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嘧啶酮衍生物及其使用方法.pdf

上传人：奻奴 文档编号：926327 上传时间：2018-03-19 格式：PDF 页数：232 大小：6.06MB
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摘要
申请专利号：

CN200880018635.7

 申请日：

2008.04.17
公开号：

CN102015677A

 公开日：

2011.04.13
当前法律状态：

撤回

 有效性：

无权
法律详情：

发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 401/04申请公布日:20110413|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 401/04申请日:20080417|||公开
IPC分类号：

C07D401/04; C07D487/04; A61K31/519; A61P3/10

 主分类号：

C07D401/04
申请人：

先灵公司
发明人：

C·D·柏尔; S·F·尼兰卡维; S·加卡拉曼尼尔; B·R·纽斯塔特; 郝劲松; U·G·夏; J·哈里斯; 刘宏; A·W·史丹佛
地址：

美国新泽西州
优先权：

2007.04.20 US 60/925,450; 2007.08.01 US 60/953,342
专利代理机构：

中国专利代理(香港)有限公司 72001

 代理人：

谭明胜;黄可峻
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内容摘要

本发明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的组合物，以及使用嘧啶酮衍生物以在患者中治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢病症、心血管疾病或与G蛋白质偶合受体119(″GPR119″)的活性有关的病症的方法。

