓缩。添加 DCM 和冰冻水， 分离层， 并 用 DCM 萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相， 以 MgSO4 干燥， 并真空浓缩得到 相应的 3- 氯 -2- 氧代 - 丙酸甲酯衍生物， 其不经进一步纯化便可使用。
     3- 氯 -2- 氧代 -3- 苯基 - 丙酸甲酯
     通过苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
     3- 氯 -2- 氧代 -3- 间 - 甲苯基 - 丙酸甲酯
     通过 3- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
     3- 氯 -2- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸甲酯
     通过 4- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
     3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯
     通过 3- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
     3- 氯 -3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯
     通过 3， 4- 二氯 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
     3- 氯 -3-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯
     通过 3， 4- 二氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
     3- 氯 -3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯
     通过 3， 4- 二甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(2- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 2- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 4- 甲氧基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 3- 甲氧基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 2- 甲氧基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 4- 氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -2- 氧代 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 通过 3- 三氟甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -2- 氧代 -3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯 通过 4- 三氟甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(2， 3- 二氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 2， 3- 二氟 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 3- 氟 -4- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 3- 氯 -3-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯 通过 2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。 A.1.2 噻唑 -4- 羧酸甲酯衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     将相应硫代乙酰胺 (132mmol， 1.0eq) 的 MeCN(250mL) 溶液添加至相应 3- 氯 -2- 氧 12g) 在 MeCN(60mL) 中的混合物中。代 - 丙酸甲酯衍生物 (132mmol， 1.0eq) 和分子筛 (搅拌 5 小时后， 将混合物在冰浴中冷却， 过滤所得的沉淀。用冷 MeCN 洗涤残留物， 干燥， 溶 于 MeOH(280mL)， 并在 50℃下搅拌 6 小时。真空去除溶剂以得到相应的噻唑 -4- 羧酸甲酯 衍生物。
     2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -2- 氧代 -3- 间 - 甲苯基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.94min ； [M+H] ＝ 248.0。
     2- 甲基 -5- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -2- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.93min ； [M+H] ＝ 248.02。
     5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯通过 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 252.1。
     5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 1 H-NMR(CDCl3) ： ＝ 2.75(s， 3H) ； 3.84(s， 3H) ； 7.10(m， 2H) ； 7.47(m， 2H)。
     5-(2- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(2- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 251.99。
     2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 301.99。
     2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 301.99
     2- 甲基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ＝ 262.34。
     2- 甲基 -5-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 302.22。
     2- 甲基 -5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3， 4- 二氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 270.29。
     5-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 263.93。
     5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 263.87。
     5-(2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(2- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 264.05。
     5- 苯基 -2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3- 苯基 -2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备得到。LC-MS ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 234.23。