权利要求书

1： 具有下式的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物 ： 其中 J 为单键、 -C(R10)(R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)- ； G 为单键、 -C(R10)(R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-，条件是 ： (i) 若 J 为 -C(R10)(R11)-，则 G 为 -C(R10)(R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)- ；和 (ii) 若 J 为 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-，则 G 为单键 ； R 为不存在或 R 为氧，以致当 R 为氧时，理解为其表示 R 所连接氮原子的 N- 氧化物 形式 ； R1 为 -H、烷基、卤烷基、-N(R9)2、-SR9、-S(O)qN(R6)2、-S(O)pR7、-OR9、-( 亚 烷基 )n- 芳基、-( 亚烷基 )n- 环烷基、-( 亚烷基 )n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚 烷基 )n- 杂芳基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基、-C(O)- 芳基、-C(O)- 烷基、- 亚烷基 -O- 芳 基、 - 亚烷基 -O- 烷基或 -C(O)NH2，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯 基或杂芳基可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷 基、羟烷基、芳基、卤基、 -OH、 -O- 卤烷基、 -O- 烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -S(O) 7 6 5 5 6 5 pR 、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O) 7 6 qR 及 -S(O)qN(R )2 ； R2 为烷基、- 烯基、- 炔基、-( 亚烷基 )n- 芳基、-( 亚烷基 )n- 环烷基、-( 亚烷基 ) n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚烷基 )n- 杂芳基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基、-( 亚 烷基 )n-OC(O)N(R6)2、羟烷基、卤烷基、 - 亚烷基 - 烯基、 -C(O)- 芳基、 -C(O)- 烷 基、-C(O)- 杂环烷基、-C(O)- 杂芳基、- 亚烷基 -O- 芳基、- 亚烷基 -O- 烷基、- 亚烷 基 -O- 卤烷基、-C(O)OR5 或 -C(O)N(R6)2，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂 环烯基或杂芳基可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤 烷基、羟烷基、芳基、卤基、-OH、-O- 卤烷基、-O- 烷基、- 亚烷基 -O- 烷基、-Si( 烷 基 )3、 -S(O)pR7、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -C(O)N(R6)2、 -NHC(O) R5、-NHS(O)qR7 及 -S(O)qN(R6)2，且其中环烷基可与杂环烷基或与另一个环烷基形成螺 环，或者 R2 与 R3 和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷 基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多 3 个取代基取代，取代 基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O- 卤烷基、-O- 烷 基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -C(O) N(R6)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O)qR7、 -S(O)pR7 及 -S(O)qN(R6)2 ； R3 为 烷 基、 -( 亚 烷 基 )n- 芳 基、 -( 亚 烷 基 )n- 环 烷 基、 -( 亚 烷 基 )n- 环 2 烯 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 环 烷 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 芳 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 环 烯 基、 -C(O)- 芳 基、 -C(O)- 烷 基、 - 亚 烷 基 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -C(O) OR5 或 -C(O)N(R6)2， 其 中 芳 基、 环 烷 基、 环 烯 基、 杂 环 烷 基、 杂 环 烯 基 或 杂 芳 基 可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟 烷 基、 芳 基、 卤 基、 -OH、 -O- 卤 烷 基、 -O- 烷 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -S(O) 7 6 5 5 6 5 7 pR 、-CN、-N(R )2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )2、-NHC(O)R 、-NHS(O)qR 及 -S(O)qN(R6)2，或者 R2 与 R3 和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环 烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多 3 个取代基 取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、 -OH、 -O- 卤 烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O) OR5、 -C(O)N(R6)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O)qR7、 -S(O)pR7 及 -S(O)qN(R6)2 ； R4 为 H、烷基、烯基、 -C(O)R5、 -S(O)qR7、 - 亚烷基 -O- 烷基、 - 亚烷基 -O- 芳 基、 - 亚烷基 -S- 烷基、 - 亚烷基 -S- 芳基、 - 亚烷基 -NH- 烷基、 - 亚烷基 -NH- 芳 基、 - 亚 烷 基 -NC(O)O- 烷 基、 -C(O)OR5、 -C(O)N(R6)2、 -C(O)NH-OR8、 - 亚 烷 基 -O- 卤烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、 -( 亚烷基 )n- 环烷基、 -( 亚烷基 )n- 环烯基、 -( 亚 烷基 )n- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )n- 杂环烯基、 -( 亚烷基 )n- 杂芳基、 -( 亚烯基 )n- 芳 基、 -( 亚烯基 )n- 环烷基、 -( 亚烯基 )n- 环烯基、 -( 亚烯基 )n- 杂环烷基、 -( 亚烯基 ) n- 杂环烯基或 -( 亚烯基 )n- 杂芳基，其中任何亚烷基或亚烯基可任选被一个或多个取代基 取代，取代基独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、 -O- 烷基、芳基、环烷基、环烯基、 杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯 基或杂芳基可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自 ：烷基、芳 基、杂环烷基、杂芳基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 -Si( 烷基 )3、 -NH2、 -NH- 烷基、 -N( 烷 基 )2、 -OH、 - 羟烷基、 -S(O)pR7、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 -C(O)O- 烷基、 -C(O)O- 卤 烷基、卤基、 -NO2、 -CN、杂芳基、卤烷基、 -O- 卤烷基及 -( 亚炔基 )n- 芳基 ； R5 为烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、 - 亚烷基 -O- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳 基、 - 亚烷基 -N(R8)C(O)O- 烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、 -( 亚烷基 )n- 环烷基、 -( 亚烷 基 )n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基或 -( 亚烷基 )n- 杂芳基， 其中环烷基可与杂环烷基或与另一个环烷基形成螺环，且其中芳基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可未被取代，或被至多 4 个取代基取代，取 代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O- 卤烷基、-O- 烷 基、 -O- 芳基、 -S- 卤烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R9)2、 -C(O)H、 -C(O) R9、 -C(O)OR9、 -C(O)N(R 9)2、 -NHC(O)R 9、 -NHS(O)qR9、 -S(O)pR9 及 -S(O) 9 qN(R )2 ； 每次出现的 R6 独立地为 H、烷基、-( 亚烷基 )n- 芳基、-( 亚烷基 )n- 环烷基、-( 亚烷 基 )n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基或 -( 亚烷基 )n- 杂芳基， 其中除 H 以外的任何上述基团可未被取代，或被 1 至 3 个取代基取代，取代基可相同或不 同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、 -OH、 -O- 卤烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -CN、 -N(R9)2、 -C(O)H、 -C(O)R9、 -C(O)OR9、 -C(O) N(R9)2、 -NHC(O)R9、 -NHS(O)qR9、 -S(O)pR9 及 -S(O)qN(R9)2 ； 3 每次出现的 R7 独立地为烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其中任何上述 基团可未被取代，或被 1 至 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、 卤烷基、羟烷基、卤基、 -OH、 -O- 卤烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷 基、 -CN、 -N(R9)2、 -C(O)H、 -C(O)R 9、 -C(O)OR9、 -C(O)N(R9)2、 -NHC(O) R9、 -NHS(O)qR9、 -S(O)pR9 及 -S(O)qN(R9)2 ； 每次出现的 R8 独立地为 H 或烷基 ； 每次出现的 R9 独立地为 H、烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷 基； 每次出现的 R10 独立地为 H、烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷 基； 每次出现的 R11 独立地为 H、烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷 基； 每次出现的 n 独立地为 0 或 1 ； 每次出现的 p 独立地为 0、1 或 2 ；且 每次出现的 q 独立地为 1 或 2。
2： 如权利要求 1 的化合物，其中 J 为单键，且 G 为 -C(R10)(R11)-。
3： 如权利要求 2 的化合物，其中 G 为 -CH2-。
4： 如权利要求 1 的化合物，其中 R1 为烷基。
5： 如权利要求 4 的化合物，其中 R1 为甲基。
6： 如权利要求 1 的化合物，其中 R1 为氟甲基。
7： 如权利要求 1 的化合物，其中 R1 为 -N(R9)2。
8： 如权利要求 7 的化合物，其中 R1 为 -NH2。
9： 如权利要求 2 的化合物，其中 R2 与 R3 各自独立地为芳基、杂芳基或环烷基。
10： 如权利要求 9 的化合物，其中 R2 为苯基、吡啶基、4- 氟苯基、3- 氟苯基、环丁 基、苄基或 3，4- 二氟苯基。
11： 如权利要求 9 的化合物，其中 R3 为苯基、吡啶基、4- 氟苯基、3- 氟苯基、环丙 基甲基、乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
12： 如权利要求 11 的化合物，其中 R2 与 R3 各为苯基。
13： 如权利要求 11 的化合物，其中 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
14： 如权利要求 11 的化合物，其中 R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。
15： 如权利要求 9 的化合物，其中 R4 为 -C(O)R5 或 -C(O)OR5。
16： 如权利要求 2 的化合物，其中 R2 为苯基或吡啶基 ；R3 为苯基、吡啶基、环丙基、 环丁基、环戊基或环己基 ；且 R4 为 -C(O)R5 或 -C(O)OR5。
17： 如权利要求 16 的化合物，其中 R2 为苯基或吡啶基。
18： 如权利要求 17 的化合物，其中 R3 为苯基。
19： 如权利要求 16 的化合物，其中 R1 为甲基。
20： 如权利要求 18 的化合物，其中 R1 为甲基。
21： 如权利要求 16 的化合物，其中 R4 为 -C(O)OR5。
22： 如权利要求 21 的化合物，其中 R5 为烷基、卤烷基、芳基、 - 亚烷基 - 芳基、杂 4 芳基、环烷基或 -CH2- 环烷基。
23： 如权利要求 22 的化合物，其中 R5 为 -CH2CH(CF3)2。
24： 如权利要求 9 的化合物，其中 R4 为杂芳基。
25： 如权利要求 24 的化合物，其中 R4 为 1，2，4- 噁二唑基。
26： 如权利要求 22 的化合物，其中 R5 为卤烷基。
27： 如权利要求 16 的化合物，其中 R1 为 -NH2。
28： 如权利要求 18 的化合物，其中 R1 为 -NH2。
29： 如权利要求 27 的化合物，其中 R4 为 -C(O)OR5。
30： 如权利要求 29 的化合物，其中 R5 为烷基、卤烷基、芳基、 - 亚烷基 - 芳基、杂 芳基、环烷基或 -CH2- 环烷基。
31： 如权利要求 22 的化合物，其中 R1 为甲基或 -NH2， R2 为苯基， R3 为苯基或环烷 基，R4 为 -C(O)OR5，且 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH (CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
32： 如权利要求 21 的化合物，其中 R2 与 R3 各为苯基。
33： 如权利要求 22 的化合物，其中 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
34： 如权利要求 22 的化合物，其中 R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。
35： 具有以下结构的化合物 ： 5 6 7 8 9 10 11 或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
36： 一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求 1 的化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学可接受的载体。
37： 一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求 35 的化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学可接受的载体。
38： 如权利要求 36 的组合物，其进一步包含不同于权利要求 1 化合物的至少一种抗糖 尿病剂和 / 或至少一种抗肥胖剂。
39： 如权利要求 38 的组合物，其包含至少一种不同于权利要求 1 的化合物的抗糖尿病 剂。
40： 如权利要求 29 的组合物，其包含至少一种不同于权利要求 1 的化合物的抗肥胖 剂。
41： 一种在患者中治疗糖尿病的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种 权利要求 1 的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
42： 一种在患者中治疗糖尿病的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种 权利要求 35 的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
43： 一种在患者中治疗肥胖的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权 利要求 1 的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
44： 一种在患者中治疗肥胖的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权 利要求 35 的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
45： 一种在患者中治疗代谢综合征的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或 多种权利要求 1 的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
46： 一种在患者中治疗代谢综合征的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或 多种权利要求 35 的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。
47： 如权利要求 41 的方法，其进一步包括对患者投予至少一种抗糖尿病剂和 / 或至少 一种不同于权利要求 1 的化合物的抗肥胖剂，且其中所投予的量一起有效治疗糖尿病。
48： 如权利要求 43 的方法，其进一步包括对患者投予至少一种不同于权利要求 1 的化 12 合物的抗肥胖剂，且其中所投予的量一起有效治疗肥胖。
49： 如权利要求 45 的方法，其进一步包括对患者投予至少一种抗糖尿病剂和 / 或至少 一种不同于权利要求 1 的化合物的抗肥胖剂，且其中所投予的量一起有效治疗代谢综合 征。
50： 如权利要求 41 的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求 1 的化合物的抗糖尿 病剂。
51： 如权利要求 50 的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂、 β- 葡萄糖苷酶抑制 剂、 DPP-IV 抑制剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合物、抗高血压剂、钠葡萄 糖吸收输送子 2(SGLT-2) 抑制剂、胰岛素、含胰岛素的组合物及抗肥胖剂。
52： 如权利要求 51 的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。
53： 如权利要求 52 的方法，其中胰岛素敏化剂为 PPAR 活化剂。
54： 如权利要求 53 的方法，其中 PPAR 活化剂为噻唑烷二酮。
55： 如权利要求 52 的方法，其中胰岛素敏化剂为二甲双胍。
56： 如权利要求 51 的方法，其中抗糖尿病剂为 DPP-IV 抑制剂。
57： 如权利要求 56 的方法，其中 DPP-IV 抑制剂为西他列汀、沙格列汀、登那列汀、 维格列汀或阿洛列汀。
58： 如权利要求 51 的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。
59： 如权利要求 58 的方法，其中胰岛素促分泌素为磺酰脲、美格列奈、 GLP-1 或 GLP-1 拟似物。
60： 如权利要求 59 的方法，其中胰岛素促分泌素为 GLP-1 拟似物。
61： 如权利要求 50 的方法，其中 GLP-1 拟似物为 Byetta- 艾塞那肽或利拉鲁肽。
62： 如权利要求 51 的方法，其中抗糖尿病剂为 SGLT-2 抑制剂。
63： 如权利要求 62 的方法，其中 SGLT-2 抑制剂为达达格列嗪或色格列嗪。
64： 如权利要求 47 的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求 1 的化合物的抗肥胖 剂。
65： 如权利要求 64 的方法，其中抗肥胖剂为神经肽 Y 拮抗剂、 MCR4 激动剂、 MCH 受体拮抗剂、蛋白质激素、 AMP 激酶活化剂、 CB1 拮抗剂、 GLP-1 激动剂或脂肪酶抑制 剂。
66： 如权利要求 65 的方法，其中抗肥胖剂为奥利斯特、来普汀或脂结合素。
67： 如权利要求 41 的方法，其中糖尿病为 I 型糖尿病。
68： 如权利要求 41 的方法，其中糖尿病为 II 型糖尿病。
69： 如权利要求 48 的方法，其中抗肥胖剂为神经肽 Y 拮抗剂、 MCR4 激动剂、 MCH 受体拮抗剂、蛋白质激素、 AMP 激酶活化剂、 CB1 拮抗剂、 GLP-1 激动剂或脂肪酶抑制 剂。
70： 如权利要求 69 的方法，其中抗肥胖剂为奥利斯特、来普汀或脂结合素。
71： 如权利要求 49 的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求 1 的化合物的抗糖尿 病剂。
72： 如权利要求 71 的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂、 β- 葡萄糖苷酶抑制 剂、 DPP-IV 抑制剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合物、抗高血压剂、钠葡萄 13 糖吸收输送子 2(SGLT-2) 抑制剂、胰岛素、含胰岛素的组合物及抗肥胖剂。
73： 如权利要求 72 的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。
74： 如权利要求 73 的方法，其中胰岛素敏化剂为 PPAR 活化剂。
75： 如权利要求 74 的方法，其中 PPAR 活化剂为噻唑烷二酮。
76： 如权利要求 73 的方法，其中胰岛素敏化剂为二甲双胍。
77： 如权利要求 71 的方法，其中抗糖尿病剂为 DPP-IV 抑制剂。
78： 如权利要求 77 的方法，其中 DPP-IV 抑制剂为西他列汀、沙格列汀、登那列汀、 维格列汀或阿洛列汀。
79： 如权利要求 72 的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。
80： 如权利要求 79 的方法，其中胰岛素促分泌素为磺酰脲、美格列奈、 GLP-1 或 GLP-1 拟似物。
81： 如权利要求 80 的方法，其中胰岛素促分泌素为 GLP-1 拟似物。
82： 如权利要求 81 的方法，其中 GLP-1 拟似物为 Byetta- 艾塞那肽或利拉鲁肽。
83： 如权利要求 72 的方法，其中抗糖尿病剂为 SGLT-2 抑制剂。
84： 如权利要求 83 的方法，其中 SGLT-2 抑制剂为达达格列嗪或色格列嗪。
85： 如权利要求 49 的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求 1 的化合物的抗肥胖 剂。
86： 如权利要求 85 的方法，其中抗肥胖剂为神经肽 Y 拮抗剂、 MCR4 激动剂、 MCH 受体拮抗剂、蛋白质激素、 AMP 激酶活化剂、 CB1 拮抗剂、 GLP-1 激动剂或脂肪酶抑制 剂。
87： 如权利要求 86 的方法，其中抗肥胖剂为奥利斯特、来普汀或脂结合素。