     2- 甲基 -5-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(2， 3- 二氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 270.29
     5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯通过 3- 氯 -3-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应 制备。LC-MS ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 266.01
     5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的 反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 284.30
     2- 氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -2- 氧代 -3- 间 - 甲苯基 - 丙酸甲酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.83min ； [M+H] ＝ 249.07。
     2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与环丙烷硫代羟酸酰胺的反应 制备。(Boys M. 等人， Synth.Commun.2006， 36， 3， 295-298)LC-MS ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ＝ 278.04。
     2- 氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫脲的反应制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.75min ； [M+H] ＝ 265.25。
     2- 氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫脲的反应制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.75min ； [M+H] ＝ 253.17。
     2- 氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫脲的反应制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.82min ； [M+H] ＝ 253.03。
     2- 氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 3- 氯 -3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-2- 氧代 - 丙酸甲酯与硫脲的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 263.00。
     A.1.3 噻唑 -4- 羧酸衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     将相应噻唑 -4- 羧酸甲酯 (96.2mmol) 在 THF(150mL) 和 MeOH(50mL) 混合物中的 溶液以 lM NaOH(192mL) 水溶液处理。搅拌 3 小时， 形成白色悬浮液， 并真空去除有机挥发 物。用水 (100mL) 稀释剩余的混合物， 在冰浴中冷却， 并通过添加 1M HCl 水溶液进行酸化 (pH ＝ 3-4)。过滤该悬浮液， 并以冰水洗涤残留物。干燥后得到相应的噻唑 -4- 羧酸衍生 物。
     2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
     通 过 2- 甲 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羧 酸 甲 酯 的 皂 化 制 备。LC-MS ： tR ＝ + 0.83min ； [M+H] ＝ 233.99。
     2- 甲基 -5- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
     通 过 2- 甲 基 -5- 对 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羧 酸 甲 酯 的 皂 化 制 备。LC-MS ： tR ＝
     0.83min ； [M+H]+ ＝ 234.0。
     5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸
     通过 5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.82min ； [M+H] ＝ 238.1。
     5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸 1
     通过 5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。 H-NMR(DMSO-d6) ： ＝ 2.67(s， 3H) ； 7.27(m， 2H) ； 7.53(m， 2H) ； 12.89(br.s， 1H)。
     2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 287.99。
     2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 287.99。
     2- 甲基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： + tR ＝ 0.97min ； [M+H] ＝ 382.38。
     2- 甲基 -5-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.88min ； [M+H] ＝ 288.22。
     2- 甲基 -5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(3， 4- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.82min ； [M+H] ＝ 256.25。
     2- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.78min ； [M+H] ＝ 249.98。
     2- 甲基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.80min ； [M+H] ＝ 250.04。
     2- 甲基 -5-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.80min ； [M+H] ＝ 250.04。
     2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR ＝ 0.78min ； + [M+H] ＝ 220.01。
     2- 甲基 -5-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     通过 2- 甲基 -5-(2.3- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.82min ； [M+H] ＝ 256.25
     5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸
     通过 5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ：tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 251.98
     5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸
     通过 5-(2， 3- 二氟 -4- 甲基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 270.35
     2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     通过 2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的皂化制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.92min ； [M+H] ＝ 264.01
     A.1.4 2- 二甲基氨基 - 噻唑 -4- 羧酸衍生物的合成
     A.1.4.1 2- 二甲基氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
     A.1.4.1.1 2- 溴 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     向含于 MeCN(700mL) 的 CuBr2(43.5g) 的冷 (0-5℃ ) 溶液在 15 分钟内逐滴添加亚 硝酸异戊酯 (41mL)， 然后在 45 分钟内分批添加 2- 氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲 酯 (47.41g)。0℃下搅拌 15 分钟后， 将反应混合物加热至 65℃达 2 小时。冷却至室温后， 将反应混合物真空浓缩得到粗制深棕色固体。
     FC(EtOAc/ 正庚烷 ： 1/4) 得到成为黄色油的标题化合物 40.18g(62％ )。LC-MS ： tR + ＝ 1.05min ； [M+H] ＝ 313.96。
     A.1.4.1.2 2- 二甲基氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     将 2- 溴 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羧 酸 甲 酯 (2g)、 二 甲 胺 (40 ％， 含于水 ) (25.75mL) 在 MeCN(30mL) 中的混合物室温搅拌 20 小时。然后添加水 (30mL)， 用 10％柠檬 酸将 pH 调节至 pH 3。用 EtOAc(3X) 萃取反应混合物， 干燥合并的有机萃取物 (MgSO4)， 过 滤并浓缩得到成为黄色油的标题化合物 (2g)， 其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。 +
     LC-MS ： tR ＝ 0.98min ； [M+H] ＝ 277.03。
     A.1.4.1.3 2- 二甲基氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
     将 2- 二甲基氨基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸甲酯 (2g) 在 THF(9.5mL) 和 MeOH(7mL) 混合物中的溶液以 1M NaOH(14mL) 水溶液处理。 搅拌 3 小时， 形成白色悬浮液， 并 真空去除有机挥发物。用水 (10mL) 稀释剩余的混合物， 在冰浴中冷却， 并通过添加 1M HCl 水溶液进行酸化 (pH ＝ 3-4)。过滤该悬浮液， 并以冰水洗涤残留物。干燥后得到标题化合 物 (1g， 52％ )。
     LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 263.06
     如下化合物通过类似方法制备 ：
     A.1.4.2 2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 甲苯基 - 噻唑 -4- 羧酸
     A.1.4.2.1 2- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.1 通过 2- 氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的 反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 330.20。
     A.1.4.2.2 2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.2 通过 2- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的反 应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 330.20。
     A.1.4.2.3 2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     参照步骤 A.1.4.1.3 通过 2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸的反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 330.20。
     A.1.4.3 2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     A.1.4.3.1 2- 溴 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.1 通过 2- 氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的反应 制备。LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 316.09。
     A.1.4.3.2 2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.2 通过 2- 溴 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的反应制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 281.31。
     A.1.4.3.3 2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     参照步骤 A.1.4.1.3 通过 2- 二甲基氨基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸的反 应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 267.26。
     A.1.4.4 2- 二甲基氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     A.1.4.4.1 2- 溴 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.1 通过 2- 氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的反应 制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 316.09。
     A.1.4.4.2 2- 二甲基氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.2 通过 2- 溴 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的 + 反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.97min ； [M+H] ＝ 281.33。
     A.1.4.4.3 2- 二甲基氨基 -5-(4- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     参照步骤 A.1.4.1.3 通过 2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧 + 酸的反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.83min ； [M+H] ＝ 267.27。