说明书


嘧啶酮衍生物及其使用方法

    发明领域 本发明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的组合物，及使用嘧啶酮衍生物 以在患者中治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢病症、心血管疾病或与 G 蛋白质偶合受体 119(″ GPR119″ ) 的活性有关的病症的方法。
     发明背景
     虽然许多受体种类存在于人类中，但显然最丰富且治疗上有关的是以 G 蛋白质 偶合受体 (GPCR 或 GPCRs) 种类表示的。据估计约有 100,000 个基因在人类基因组内，而 其中，据估计大约 2％或 2,000 个基因会对 GPCR 进行编码。 一些受体，包括 GPCR，其 内源配位体已被确认的，被称为″已知″受体，然而其内源配位体尚未被确认的受体， 被称为″孤儿″受体。 GPCR 代表一项医药产品开发的重要领域，如通过以下事实所证 实的，医药产品已从 100 种已知 GPCR 的大约 20 种中开发出来的。 此特点并非仅只是字 义上，特别是在 GPCR 的情况中。 因此，孤儿 GPCR 对于医药工业，就像黄金对于 19 世 纪晚期的加州 (California) 一样 -- 一个驱动生长、扩张、增强及发展的机会。
     GPCR 共享一个共同结构主体。 所有这些受体具有介于 22 至 24 个疏水性氨基酸 间的七种顺序，其形成七种 α 螺旋结构，其每一个跨越细胞膜 ( 各跨越通过编号确认， 意即跨膜 -1(TM-1)、跨膜 -2(TM-2) 等 )。跨膜螺旋结构通过跨膜 -2 与跨膜 -3、跨膜 -4 与跨膜 -5 及跨膜 -6 与跨膜 -7 间的氨基酸链，在细胞膜的外部或″胞外″侧面上结合 ( 它 们分别被称为″胞外″区域 1、2 及 3(EC-1、 EC-2 及 EC-3))。 跨膜螺旋结构亦通过跨 膜 -1 与跨膜 -2、跨膜 -3 与跨膜 -4 及跨膜 -5 与跨膜 -6 间的氨基酸链，在细胞膜的内部 或″胞内″侧面结合 ( 它们分别被称为″胞内″区域 1、2 及 3(IC-1、 IC-2 及 IC-3))。 受体的″羧基″ (″ C″ ) 末端位于细胞内的胞内空间中，而受体的″氨基″ (″ N″ ) 末 端位于细胞外部的胞外空间中。
     一般而言，当内源配位体与受体结合时 ( 经常被称为受体的″活化作用″ )，在 胞内区域的构型上有变化，其允许在胞内区域与胞内″ G- 蛋白质″间的偶合。 已报告 GPCR 就 G 蛋白质而言是″混杂″的，意即 GPCR 可与超过一种 G 蛋白质相互作用。 参 阅 Kenakin，T.，Life Sciences 43 ：1095(1988)。 虽然有其它 G 蛋白质存在，但目前 Gq、 Gs、 Gi 及 Go 是已被确认的 G 蛋白质。 与 G- 蛋白偶合的内源配位体活化的 GPCR 会开 始一种发出信号级联反应过程 ( 被称为″信号转导″ )。 在正常条件下，信号转导最后会 造成细胞活化或细胞抑制。 一般认为 IC-3 圈环以及受体的羧基末端会与 G 蛋白质相互作 用。
     在生理学条件下， GPCR 存在于细胞膜中，在两种不同构型之间呈平衡 ： ″未 活化″状态与″活化″状态。 呈未活化状态的受体不能够连结至胞内发出信号转导途径 以产生生物响应。 改变受体构型至活化状态，允许连结至转导途径 ( 通过 G- 蛋白质 )， 并产生生物回应。 受体可通过内源配位体或化合物，例如药物，被稳定化呈活化状态。
     G- 蛋 白 质 偶 合 受 体 的 调 节 已 被 充 分 研 究， 以 控 制 各 种 代 谢 病 症。 受 体 GPR119，一种被描述于例如基因银行 (GenBank) 中的 G- 蛋白质偶合受体 ( 参阅，例
     如收录号码 XM.sub.--066873 与 AY288416)，其小分子调节剂已被证实可用于治疗或 预防某些代谢病症。 GPR119 是一种选择性地被表达于胰腺 β 细胞中的 G 蛋白质偶合 受体。 GPR119 活化作用会导致胞内 cAMP 含量的升高，与被偶合至 Gs 的 GPR119 一 致。 对 GPR119 的激动剂在体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并在体内降低高血糖含 量。 参阅，例如国际公开号 WO 04/065380 与 WO 04/076413，以及欧洲专利申请案号 EP 1338651，其中每一案的公开内容以其全文并入本文供参考。
     美国专利 7,132,426 揭示吡唑并 [3，4-d] 嘧啶醚类及相关化合物，作为 GPR119 受体的调节剂，其可用于治疗各种代谢相关病症，例如 I 型糖尿病、II 型糖尿病、不适当 葡萄糖耐量 (inadequate glucose tolerance)、胰岛素抗药性、高血糖、高脂血症、高甘油三 酸酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍或 X 综合征。 此类化合物亦被报告为可在哺乳动物 中用以控制体重增加，控制食物摄取及引发饱足。 此类 GPR119 调节剂的有希望性质， 在本领域中，显示对于具有改善的效能与安全性的其它小分子 GPR119 调节剂的需求。本 发明需要这种需求。 发明内容
     发明概述 在一方面，本发明提供式 (I) 化合物 ：及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，
     其中
     J 为单键、 -C(R10)(R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)- ；
     G 为 单 键、 -C(R10)(R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-， 以 致 ：(i) 若 J 为 -C(R10)(R11)-， 则 G 为 -C(R10)(R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)- ； 与 (ii) 若 J 为 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-，则 G 为单键 ；
     R 为不存在或 R 为氧，以致当 R 为氧时，理解为其表示 R 所连接氮原子的 N- 氧 化物形式 ；
     R1 为 -H、 烷 基、 卤 烷 基、 -N(R9)2、 -SR9、 -S(O)qN(R6)2、 -S(O) 7 9 pR 、 -OR 、 -( 亚烷基 )n- 芳基、 -( 亚烷基 )n- 环烷基、 -( 亚烷基 )n- 环烯基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 环 烷 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 芳 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 环 烯 基、 -C(O)- 芳 基、 -C(O)- 烷基、 - 亚烷基 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基或 -C(O)NH2，其中芳基、环 烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可 相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、-OH、-O- 卤烷基、-O- 烷
     基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -S(O)pR7、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -C(O) N(R6)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O)qR7 及 -S(O)qN(R6)2 ；
     R2 为烷基、 - 烯基、 - 炔基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、 -( 亚烷基 )n- 环烷基、 -( 亚 烷基 )n- 环烯基、 -( 亚烷基 )n- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )n- 杂芳基、 -( 亚烷基 )n- 杂环 烯 基、 -( 亚 烷 基 )n-OC(O)N(R6)2、 羟 烷 基、 卤 烷 基、 - 亚 烷 基 - 烯 基、 -C(O)- 芳 基、 -C(O)- 烷基、 -C(O)- 杂环烷基、 -C(O)- 杂芳基、 - 亚烷基 -O- 芳基、 - 亚烷 基 -O- 烷基、 - 亚烷基 -O- 卤烷基、 -C(O)OR5 或 -C(O)N(R6)2，其中芳基、环烷基、 环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同 或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、 -OH、 -O- 卤烷基、 -O- 烷 基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -Si( 烷基 )3、 -S(O)pR7、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O) OR5、 -C(O)N(R6)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O)qR7 及 -S(O)qN(R6)2， 且 其 中 环 烷 基 可与杂环烷基或与另一个环烷基形成螺环，或者 R2 与 R3 和它们两者所连接的碳原子 合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基 团未被取代，或被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤 烷 基、 羟 烷 基、 卤 基、 -OH、 -O- 卤 烷 基、 -O- 烷 基、 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -C(O)N(R6)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O) 7 7 6 qR 、 -S(O)pR 及 -S(O)qN(R )2 ；
     R3 为 烷 基、 -( 亚 烷 基 )n- 芳 基、 -( 亚 烷 基 )n- 环 烷 基、 -( 亚 烷 基 ) n- 环 烯 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 环 烷 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 芳 基、 -( 亚 烷 基 )n- 杂 环 烯 基、 -C(O)- 芳 基、 -C(O)- 烷 基、 - 亚 烷 基 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -C(O) OR5 或 -C(O)N(R6)2， 其 中 芳 基、 环 烷 基、 环 烯 基、 杂 环 烷 基、 杂 环 烯 基 或 杂 芳 基 可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟 烷 基、 芳 基、 卤 基、 -OH、 -O- 卤 烷 基、 -O- 烷 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -S(O) 7 6 5 5 6 5 7 pR 、-CN、-N(R )2、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )2、-NHC(O)R 、-NHS(O)qR 及 -S(O)qN(R6)2，或者 R2 与 R3 和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环 烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多 3 个取代基 取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、 -OH、 -O- 卤 烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R6)2、 -C(O)R5、 -C(O) OR5、 -C(O)N(R6)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O)qR7、 -S(O)pR7 及 -S(O)qN(R6)2 ；
     R4 为 H、 烷 基、 烯 基、 -C(O)R5、 -S(O)qR7、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 - 亚 烷 基 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -S- 烷 基、 - 亚 烷 基 -S- 芳 基、 - 亚 烷 基 -NH- 烷 基、 - 亚 烷 基 -NH- 芳 基、 - 亚 烷 基 -NC(O)O- 烷 基、 -C(O)OR5、 -C(O)N(R6)2、 -C(O) NH-OR8、- 亚烷基 -O- 卤烷基、-( 亚烷基 )n- 芳基、-( 亚烷基 )n- 环烷基、-( 亚烷基 ) n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂芳基、-( 亚 烯基 )n- 芳基、-( 亚烯基 )n- 环烷基、-( 亚烯基 )n- 环烯基、-( 亚烯基 )n- 杂环烷基、-( 亚 烯基 )n- 杂环烯基或 -( 亚烯基 )n- 杂芳基，其中任何亚烷基或亚烯基可任选被一个或多个 取代基取代，取代基独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、 -O- 烷基、芳基、环烷基、环 烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可任选被至多 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自 ：烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 -Si( 烷基 )3、 -NH2、 -NH- 烷 基、 -N( 烷 基 )2、 -OH、 - 羟 烷 基、 -S(O)pR7、 -O- 烷 基、 -O- 芳 基、 -C(O)O- 烷 基、-C(O)O- 卤烷基、卤基、-NO2、-CN、杂芳基、卤烷基、-O- 卤烷基及 -( 亚炔基 ) n- 芳基 ；
     R5 为烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、- 亚烷基 -O- 芳基、- 亚烷基 -S- 芳 基、 - 亚烷基 -N(R8)C(O)O- 烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、 -( 亚烷基 )n- 环烷基、 -( 亚烷 基 )n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基或 -( 亚烷基 )n- 杂芳基， 其中环烷基可与杂环烷基或与另一个环烷基形成螺环，且其中芳基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可未被取代，或被至多 4 个取代基取代，取 代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O- 卤烷基、-O- 烷 基、 -O- 芳基、 -S- 卤烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R9)2、 -C(O)H、 -C(O) R9、 -C(O)OR9、 -C(O)N(R 9)2、 -NHC(O)R 9、 -NHS(O)qR9、 -S(O)pR9 及 -S(O) q N(R9)2 ；
     每 次 出现 的 R6 独立 地为 H、烷 基、 -( 亚 烷基 )n- 芳基、 -( 亚烷基 )n- 环烷 基、-( 亚烷基 )n- 环烯基、-( 亚烷基 )n- 杂环烷基、-( 亚烷基 )n- 杂环烯基或 -( 亚烷基 ) n- 杂芳基，其中除 H 以外的任何上述基团可未被取代，或被 1 至 3 个取代基取代，取代 基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、-OH、-O- 卤烷基、-O- 烷 基、 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 -CN、 -N(R9)2、 -C(O)H、 -C(O)R9、 -C(O) OR9、 -C(O)N(R9)2、 -NHC(O)R9、 -NHS(O)qR9、 -S(O)pR9 及 -S(O)qN(R9)2 ；
     每次出现的 R7 独立地为烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其中任何上 述基团可未被取代，或被 1 至 3 个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、 卤烷基、羟烷基、卤基、 -OH、 -O- 卤烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷 基、 -CN、 -N(R 9)2、 -C(O)H、 -C(O)R 9、 -C(O)OR9、 -C(O)N(R9)2、 -NHC(O) R9、 -NHS(O)qR9、 -S(O)pR9 及 -S(O)qN(R9)2 ；
     每次出现的 R8 独立地为 H 或烷基 ；
     每次出现的 R9 独立地为 H、烷基、 -( 亚烷基 )n- 芳基、杂环烷基、杂芳基或环 烷基 ；
     每次出现的 R10 独立地为 H、烷基、-( 亚烷基 )n- 芳基、杂环烷基、杂芳基或环 烷基 ；
     每次出现的 R11 独立地为 H、烷基、-( 亚烷基 )n- 芳基、杂环烷基、杂芳基或环 烷基 ；
     每次出现的 n 独立地为 0 或 1 ；
     每次出现的 p 独立地为 0、1 或 2 ；且
     每次出现的 q 独立地为 1 或 2。
     式 (I) 化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或前体药物 ( 在本文中称 为″嘧啶酮衍生物″ ) 可在患者中用于治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢综合征、心血管 疾病或与 GPR119 的活性有关的病症 ( 各为一种″症状″ )。
     通过本发明还提供了在患者中治疗或预防症状的方法，其包括对该患者投予有 效量的一种或多种嘧啶酮衍生物。本发明进一步提供医药组合物，其包含有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或 其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及药学可接受的载体。 此组合物可在患 者中用于治疗或预防症状。
     本发明的细节是在随文所附的下文详细说明中提出。
     虽然类似本文中所述的任何方法与物质可用于本发明的实施或测试，但现在描 述说明性方法与物质。 本发明的其它特征、目的及优点将根据说明书和权利要求书而明 了。 本专利说明书中所引用的所有专利与公报均并入本文供参考。
     发明详述
     在一项实施方案中，本发明提供了式 (I) 嘧啶酮衍生物，包含一种或多种嘧啶酮 衍生物的医药组合物，及在患者中使用嘧啶酮衍生物以治疗或预防症状的方法。
     定义与缩写
     当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应理 解其具有下述意义 ：
     ″患者″为人类或非人类哺乳动物。 在一项实施方案中，患者为人类。 在另 一项实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小 鼠、大鼠、马、猫或兔子。 在另一项实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、 猫、兔子、马或雪貂。 在一项实施方案中，患者为狗。 在另一项实施方案中，患者为 猫。
     在本文中使用的″肥胖″一词，是指过重且具有身体质量指数 (BMI) 为 25 或更 大的患者。 在一项实施方案中，肥胖患者具有 BMI 为约 25 或更大。 在另一项实施方案 中，肥胖患者具有 BMI 在约 25 至约 30 之间。 在另一项实施方案中，肥胖患者具有 BMI 在约 35 至约 40 之间。 在又另一项实施方案中，肥胖患者具有 BMI 大于 40。
     在本文中使用的″肥胖相关病症″一词是指 ：(i) 由于具有 BMI 为约 25 或更大 的患者所造成的病症 ；与 (ii) 进食病症及其它与过量食物摄取有关的病症。 肥胖相关病 症的非限制性实例包括水肿、呼吸短促、睡眠窒息、皮肤病症及高血压。
     在本文中使用的″代谢综合征″一词，是指一组使得患者更容易罹患心血管疾 病和 / 或 2 型糖尿病的危险因素。 如本文定义，若该患者具有下列五个危险因素的一个 或多个时患者被认为是具有代谢综合征 ：
     1) 中枢 / 腹部肥胖，当通过腰围度量时，在男性中大于 40 英寸，而在女性中大 于 35 英寸 ；
     2) 大于或等于 150mg/dL 的禁食三酸甘油酯含量 ；
     3)HDL 胆固醇含量在男性中低于 40mg/dL，或在女性中低于 50mg/dL ；
     4) 血压大于或等于 130/85mm Hg ；及
     5) 禁食葡萄糖含量大于或等于 110mg/dL。
     在本文中使用的″有效量″一词，是指式 (I) 化合物和 / 或另一种治疗剂或其 组合物，当被投予患有症状的患者时，有效产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的 量。 在本发明的组合疗法中，有效量可指各个别药剂或整体组合，其中所投予全部药剂 的量一起有效，但其中该组合的组成药剂可能不会个别地以有效量存在。
     在本文中使用的″烷基″一词，是指脂族烃基，其可为直链或分支状，且其含有约 1 至约 20 个碳原子。 在一项实施方案中，烷基含有约 1 至约 12 个碳原子。 在另一 项实施方案中，烷基含有约 1 至约 6 个碳原子。 烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己 基、异己基及新己基。 烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取 代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、 -O- 烷基、 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 烷 硫 基、 -NH2、 -NH( 烷 基 )、 -N( 烷 基 )2、 -NH( 环 烷 基 )、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(O)OH 及 -C(O)O- 烷 基。 在一项实施方案中，烷基未被取代。 在另一项实施方案中，烷基为线性。 在另一 项实施方案中，烷基为分支状。
     在本文中使用的″烯基″一词，是指含有至少一个碳 - 碳双键的脂族烃基，且 其可为直链或分支状，并含有约 2 至约 15 个碳原子。 在一项实施方案中，烯基含有约 2 至约 12 个碳原子。 在另一项实施方案中，烯基含有约 2 至约 6 个碳原子。 烯基的非限 制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3- 甲基丁 -2- 烯基、正戊烯基、辛烯基及癸 烯基。 烯基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立 地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及 -S( 烷基 )。 在一项实施方案中， 烯基未被取代。