     A.1.4.5 2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     A.1.4.5.1 2- 溴 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.1 通过 2- 氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯 + 的反应制备。LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H] ＝ 326.2。
     A.1.4.5.2 2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     参照步骤 A.1.4.1.2 通过 2- 溴 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯的 + 反应制备。LC-MS ： tR ＝ 1.01min ； [M+H] ＝ 291.39。
     A.1.4.5.3 2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     参照步骤 A.1.4.1.3 通过 2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧 + 酸的反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.89min ； [M+H] ＝ 277.30。
     A.1.5 5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸的合成
     A.1.5.1 5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯
     将 2- 溴 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 羧 酸 甲 酯 (2g)、 Pd-C 10 ％ (4g) 含 于 EtOH(80mL) 的混合物在室温和大气压下氢化 20 小时。 然后用 celite 过滤反应混合物并将 滤出液浓缩获得该标题化合物 (1.6g， 100％ )。LC-MS ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 238.06
     A.1.5.2 5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸
     将 5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 羧酸甲酯 (1.6g) 在 THF(12mL) 和 MeOH(6mL) 混合 物中的溶液以 1M NaOH(12mL) 水溶液处理。搅拌 3 小时， 形成白色悬浮液， 并真空去除有机挥发物。用水 (10mL) 稀释剩余的混合物， 在冰浴中冷却， 并通过添加 1M HCl 水溶液进行 酸化 (pH ＝ 3-4)。过滤该悬浮液， 并以冰水洗涤残留物。干燥后得到标题化合物 (0.87g， 58％ )。LC-MS ： tR ＝ 0.80min ； [M+H]+ ＝ 224.04
     A.2 2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸衍生物的合成
     A.2.1 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 - 丙酸甲酯衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     将相应 3- 氧代 - 丙酸甲酯衍生物 (4.8mmol， 1.0eq.) 的冰醋酸 (1.9mL) 溶液冷 却至 10 ℃， 在该温度下添加 NaNO2(5.6mmol， 1.16eq.) 的水溶液 (0.68mL)。添加完成后 (15min)， 将该溶液升至室温， 并搅拌 2 小时。然后将该溶液注入水 (10mL) 中， 数分钟后出 现结晶。将悬浮液在冰浴中冷却， 过滤收集晶体。用冷水洗涤滤饼数次， 然后在真空下用甲 苯 - 水的共沸物去除水， 以得到 2- 羟基亚胺基 -3- 氧代 - 丙酸甲酯衍生物， 将其溶解于醋 酸酐 (1.375mL) 和冰醋酸 (1.8mL) 的混合物。向该溶液添加醋酸钠 (0.296mmol， 0.06eq.) 和 HgCl2(0.01mmol， 0.002eq.)。将混合物回流 1 小时， 然后冷却至室温， 并过滤。用二乙醚 洗涤该固体， 回收有机滤出液， 用水洗涤 3 次， 并用 1M K2CO3 水溶液洗涤一次。用 MgSO4 干 燥有机层， 过滤并浓缩。通过 FC 纯化该粗产物以得到相应的 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 - 丙 酸甲酯衍生物。
     2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3- 间 - 甲苯基 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3- 间 - 甲苯基 - 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3-(4- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3-(4- 氟 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3-(3- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3-(3- 氟 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3-(3- 氯 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3-(3- 氯 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙酸甲酯制备。
     2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3- 苯基 - 丙酸甲酯
     参照一般步骤 A.2.1 由 3- 氧代 -3- 苯基 - 丙酸甲酯制备。
     A.2.2 2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     将相应的 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 - 丙酸甲酯衍生物 (0.63mmol， 1.0eq.) 的氯仿溶 液 (0.4mL) 在冰 /NaCl 浴中冷却至 0℃。 向该搅拌中的溶液添加 SOCl2(0.88mmol， 1.4eq.)， 并将温度在 0℃维持 30 分钟。然后搅拌该溶液并回流一小时。再添加 0.25eq. 的 SOCl2， 继续回流该反应混合物一小时。
     用 1M K2CO3 水溶液终止过量的 SOCl2。 用二乙醚萃取水层两次。 用水洗涤合并的有 机相一次， 并用 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩得到相应的 2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸甲酯衍生物。将 相应的 2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸甲酯衍生物溶液于 EtOH(0.7ml) 和 2N NaOH 水溶液 (0.7mL， 2.5eq.) 的混合物中。将混合物在室温下搅拌 2 小时。
     将反应混合物用二乙醚洗涤一次， 去除有机层。然后用浓 HCl 酸化该水层， 并用二 乙醚萃取两次。合并有机层， 用 MgSO4 干燥， 并真空浓缩提供相应的 2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧 酸衍生物。
     2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3- 间 - 甲苯基 - 丙酸甲酯制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.51min ； [M-H]+ ＝ 216.33。
     2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸 甲酯制备。LC-MS ： tR ＝ 0.55min ； [M-H]+ ＝ 270.24。