     在本文中使用的″炔基″一词，是指含有至少一个碳 - 碳叁键的脂族烃基，且 其可为直链或分支状，并含有约 2 至约 15 个碳原子。 在一项实施方案中，炔基含有约 2 至约 12 个碳原子。 在另一项实施方案中，炔基含有约 2 至约 6 个碳原子。 炔基的非限 制性实例包括乙炔基、丙炔基、2- 丁炔基及 3- 甲基丁炔基。 炔基可未被取代，或被一个 或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。 在一 项实施方案中，炔基未被取代。
     在本文中使用的″亚烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中烷基氢原子之 一已被键置换。亚烷基的非限制性实例包括 -CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH 2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2- 及 -CH2CH(CH3)CH2-。 亚烷基可未被取代，或被一个或 多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、 氰基、烷氧基及 -S( 烷基 )。 在一项实施方案中，亚烷基未被取代。 在另一项实施方案 中，亚烷基具有 1 至约 6 个碳原子。 在另一项实施方案中，亚烷基为分支状。 在又另一 项实施方案中，亚烷基为线性。
     在本文中使用的″亚烯基″一词，是指如上文定义的烯基，其中烯基氢原子之 一已被键置换。 亚烯基的非限制性实例包括 -CH ＝ CH-、-CH2CH ＝ CH-、-CH2CH ＝ CHCH2-、 -CH ＝ CHCH2CH2-、 -CH2CHCH ＝ CH-、 -CH(CH3)CH ＝ CH- 及 -CH ＝ C(CH3)CH2-。 在一项实施方案中，亚烯基具有 2 至约 6 个碳原子。 在另一项实施方案 中，亚烯基为分支状。 在另一项实施方案中，亚烯基为线性。
     在本文中使用的″亚炔基″一词，是指如上文定义的炔基，其中炔基氢原子之 一已被键置换。亚炔基的非限制性实例包括 -C ≡ C-、-CH2C ≡ C-、-CH2C ≡ CCH2-、-C ≡ CCH2CH2-、-CH2CHC ≡ C-、-CH(CH3)C ≡ C- 及 -C ≡ CCH2-。在一项实施方案中， 亚炔基具有 2 至约 6 个碳原子。 在另一项实施方案中，亚炔基为分支状。 在另一项实施 方案中，亚炔基为线性。″芳基″意指包含约 6 至约 14 个碳原子的芳族单环状或多环状环系统。 在一项 实施方案中，芳基含有约 6 至约 10 个碳原子。 芳基可任选被一个或多个″环系统取代 基″取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。 芳基的非限制性实例包括苯基与 萘基。 在一项实施方案中，芳基未被取代。 在另一项实施方案中，芳基为苯基。
     在本文中使用的″环烷基″一词，是指包含约 3 至约 10 个环碳原子的非芳族 单 - 或多环状环系统。 在一项实施方案中，环烷基含有约 3 至约 7 个环碳原子。 在另 一项实施方案中，环烷基含有约 5 至约 7 个环原子。 单环状环烷基的非限制性实例包括 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。 多环状环烷基的非限制性实例包 括 1- 十氢萘基、降冰片基及金刚烷基。 环烷基可任选被一个或多个″环系统取代基″ 取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。 环烷基亦可具有一个或多个其被羰基 置换的环碳原子，以形成例如环戊酰基或环己酰基。 在一项实施方案中，环烷基未被取 代。
     在本文中使用的″环烯基″一词，是指非芳族单 - 或多环状环系统，包含约 3 至 约 10 个环碳原子，且含有至少一个内环双键。 在一项实施方案中，环烯基含有约 5 至约 10 个环碳原子。 在另一项实施方案中，环烯基含有 5 或 6 个环原子。 单环状环烯基的非 限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚 -1，3- 二烯基等。 环烯基可任选被一个或多 个″环系统取代基″取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。 在一项实施方案 中，环烯基未被取代。 在另一项实施方案中，环烯基为 5- 元环烯基。
     在本文中使用的″ 5- 元环烯基″一词，是指如上文定义的环烯基，其具有 5 个 环碳原子。
     在本文中使用的″杂芳基″一词，是指包含约 5 至约 14 个环原子的芳族单环状 或多环状环系统，其中 1 至 4 个环原子独立地为 O、 N 或 S，而其余环原子为碳原子。 在一项实施方案中，杂芳基具有 5 至 10 个环原子。 在另一项实施方案中，杂芳基为单环 状，且具有 5 或 6 个环原子。 杂芳基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，取代 基可为相同或不同，且均如下文定义。 杂芳基通过环碳原子结合，且杂芳基的任何氮原 子可任选被氧化成其相应的 N- 氧化物。 ″杂芳基″一词亦涵盖如上文定义的杂芳基， 其已被稠合至苯环。 杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、 嘧啶基、吡啶酮 ( 包括 N- 取代的吡啶酮 )、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡 唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4- 噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞 嗪基、羟吲哚基、咪唑并 [1，2-a] 吡啶基、咪唑并 [2，1-b] 噻唑基、苯并呋咱基、吲哚 基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉 基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1， 2，4- 三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词亦指部分饱和杂芳基部分基团，例如四氢 异喹啉基、四氢喹啉基等。 在一项实施方案中，杂芳基未被取代。 在一项实施方案中， 杂芳基为 5- 元杂芳基。
     在本文中使用的″ 5- 元杂芳基″一词，是指如上文定义的杂芳基，其具有 5 个 环原子。
     在本文中使用的″杂环烷基″一词，是指包含 3 至约 10 个环原子的非芳族饱和 单环状或多环状环系统，其中 1 至 4 个环原子独立地为 O、S 或 N，而环原子的其余部分为碳原子。 在一项实施方案中，杂环烷基具有约 5 至约 10 个环原子。 在另一项实施方 案中，杂环烷基具有 5 或 6 个环原子。 没有相邻氧和 / 或硫原子存在于此环系统中。 杂 环基环中的任何 -NH 可以被保护成例如 -N(BOC)、-N(CBz)、-N(Tos) 基团等而存在 ； 此种被保护的杂环烷基被视为本发明的一部分。 杂环烷基可任选被一个或多个″环系统 取代基″取代，其可为相同或不同，且均如本文定义。 杂环烷基的氮或硫原子可任选被 氧化成其相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。 单环状杂环烷基环的非限制 性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，4- 二氧杂环 己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。 杂环烷基的环碳原子可被官能基 化为羰基。 此种杂环烷基的说明性实例为吡咯烷酮基 ：
     在一项实施方案中，杂环烷基未被取代。 在另一项实施方案中，杂环烷基为 5- 元杂环烷基。
     在本文中使用的″ 5- 元杂环烷基″一词，是指如上文定义的杂环烷基，其具有 5 个环原子。
     在本文中使用的″杂环烯基″一词，是指如上文定义的杂环烷基，其中杂环烷 基含有 3 至 10 个环原子，及至少一个内环碳 - 碳或碳 - 氮双键。 在一项实施方案中，杂 环烯基具有 5 至 10 个环原子。 在另一项实施方案中，杂环烯基为单环状，且具有 5 或 6 个环原子。 杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如 上文定义。 杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的 N- 氧化物、S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。 杂环烯基的非限制性实例包括 1，2，3，4- 四氢吡啶基、1，2- 二氢吡啶 基、1，4- 二氢吡啶基、1，2，3，6- 四氢吡啶基、1，4，5，6- 四氢嘧啶基、2- 吡咯烷 基、3- 吡咯烷基、2- 咪唑啉基、2- 二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑 基、二氢噻唑基、3，4- 二氢 -2H- 吡喃基、二氢呋喃基、氟取代的二氢呋喃基、7- 氧双 环并 [2.2.1] 庚烯基、二氢噻吩基、二氢硫代吡喃基等。 杂环烯基的环碳原子可被官能基 化成羰基。 此种杂环烯基的说明性实例为 ：
     在一项实施方案中，杂环烯基未被取代。 在另一项实施方案中，杂环烯基为 5- 元杂环烯基。
     在本文中使用的″ 5- 元杂环烯基″一词，是指如上文定义的杂环烯基，其具有 5 个环原子。
     亦应注意的是，互变异构形式，例如以下的基团部分 ：在本发明的某些实施方案中，被视为等同。
     在本文中使用的″环系统取代基″一词，是指经连接至芳族或非芳族环系统的 取代基，其例如置换环系统上的可用氢。 环系统取代基可为相同或不同，各独立地选自 烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、- 亚烷基 - 芳基、- 亚烷基 - 杂芳基、- 亚烯基 - 杂芳 基、- 亚炔基 - 杂芳基、羟基、羟烷基、卤烷基、-O- 烷基、- 亚烷基 -O- 烷基、-O- 芳 基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、-C(O)O- 烷基、-C(O)O- 芳 基、 -C(O)O- 亚烷基 - 芳基、 -S(O)- 烷基、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)- 芳基、 -S(O)2- 芳 基、 -S(O)- 杂芳基、 -S(O)2- 杂芳基、 -S- 烷基、 -S- 芳基、 -S- 杂芳基、 -S- 亚烷 基 - 芳基、 -S- 亚烷基 - 杂芳基、环烷基、杂环烷基、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳 基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C( ＝ N-CN)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH( 烷 基 )、 Y1Y2N-、 Y1Y2N- 烷基 -、 Y1Y2NC(O)- 及 Y1Y2NSO2-，其中 Y1 与 Y2 可为相同或 不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基及 - 亚烷基 - 芳基。 ″环系统取代基″亦 可表示单一基团部分，其同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个可用氢 ( 在每个碳 上一个 H)。 此种基团部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2- 等，其形成例 如以下的基团部分 ：
     ″卤基″意指 -F、-Cl、-Br 或 -I。 在一项实施方案中，卤基是指 -Cl 或 -Br。
     在本文中使用的″卤烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中烷基氢原子的 一个或多个已被卤素置换。 在一项实施方案中，卤烷基具有 1 至 6 个碳原子。 在另一项 实施方案中，卤烷基被 1 至 6 个 F 原子取代。 在另一项实施方案中，卤烷基被 1 至 3 个 F 原子取代。 卤烷基的非限制性实例包括 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -CH2Cl 及 -CCl3。