     2- 甲基 -5- 对 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸甲酯制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.55min ； [M-H]+ ＝ 216.34。
     5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3-(4- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.49min ； [M-H]+ ＝ 220.30。
     5-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3-(4- 甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲 酯制备。LC-MS ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ＝ 234.31。
     5-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲 酯制备。LC-MS ： tR ＝ 0.49min ； [M+H]+ ＝ 232.30。
     5-(3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3-(3- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.49min ； [M+H]+ ＝ 221.99。
     5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3-(3- 氯 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸甲酯制
     备。LC-MS ： tR ＝ 0.53min ； [M+H]+ ＝ 238.97。
     5-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3-(3- 三氟甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙 酸甲酯制备。LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 288.06。
     2- 甲基 -5- 苯基 - 噁唑 -4- 羧酸
     参照一般步骤 A.2.2 由 2- 乙酰基氨基 -3- 氧代 -3- 苯基 - 丙酸甲酯制备。 LC-MS ： + tR ＝ 0.80min ； [M+H] ＝ 204.42。
     A.3 联苯基 -2- 羧酸衍生物
     如下联苯基 -2- 羧酸衍生物已有市售 ：
     联苯基 -2- 羧酸 ；
     4′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羧酸 ；
     3′ - 甲基 - 联苯基 -2- 羧酸 ；
     3′， 4′ - 二甲基 - 联苯基 -2- 羧酸 ；
     4′ - 甲氧基 - 联苯基 -2- 羧酸 ；
     3′ - 甲氧基 - 联苯基 -2- 羧酸 ；
     4′ - 氟 - 联苯基 -2- 羧酸。
     A.4 2- 间 - 甲苯基 - 噻吩 -3- 羧酸的合成
     将 2- 溴 -3- 噻吩羧酸 (1g)、 3- 甲苯基 - 硼酸 (656.65mg)、 Pd(PPh3)4(162.5mg)、 aq 2M K2CO3(11.7mL) 在 iPrOH(10mL) 和甲苯 (10mL) 混合物中的混合物在 80℃下氮气中搅 拌 5h。冷却至室温后， 以二乙醚稀释反应混合物， 用 2M NaOH 洗涤。将水相用 2N HCl 酸化 至 pH 1。 滤走所得的白色沉淀物， 用冷水洗涤， 并真空干燥得到成为白色固体的标题化合物 + (0.59g， 58％ )。LC-MS ： tR ＝ 0.51min ； [M+H] ＝ 218.99。
     A.5 噻唑 -5- 羧酸衍生物的合成
     A.5.1 2- 氯 -3- 氧代 - 丙酸乙酯衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     将 3- 氧代 -3- 丙酸乙酯衍生物 (5.5mmol)、 磺酰氯 (5.5mmol) 在氯仿 (3.3mL) 中 的混合物回流搅拌 20h。冷却至室温后， 用水洗涤反应混合物， 真空浓缩有机萃取物得到所 需的 2- 氯 -3- 氧代 - 丙酸乙酯衍生物， 其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。
     2- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯
     通过与 3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯的反应制备。
     2- 氯 -3-(3- 氯 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯
     通过与 3-(3- 氯 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯的反应制备。
     2- 氯 -3- 氧代 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸乙酯
     通过与 3- 氧代 -3-(3- 氯 - 苯基 )- 丙酸乙酯的反应制备。
     2- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯
     通过与 3-(3- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯的反应制备。
     2- 氯 -3- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸乙酯 通过与 3- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸乙酯的反应制备。 A.5.2 2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸甲酯衍生物的合成 ( 一般步骤 )将 2- 氯 -3- 氧 代 - 丙 酸 乙 酯 衍 生 物 (5.5mmol)、 硫 代 乙 酰 胺 (6.75mmol)、 NaHCO3(6mmol) 在干 THF(12mL) 中的混合物回流搅拌 5h。冷却至室温后， 将反应混合物真 空浓缩。通过 FC(EtOAc/ 庚烷 ： 1/9 to 4/6) 纯化残留物得到所需的 2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧 酸乙酯。
     4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯
     通过 2- 氯 -3-(3- 甲氧基 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 1.14min ； [M+H]+ ＝ 278.14
     4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯
     通过 2- 氯 -3-(3- 氯 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 282.13
     2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羧酸乙酯
     通过 2- 氯 -3- 氧代 -3-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制 备。LC-MS ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 316.16
     4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯
     通过 2- 氯 -3-(4- 氟 - 苯基 )-3- 氧代 - 丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 266.11
     2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯
     通过 2- 氯 -3- 氧代 -3- 对 - 甲苯基 - 丙酸乙酯与硫代乙酰胺的反应制备。 LC-MS ： + tR ＝ 1.01min ； [M+H] ＝ 262.14
     A.5.3 2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     用 2M NaOH(2mL) 水溶液处理含于 EtOH(2mL) 的相应 2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯 (5mmol) 溶液。搅拌 3 小时， 形成白色悬浮液， 并真空去除有机挥发物。用水 (20mL) 稀释剩 余的混合物， 在冰浴中冷却， 并通过添加 1M HCl 水溶液进行酸化 (pH ＝ 3-4)。过滤该悬浮 液， 并以冰水洗涤残留物。干燥后得到相应的 2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸衍生物。
     4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸
     通过 4-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的皂化制备。LC-MS ： tR + ＝ 0.79min ； [M+H] ＝ 250.28
     4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸
     通过 4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的皂化制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.85min ； [M+H] ＝ 253.98
     2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羧酸
     通过 2- 甲基 -4-(3- 三氟甲基 - 苯基 )- 噻唑 -5- 羧酸乙酯的反应制备。LC-MS ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 288.99
     4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸
     通过 4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的反应制备。LC-MS ： tR ＝ + 0.81min ； [M+H] ＝ 237.99。
     2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 羧酸
     通 过 2- 甲 基 -4- 对 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -5- 羧 酸 乙 酯 的 反 应 制 备。LC-MS ： tR ＝ + 0.83min ； [M+H] ＝ 234.02
     A.6 吡嗪 -2- 羧酸衍生物的合成
     A.6.1 吡嗪 -2- 腈衍生物的合成
     将 相 应 硼 酸 衍 生 物 (B-B(OH)2)(21.5mmol)、 3- 氯 - 吡 嗪 -2- 腈 (21.5mmol)、 K2CO3(59.4mmol) 水溶液 (30mL)、 PPh3(3.2mmol)、 Pd(OAc)2(1.05mmol) 在干 DME 中的混合物 中在惰性气氛下回流搅拌 16h。冷却至室温后， 用 EtOAc 稀释反应混合物， 用 celite 过滤， 用 MgSO4 干燥滤出液， 过滤并真空浓缩得到所需的吡嗪 -2- 腈衍生物， 其可不经进一步纯化 用于下一步骤。
     3- 间 - 甲苯基 - 吡嗪 -2- 腈
     通过与已有市售的 3- 间 - 甲苯基 - 硼酸反应制备。
     LC-MS ： tR ＝ 0.88min ； [M+H+MeCN]+ ＝ 243.63
     3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 腈
     通过与已有市售的 3， 4- 二甲基 - 苯基 - 硼酸反应制备。
     LC-MS ： tR ＝ 1.05min ； [M+H+MeCN]+ ＝ 251.26
     3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 腈
     通过与已有市售的 3- 甲氧基 - 苯基 - 硼酸反应制备。
     LC-MS ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 212.82
     A.6.2 吡嗪 -2- 羧酸衍生物的合成
     将相应吡嗪 -2- 腈衍生物 (26mmol)、 aq.4N NaOH(190mL) 在 MeOH(110mL) 中的混 合物中回流搅拌 12h。冷却至室温后， 真空浓缩反应混合物， 用浓 HCl 酸化残留物至 pH 2。 滤走所得的沉淀物， 并干燥得到所需的吡嗪 -2- 羧酸衍生物， 其可不经进一步纯化直接用
     于下一步骤。
     3- 间 - 甲苯基 - 吡嗪 -2- 羧酸
     通过与已有市售的 3- 间 - 甲苯基 - 硼酸反应制备。
     LC-MS ： tR ＝ 0.28min ； [M-H]+ ＝ 213.21
     3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 羧酸
     通过与已有市售的 3， 4- 二甲基 - 苯基 - 硼酸反应制备。
     LC-MS ： tR ＝ 0.50min ； [M-H]+ ＝ 227.18
     3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 羧酸
     通过与已有市售的 3- 甲氧基 - 苯基 - 硼酸反应制备。
     LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 231.42
     A.7(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 ) 芳基 - 甲酮衍生物的合成
     A.7.1(1， 3- 二氧代 -1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )- 乙醛的合成
     向 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 乙 醛 (10g) 在 干 THF(57mL) 的 溶 液 中 添 加 6N HCl 水 溶 液 (207mL)， 并将该混合物室温搅拌 20h。将反应混合物真空浓缩， 用饱和 NaHCO3 溶液小心处 理并以 DCM 萃取。干燥 (MgSO4) 合并的有机萃取物， 过滤并真空浓缩得到成为白色固体的 标题化合物 (4.53g， 56％ )。 1
     H-NMR(CDCl3) ： ＝ 4.55(s， 2H) ； 7.75(dd， 2H) ； 7.91(dd， 2H) ； 9.6(s， 1H)。
     A.7.2 2- 噻唑烷 -2- 基甲基 - 异吲哚 -1， 3- 二酮的合成
     向 (1， 3- 二氧代 -1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )- 乙醛 (4.53g) 在 EtOH(18mL) 的溶 液中添加含于水 (3.7mL) 的 2- 氨基己二硫醇氢氯化物 (2.9g) 溶液， 然后一次添加醋酸钾 (2.5g)。将该反应混合物室温搅拌 2h， 并注入饱和 NaHCO3 溶液， 过滤收集所得的沉淀物并 用水和 EtOH 洗涤得到成为白色固体的标题化合物 (4.92g， 82％ )。 +
     LC-MS ： tR ＝ 0.57min ； [M+H] ＝ 248.95
     A.7.3(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )( 杂 ) 芳基 - 甲酮衍生物的合成 ( 一般步骤 )
     a) 向合适的酸 B-A-COOH( 参照 A.1 至 A.6 的中间体 )(1.7mmol)、 DIPEA(8.5mmol， 5eq) 在干 DMF(5.4mL) 中的混合物添加 TBTU(1.7mmol)。将该混合物室温搅拌 15min， 然后 添加在干 DMF(5.4mL) 中的 2- 噻唑烷 -2- 基甲基 - 异吲哚 -1， 3- 二酮 (1.7mmol) 溶液， 继续 在室温下搅拌 16h。将反应混合物注入水中， 用 EtOAc 稀释。用饱和 NaHCO3 溶液、 水、 盐水 洗涤有机相， 干燥 (MgSO4)， 过滤并真空浓缩获得成为固体的所需的 2-(3-[( 杂 ) 芳基 - 羰 基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 )- 异吲哚 -1， 3- 二酮衍生物， 其可不经进一步纯化直接用于下一 步骤。
     b) 将 2-(3-[( 杂 ) 芳基 - 羰基 ]- 噻唑烷 -2- 基甲基 )- 异吲哚 -1， 3- 二酮 (1mmol)、 肼单水合物 (32mmol) 在 EtOH(67mL) 中的混合物回流搅拌 1h。冷却至室温后， 过滤所得的悬浮液， 真空浓缩滤出液得到成为白色固体的所需的 (2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )( 杂 ) 芳基 - 甲酮衍生物， 其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。
     如下中间体可参照一般步骤 A.7.3 由相应的羧酸 B-A-COOH 合成 ( 中间体参照 A.1 至 A.6) ：
     1)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮 LC-MS ： tR ＝ 0.76min ； [M+H]+ ＝ 333.94。
     2)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 337.94。
     3)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[4-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.70min ； [M+H]+ ＝ 353.91。
     4)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[4-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -5- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.66min ； [M+H]+ ＝ 349.96。
     5)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[4-(4- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -5- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.66min ； [M+H]+ ＝ 337.87。
     6)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(2- 甲基 -4- 对 - 甲苯基 - 噻唑 -5- 基 )- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.66min ； [M+H]+ ＝ 333.95。
     7)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[2- 甲 基 -4-(3- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )- 噻 唑 -5- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.73min ； [M+H]+ ＝ 387.93。
     8)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噻唑 -4- 基 )- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 319.93。
     9)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[5-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 349.95。
     10)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噻唑 -4- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ＝ 353.90
     11)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[2- 甲 基 -5-(4- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ＝ 387.93。
     12)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(3- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.78min ； [M+H]+ ＝ 352.06。
     13)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(2， 3- 二氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮 +
     LC-MS ： tR ＝ 0.83min ； [M+H] ＝ 356.01。14)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[5-(2， 3- 二 氟 -4- 甲 基 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.79min ； [M+H]+ ＝ 370.02。
     15)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.69min ； [M+H]+ ＝ 324.08。
     16)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[2- 环丙基 -5-(3- 氟 - 苯基 )- 噻唑 -4- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.76min ； [M+H]+ ＝ 333.94。
     17)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-(2- 二 甲 基 氨 基 -5- 间 - 甲 苯 基 - 噻 唑 -4- 基 )- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ＝ 362.94。
     18)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[2- 二甲基氨基 -5-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ＝ 378.96。
     19)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[2- 二 甲 基 氨 基 -5-(3- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.76min ； [M+H]+ ＝ 366.94。
     20)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[2- 二 甲 基 氨 基 -5-(4- 氟 - 苯 基 )- 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.75min ； [M+H]+ ＝ 366.0。
     21)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[2- 二甲基氨基 -5-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 噻 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.80min ； [M+H]+ ＝ 376.98。