     在本文中使用的″卤烯基″一词，是指如上文定义的烯基，其中一个或多个烯 基氢原子已被卤素置换。 在一项实施方案中，卤烯基具有 1 至 6 个碳原子。 在另一项实 施方案中，卤烯基被 1 至 6 个 F 原子取代。 在另一项实施方案中，卤烯基被 1 至 3 个 F 原子取代。 卤烯基的非限制性实例包括 -CH ＝ CF2 与 -CH ＝ CHCF3。
     在本文中使用的″羟烷基″一词，是指如上文定义的烷基，其中一个或多个烷 基氢原子已被 -OH 基团置换。 在一项实施方案中，羟烷基具有 1 至 6 个碳原子。 羟烷 基的非限制性实例包括 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH 及 -CH2CH(OH)CH3。
     在本文中使用的″烷氧基″一词，是指 -O- 烷基，其中烷基如上文定义。 烷氧 基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及叔丁氧基。 烷氧基通过其氧原子结合。
     “被取代的” 一词意指在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团置 换，其条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键，且此取代会造成稳定化 合物。 取代基和 / 或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。 所 谓″稳定化合物″或″稳定结构″，意指化合物足够强健而自反应混合物中留存着，分 离至有用纯度，以及配制成有效治疗剂。
     关于化合物的” 被纯化的”、 ″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术语， 是指该化合物在自合成方法 ( 例如自反应混合物 ) 或天然来源或其组合分离后的物理状 态。 因此，关于化合物的” 纯化的”、 ″呈纯化形式″或″呈分离与纯化形式″术 语，是指该化合物在得自纯化方法或本文中所述或本领域技术人员熟知的方法 ( 例如色 谱法、重结晶作用等 ) 后的物理状态，其有充分的纯度，可通过本文中所述或本领域技 术人员熟知的标准分析技术表征。
     亦应注意的是，在本文的内文、方案、实例及表格中，任何具有未满足价键的 碳以及杂原子，被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该价键。
     当化合物中的官能基被称为″被保护的″时，这表示该基团呈被修饰的形式， 以在化合物接受反应时，排除该被保护的位置处的不想要的副反应。 适当保护基将由 本领域技术人员以及参考标准教科书而明了，例如 T.W.Greene et al， Protective Groups in Organic Synthesis(1991)， Wiley， New York。
     当任何变量 ( 例如芳基、杂环、R2 等 ) 在任何组成或式 (I) 中出现超过一次时， 其在各处出现的定义与其在每一个其它出现的定义无关，除非另有指明。
     本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本文。 前体药物的讨论 系提供于 T.Higuchi and V.Stella， Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)A.C.S. 论集系 列之 14，以及 Bioreversible Carriersin Drug Design， (1987)Edward B.Roche 编著，美国医 药协会与 Pergamon 出版社。 ″前体药物″一词意指会在体内转变而产生嘧啶酮衍生物或 此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物 ( 例如药物前体 )。 此转变可 通过各种机制 ( 例如通过代谢或化学过程 ) 发生，例如在血液中经过水解作用。 前体药 物用途的讨论提供于 T.Higuchi and W.Stella， “Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”， A.C.S. 论集系列的第 14 卷，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche 编 著，美国医药协会与 Pergamon 出版社，1987。
     例如，若嘧啶酮衍生物或此化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂合物含有 羧酸官能基，则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，该基 团例如 (C1-C8) 烷基、(C2-C12) 烷酰氧基甲基、具有 4 至 9 个碳原子的 1-( 烷酰氧基 ) 乙 基、具有 5 至 10 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷酰氧基 )- 乙基、具有 3 至 6 个碳原子的烷氧 羰基氧基甲基、具有 4 至 7 个碳原子的 1-( 烷氧羰基氧基 ) 乙基、具有 5 至 8 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷氧羰基氧基 ) 乙基、具有 3 至 9 个碳原子的 N-( 烷氧羰基 )- 氨基甲基、具 有 4 至 10 个碳原子的 1-(N-( 烷氧羰基 ) 氨基 ) 乙基、3- 酞基、4- 巴豆内酯基、 γ- 丁 内酯 -4- 基、二 -N，N-(C1-C2) 烷基氨基 (C2-C3) 烷基 ( 例如 β- 二甲基氨基乙基 )、氨 基甲酰基 -(C1-C2) 烷基、 N， N- 二 (C1-C2) 烷基氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基，及哌啶子 基 -、吡咯烷基 - 或吗啉代 (C2-C3) 烷基等。
     同样地，若嘧啶酮衍生物含有醇官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，该基团例如 (C1-C6) 烷酰氧基甲基、1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、(C1-C6) 烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6) 烷氧羰基 氨基甲基、琥珀酰基、 (C1-C6) 烷酰基、 α- 氨基 (C1-C4) 烷基、 α- 氨基 (C1-C4) 亚烷 基 - 芳基、芳基酰基及 α- 氨基酰基或 α- 氨基酰基 -α- 氨基酰基，其中各 α- 氨基酰基 独立地选自天然生成的 L- 氨基酸类、 P(O)(OH)2、 -P(O)(O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 ( 由 于移除碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团 ) 等。
     若嘧啶酮衍生物并入胺官能基，则前体药物可通过以一种基团置换该胺的基团 中的氢原子而形成，该基团例如 R- 羰基、 RO- 羰基、 NRR ′ - 羰基，其中 R 与 R ′ 各 自 独 立 地 为 (C1-C10) 烷 基、 (C3-C7) 环 烷 基、 苄 基， 或 R- 羰 基 为 天 然 α- 氨 基 酰 基、 -C(OH)C(O)OY1，其中 Y1 为 H、 (C1-C6) 烷基或苄基， -C(OY2)Y3，其中 Y2 为 (C1-C4) 烷基，且 Y3 为 (C1-C6) 烷基、羧基 (C1-C6) 烷基、氨基 (C1-C4) 烷基或单 -N- 或 二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基烷基， -C(Y4)Y5，其中 Y4 为 H 或甲基，且 Y5 为单 -N- 或 二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基吗啉代、哌啶 -1- 基或吡咯烷 -1- 基等。
     一种或多种本发明化合物可以未溶剂化以及与药学可接受的溶剂的溶剂化形式 存在，该溶剂例如水、乙醇等，且本发明意欲包含溶剂化的与未溶剂化的形式两者。 ″ 溶剂合物″意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。 此物理缔合作用 涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。 在某些情况中，溶剂合物能够被分离，例 如，当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。 ″溶剂合物″涵盖溶液相与 可分离的溶剂合物。 溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。 ″水合物″ 为溶剂合物，其中溶剂分子为 H2O。
     一种或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。 溶剂合物的制备一般是已 知的。 因此，例如 M.Caira et al， J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004) 描述抗 真菌剂氟康唑在乙酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。 溶剂合物、半溶剂合物、水 合物等的类似制备由 E.C.vanTonder et al， AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文 12(2004) ； 与 A.L Binghamet al， Chem.Commun.，603-604(2001) 描述。 一种典型的、非限制方法 涉及使本发明化合物在高于环境温度下溶于所要量的所要溶剂 ( 有机的或水或其混合物 ) 中，并使溶液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。 分析技术，例如 I.R. 光谱学，显示溶剂 ( 或水 ) 存在于结晶中，作为溶剂合物 ( 或水合物 )。
     嘧啶酮衍生物可形成盐，其亦在本发明的范围内。 在本文中指称嘧啶酮衍生 物，应理解为包括指称其盐，除非另有指出。 当在本文中采用时， ″盐″一词表示以无 机和 / 或有机酸类形成的酸性盐，以及以无机和 / 或有机碱类形成的碱性盐。 此外，当 嘧啶酮衍生物包含碱性基团部分，例如但不限于吡啶或咪唑，与酸性基团部分，例如但 不限于羧酸两者时，可形成两性离子 (″内盐″ )，且被包含在如本文中使用的″盐″一 词内。 药学可接受 ( 意即无毒性、生理学上可接受 ) 的盐是优选的，尽管其它盐亦可使 用。 式 (I) 化合物的盐可以下述方式形成，例如使嘧啶酮衍生物与一定量例如等量的酸 或碱在例如盐会沉淀于其中的介质中或在水性介质中反应，接着冷冻干燥。
     举 例 的 酸 加 成 盐， 包 括 乙 酸 盐、 抗 坏 血 酸 盐、 苯 甲 酸 盐、 苯 磺 酸 盐、 酸 性 硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二 酸盐、盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸 盐、 草 酸 盐、 磷 酸 盐、 丙 酸 盐、 柳 酸 盐、 琥 珀 酸 盐、 硫 酸 盐、 酒 石 酸 盐、 硫 氰 酸 盐、 甲 苯 磺 酸 盐 (toluenesulfonate)( 亦 称 为 甲 苯 磺 酸 盐 (tosylate)) 等。 此 外， 一 般 认为适用于从碱性医药化合物形成药学上可使用盐的酸类例如讨论于 P.Stahl et al， Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties， Selection and Use.(2002) Zurich ：Wiley-VCH ；S.Berge et al， Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)119 ；P.Gould， International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217 ；Anderson et al， The Practice of Medicinal Chemistry(1996)， Academic Press， New York ； 以 及 The Orange Book(Food&DrugAdministration， Washington， D.C.，在其网站上 )。 这些公开内容并入 本文供参考。
     举例的碱性盐，包括铵盐，碱金属盐例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐例如钙与 镁盐，与有机碱的盐 ( 例如有机胺类 ) 例如二环己基胺、叔丁基胺的盐，以及与氨基酸的 盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。 碱性含氮基团可以用试剂四级化，该试剂例如低 级烷基卤化物 ( 例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物 )、二烷基硫酸盐 ( 例如 二甲基、二乙基及二丁基硫酸盐 )、长链卤化物 ( 例如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴 化物及碘化物 )、芳烷基卤化物 ( 例如苄基与苯乙基溴化物 ) 及其它。
     所有此种酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学可接受的盐，且对本发明的 目的而言，所有酸与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
     本发明化合物的药学可接受酯类包括下列组群 ：(1) 通过羟基化合物的羟基的 酯化作用所获得的羧酸酯类，其中酯基团群的羧酸部分的非羰基基团部分选自直链或支 链烷基 ( 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基 )、烷氧基烷基 ( 例如甲氧基甲基 )、芳烷基 ( 例如苄基 )、芳氧基烷基 ( 例如苯氧基甲基 )、芳基 ( 例 如，苯基，任选被例如卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基或氨基取代 ) ；(2) 磺酸酯类，例如 烷基 - 或芳烷基磺酰基 ( 例如甲烷磺酰基 ) ；(3) 氨基酸酯类 ( 例如 L- 缬氨酰基或 L- 异 亮氨酰基 ) ；(4) 磷酸酯类，及 (5) 单 -、二 - 或三磷酸酯类。 磷酸酯类可进一步被例如 C1-20 醇或其反应性衍生物酯化，或被 2，3- 二 (C6-24) 酰基甘油酯化。
     非对映异构体混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员公知的 方法，例如通过色谱法和 / 或分级结晶，被分离成其单个的非对映异构体。 对映异构体 可通过使对映异构体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当光学活 性化合物 ( 例如手性辅助剂，例如手性醇或 Mosher 氏酰氯 ) 反应，分离非对映异构体， 及使单个非对映异构体转化 ( 例如水解 ) 成其相应的纯对映异构体。 立体化学纯的化合 物亦可利用手性起始物质制备，或通过采用盐拆分技术制备。 一些嘧啶酮衍生物亦可为 阻转异构体 ( 例如取代的联芳基类 )，且被认为是本发明的一部分。 对映异构体亦可利用 手性 HPLC 柱分离。
     嘧啶酮衍生物亦可以不同互变异构形式存在，且所有此类形式被包含在本发明 的范围内。 例如，此类化合物的所有酮 - 烯醇与亚胺 - 烯胺形式亦被包含在本发明中。
     本发明的化合物 ( 包括此类化合物的盐、溶剂合物、酯及前体药物以及前体药 物的盐、溶剂合物及酯 ) 的所有立体异构体 ( 例如几何异构体、光学异构体等 )，例如可 由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映异构形式 ( 其甚至可在不对 称碳不存在的情况下存在 )、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构体形式，意欲涵盖在本发明的范围内，位置异构体 ( 例如 4- 吡啶基与 3- 吡啶基 ) 亦然。 ( 例如，若嘧啶酮 衍生物并入双键或稠合环，则顺式 - 与反式 - 形式两者以及混合物被包含在本发明的范围 内。 例如，化合物的所有酮 - 烯醇与亚胺 - 烯胺形式亦被包含在本发明内 )。
     本发明化合物的单个立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混 合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。 本发明的手性中心可 具有如由 IUPAC 1974 建议所定义的 S 或 R 构型。 ″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前 体药物″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、 旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前体药物的盐、溶剂合物、酯及前 体药物。
     本发明亦包含以同位素方式标识的本发明化合物，它们与本文所述的那些相 同，但以下情况除外，即一个或多个原子被一个具有原子质量或质量数不同于通常在自 然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。 可被并入本发明化合物中的同位素，其 实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为 2H、3H、13C、14C、15N、 18 O、17O、31P、32P、35S、18F 及 36Cl。
     某些以同位素方式标识的嘧啶酮衍生物 ( 例如以 3H 与 14C 所标识的 ) 可使用于化 合物和 / 或底物组织分布检测中。 经氚化 ( 意即 3H) 与碳 -14( 意即 14C) 同位素是特别优 选的，因其易于制备与可检测性。 再者，以较重的同位素例如氘 ( 意即 2H) 取代，可提 供由于较大的代谢稳定性所造成的某些治疗益处 ( 例如，增加体内半生期或降低剂量需 要量 )，且因此在一些情况中可能是优选的。以同位素方式标识的嘧啶酮衍生物一般可使 用类似本文中关于制备式 (I) 化合物所揭示的合成化学程序制备，其方式是以适当同位素 方式标识的起始物质或试剂取代未以同位素方式标识的起始物质或试剂。
     嘧啶酮衍生物的多晶形式，以及嘧啶酮衍生物的盐、溶剂合物、水合物、酯及 前体药物的多晶形式，欲意被包含于本发明中。
     下列缩写被用于下文，且具有下述含义 ：Ac 为乙酰基， AcOH 为乙酸， Boc 或 BOC 为 -C(O)O-( 叔丁基 )， n-BuLi 为正丁基锂， t- 丁基为叔丁基， DAST 为三氟化二 乙氨基硫， dba 为二苯亚甲基丙酮， DCE 为二氯乙烷， DCM 为二氯甲烷， DIAD 为偶氮 二甲酸二异丙酯，DIEA 为二异丙基乙胺，DMEM 为 Dulbecco 氏改良 Eagle 培养基，DMF 为 N， N- 二甲基甲酰胺， DMSO 为二甲亚砜， dppf 为 1，1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂 铁， EtOAc 为乙酸乙酯， EtOH 为乙醇， Et3N 为三乙胺， EtNH2 为乙胺， HOBt 为 1- 羟 基 - 苯并三唑，LCMS 为液相色谱法质谱法，LDA 为二异丙基酰胺锂，mCPBA 为间 - 氯 过氧苯甲酸， MeOH 为甲醇， NaOEt 为乙醇钠， NaOtBu 为叔丁醇钠， NMM 为 N- 甲基 吗啉， NMR 为核磁共振， Ph 为苯基， PhMe 为甲苯， PLC 为制备层层析法， PS-EDC 为 以 EDC-1-( 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺官能基化的聚苯乙烯 - 可得自 Polymer Laboratories， PS-DIEA 为以二异丙基乙胺官能基化的聚苯乙烯， TBAF 为氟化四 - 正丁 基 - 铵， THF 为四氢呋喃，以及 TLC 为薄层色谱法。
     式 (I) 嘧啶酮衍生物
     本发明提供了式 (I) 嘧啶酮衍生物 ：
     及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，其中 J， G， R， R1， R2， R3， R4， R10 及 R11 均在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     在一项实施方案中， J 为单键。
     在另一项实施方案中， J 为 -C(R10)(R11)-，且 G 不为单键。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， J 为 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-， 且 G 为 -C(R10) (R11)- 或 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-。
     在又另一项实施方案中， J 为 -CH2-。
     在另一项实施方案中， G 为 -C(R10)(R11)-。
     在另一项实施方案中， G 为 -C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-。 在又另一项实施方案中， G 为 -CH2-。 在一项实施方案中， J 与 G 各为 -C(R10)(R11)-。 在一项实施方案中，J 与 G 各为 -C(R10)(R11)-，且每次出现的 R10 与 R11 为 H。 在另一项实施方案中， J 与 G 各为单键。 在另一项实施方案中， J 与 G 各为单键，且每次出现的 R10 与 R11 为 H。 在另一项实施方案中， J 为单键，且 G 为 -C(R10)(R11)-。 在另一项实施方案中， J 为单键， G 为 -C(R10)(R11)-，且每次出现的 R10 与 R11 在又另一项实施方案中， J 为单键，且 G 为 -CH2-。 在又另一项实施方案中，J 为单键，G 为 -CH2-，且每次出现的 R10 与 R11 为 H。 在一项实施方案中， R 为不存在。 在另一项实施方案中， R 为氧。 在一项实施方案中， R1 为 -H。 在一项实施方案中， R1 不为 -H。 在另一项实施方案中， R1 为烷基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2。 在又另一项实施方案中， R1 为 -OR9。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -SR9。 在一项实施方案中， R1 为 -NH2。 在另一项实施方案中， R1 为 -NH- 烷基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N( 烷基 )2。 在又另一项实施方案中， R1 为 -O- 烷基。 在进一步实施方案中， R1 为 -S- 烷基。28为 H。
     CN 102015677 A CN 102015687 A