     22)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(2- 甲基 -5- 间 - 甲苯基 - 噁唑 -4- 基 )- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.72min ； [M+H]+ ＝ 317.94。
     23)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[2- 甲 基 -5-(3- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )- 噁 唑 -4- 基 ]- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ＝ 387.95。
     24)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(2- 甲基 -5- 苯基 - 噁唑 -4- 基 )- 甲酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.69min ； [M+H]+ ＝ 303.95。
     25)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(3- 三氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 321.89。
     26)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-[5-(3- 氯 - 苯基 )-2- 甲基 - 噁唑 -4- 基 ]- 甲 酮
     LC-MS ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ＝ 337.89。
     27)(2- 氨 基 甲 基 - 噻 唑 烷 -3- 基 )-[5-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2- 甲 基 - 噁 唑 -4- 基 ]- 甲酮LC-MS ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 349.95。 28)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(2- 间 - 甲苯基 - 噻吩 -3- 基 )- 甲酮 LC-MS ： tR ＝ 0.80min ； [M+H]+ ＝ 319.10。 29)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(3’ ， 4’ - 二甲基 - 联苯基 -2- 基 )- 甲酮 + LC-MS ： tR ＝ 0.78min ； [M+H] ＝ 326.99。 30)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(3- 间 - 甲苯基 - 吡嗪 -2- 基 )- 甲酮 LC-MS ： tR ＝ 0.65min ； [M+H]+ ＝ 314.95。 31)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(3-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 基 )- 甲 LC-MS ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ＝ 328.92。 32)(2- 氨基甲基 - 噻唑烷 -3- 基 )-(3-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 吡嗪 -2- 基 )- 甲酮 LC-MS ： tR ＝ 0.63min ； [M+H]+ ＝ 330.94。 实例制备 ( 一般步骤 )酮
     向相应 R1COOH 衍生物 (0.15mmol)、 DIPEA(0.75mmol， 5eq) 在干 DMF(0.55mL) 中的 混合物添加 TBTU(0.15mmol)。将该反应混合物室温搅拌 15min， 然后添加相应 (2- 氨基甲 基 - 噻唑烷 -3- 基 )( 杂 ) 芳基 - 甲酮衍生物 ( 中间体参照 A.7 制备， 或以类似方法制备 ) (0.15mmol)， 继续在室温下搅拌 16h。该产物可通过制备 HPLC 直接纯化以提供最终的化合 物。
     如下实例化合物可参照上文所给的一般步骤合成得到 ：
     II- 生物测定
     体外测定
     式 (I) 的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
     实验方法 ：
     使分别表达人食欲素 -1 受体和人食欲素 -2 受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞生长 于含 300μg/ml G418， 100U/ml 青霉素， 100μg/ml 链霉素和 10％热灭活的胎牛血清 (FCS) 的培养基 ( 具有的 L- 谷氨酰胺的 Ham F-12)。将细胞以 20,000 细胞 / 微孔接种至 384- 孔 黑色底部洁净的无菌平板 (Greiner) 上。接种的平板在 37℃下 5％ CO2 中孵育过夜。
     将作为激动剂的人食欲素 -A 在 MeOH ∶水 (1 ∶ 1) 中配制为 1mM 的储备溶液， 在 含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ： 0.375g/l 和 2mM HEPES 的 HBSS 中稀释为终浓度
     3nM 以供测定。
     拮抗剂配制为 10mM 的 DMSO 储备溶液， 然后在 384- 孔板中用 DMSO 稀释， 然后将该 稀释液转移进入含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ： 0.375g/l 和 2mM HEPES 的 HBSS。 在测定当日， 向各个微孔添加 50μl 染色缓冲液 ( 含 1％ FCS， 2mM HEPES， NaHCO3 ： 0.375g/ l， 5mM 丙磺舒 (Sigma) 和 3μM 荧光钙离子指示剂 fluo-4AM(1mM 储备溶液含于具有 10％普 朗尼克酸的 DMSO) 的 HBSS)。将 384 孔细胞板在 37℃下 5％ CO2 中孵育 50 分钟， 然后在测 量前在室温下平衡 30-120 分钟。
     在荧光成像平板读取器 (FLIPR Tetra， Molecular Devices) 中， 向该平板添加体 积为 10μl/ 微孔的拮抗剂， 孵育 10 分钟并最终添加 10μl/ 微孔激动剂。以 1 秒的间隔检 测各微孔的荧光， 并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时 3nM 食欲素 -A 所诱导的荧光 峰的高度相比较。对于每种拮抗剂， 测定 IC50 值 ( 抑制 50％的激动响应所需的化合物的浓 度 ) 并采用所得的板上参考化合物的 IC50 值进行归一化 ( 表 1 中归一化的值以星号 * 标 出 )。优化条件可通过调节吸液速度和单元分裂方案 (cell splitting regime) 实现。计 算得到的化合物的 IC50 值可随着每日细胞测定性能而变化。 该种变化已为本领域技术人员 所了解。
     针对 OX1 受体， 所有范例化合物的拮抗活性 (IC50 值 ) 在 1-503nM 范围内， 平均为 23nM。针对 OX2 受体， 所有范例化合物的 IC50 值在 1-3099nM 范围内， 平均为 74nM。表 1 显 示了选定的化合物的拮抗活性。
     表1
     实例化合物 4 11 17 29 32 39 42 50 57OX1IC50(nM) 2 17 4*2 3 4 8 10 7 4OX2IC50(nM) 2 63 6*2 7 5 86 31 43 1082102083827 A CN 102083835说61 72 77 83 88 95 104 109 116 120 126 128 140 142 160 162 163 165 196 5* 5* 6* 3* 16 12 4*3 14 4*3 23 7 7 2 8*2 11 12 9* 5* 4*明书28 10 4*3 11 7*3 68 8 10 5 7*2 11 14 9* 12* 15* 41* 8* 5* 3*69/69 页
     *IC50 值按上文所述归一化 从 n ＝ 2 值的几何平均 *3 从 n ＝ 3 值的几何平均*283