     说明书15/218 页在另一项实施方案中， R1 为芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为环烷基。 在又再另一项实施方案中， R1 为环烯基。 在进一步实施方案中， R1 为杂环烷基。 在另一项实施方案中， R1 为杂环烯基。 在另一项实施方案中， R1 为杂芳基。 在另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 环烷基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 环烯基。 在进一步实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 杂环烷基。 在另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 杂环烯基。 在另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 杂芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为卤烷基。 在另一项实施方案中， R1 为氟甲基。 在另一项实施方案中， R1 为二氟甲基。 在进一步实施方案中， R1 为环丙基。 在另一项实施方案中， R1 为烯基。 在另一项实施方案中， R1 为炔基。 在又再另一项实施方案中， R1 为丙炔基。 在一项实施方案中， R1 为甲基。 在另一项实施方案中， R1 为乙基。 在另一项实施方案中， R1 为正丙基。 在又另一项实施方案中， R1 为异丙基。 在进一步实施方案中， R1 为苄基。 在另一项实施方案中， R1 为苯基。 在一项实施方案中， R2 为芳基。 在另一项实施方案中， R2 为杂芳基。 在又另一项实施方案中， R2 为烷基。 在另一项实施方案中， R2 为苄基。 在又再另一项实施方案中， R2 为环烷基。 在另一项实施方案中， R2 为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 在另一项实施方案中， R2 为杂环烷基。 在进一步实施方案中， R2 为 -C(O)- 芳基。 在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 - 芳基。 在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 -O- 芳基。 在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 -O- 烷基。 在又另一项实施方案中， R2 为甲基。 在另一项实施方案中， R2 为苯基。 在又再另一项实施方案中， R2 为 4- 三氟甲基 - 苯基。在一项实施方案中， R2 为 4- 氟苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为 2-(4- 氟苯基 ) 乙基。
     在另一项实施方案中， R2 为吡啶基。
     在又另一项实施方案中， R2 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)NH2。
     在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)N(R6)2。
     在一项实施方案中， R2 为 C(O)O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R2 为 C(O)O- 环烷基。
     在另一项实施方案中， R2 为 C(O)O- 亚烷基 - 环烷基。
     在又另一项实施方案中， R2 为 C(O)O-CH2- 苯基。
     在一项实施方案中， R2 为 C(O)NH- 烷基。
     在另一项实施方案中， R2 为 C(O)NH- 环烷基。
     在另一项实施方案中， R2 为 C(O)NH- 亚烷基 - 环烷基。
     在又另一项实施方案中， R2 为 C(O)NH-CH2- 苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为三氟甲基。
     在又再另一项实施方案中， R2 为环丙基。
     在又另一项实施方案中， R2 为环丁基。
     在另一项实施方案中， R2 为环戊基。
     在一项实施方案中， R2 为环己基。
     在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 -N(R9)2。
     在另一项实施方案中， R2 为 -CH2-O- 苯基。
     在一项实施方案中， R3 为芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R3 为烷基。
     在另一项实施方案中， R3 为苄基。
     在又再另一项实施方案中， R3 为环烷基。
     在一项实施方案中， R3 为苯基、吡啶基、4- 氟苯基、3- 氟苯基、环丙基甲基、 乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
     在另一项实施方案中， R3 为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
     在另一项实施方案中， R3 为杂环烷基。
     在进一步实施方案中， R3 为 -C(O)- 芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 - 芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 烷基。
     在又另一项实施方案中， R3 为甲基。
     在另一项实施方案中， R3 为苯基。
     在又再另一项实施方案中， R3 为 4- 三氟甲基 - 苯基。
     在一项实施方案中， R3 为 4- 氟苯基。在另一项实施方案中， R3 为 2-(4- 氟苯基 ) 乙基。 在另一项实施方案中， R3 为吡啶基。 在又另一项实施方案中， R3 为 2- 吡啶基。 在另一项实施方案中， R3 为 -C(O)NH2。 在另一项实施方案中， R3 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中， R3 为 -C(O)N(R6)2。 在又另一项实施方案中， R3 为三氟甲基。 在又再另一项实施方案中， R3 为环丙基。 在又另一项实施方案中， R3 为环丁基。 在另一项实施方案中， R3 为环戊基。 在一项实施方案中， R3 为环己基。 在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -N(R9)2。 在另一项实施方案中， R3 为 -CH2-O- 苯基。 在一项实施方案中， R4 为 H。 在另一项实施方案中， R4 为烷基。 在另一项实施方案中， R4 为 -S(O)qR7。 在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)R5。 在又另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -O- 烷基。 在又再另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -O- 芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -S- 烷基。 在另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -S- 芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -NH- 烷基。 在又再另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -NH- 芳基。 在进一步实施方案中， R4 为 C(O)OR5。 在一项实施方案中， R4 为 C(O)O-( 叔丁基 )。 在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)N(R6)2。 在另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 环烷基。 在又另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 环烯基。 在又再另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 杂环烷基。 在进一步实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 杂环烯基。 在另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 杂芳基。 在另一项实施方案中， R4 为芳基。 在另一项实施方案中， R4 为苄基。 在另一项实施方案中， R4 为环烷基。 在又另一项实施方案中， R4 为环烯基。 在又再另一项实施方案中， R4 为杂环烷基。 在进一步实施方案中， R4 为杂环烯基。 在另一项实施方案中， R4 为杂芳基。在另一项实施方案中， R4 为 -CH2- 杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R4 为苯基。
     在又再另一项实施方案中， R4 为嘧啶基。
     在进一步实施方案中， R4 为 4- 三氟甲基 - 苯基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)O-2，2，3，3- 四氟环丁基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)O- 反式 -4-( 三氟甲基 ) 环己基。
     在一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为烷基、芳基、卤烷基、 - 亚烷 基 - 芳基、 - 环烷基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基或炔基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、 - 新戊基、 -CH2CH(-CH2CH3)-(CH2)3CH3、 -CH2CH(CH3)2、正 己基或 -CH2-C ≡ CCH3。
     在另一项实施方案中，R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(C H3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在又另一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为环丙基、环丁基、环戊基 或环己基。
     在又再另一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为苄基或 2- 氯苄基。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， R4 为 -C(O)OR5， 其 中 R5 为 -(CH2)2-O- 苄 基 或 -(CH2)2-O-CH3。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)NHR5。
     在又另一项实施方案中， R4 为 -C(O)NH- 烷基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2R7。
     在另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2- 烷基。
     在又另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2- 芳基。
     在又另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2- 苯基。
     在一项实施方案中，每次出现的 R10 为 H。
     在另一项实施方案中，每次出现的 R11 为 H。
     在另一项实施方案中，每次出现的 R10 与 R11 为 H。
     在另一项实施方案中，一个出现的 R10 或 R11 不为氢。
     在又再另一项实施方案中，至少一个出现的 R10 或 R11 为烷基。
     在又另一项实施方案中，至少一个出现的 R10 或 R11 为甲基。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， R4 为 苄 基， 其 中 苄 基 的 苯 环 可 未 被 取 代， 或 被 至 多 3 个 取 代 基 取 代， 取 代 基 可 相 同 或 不 同， 并 且 选 自 ：F、 Br、 Cl、 -NO2、 -CH3、 -CF3、 -SCF3、 -C(O)O- 烷 基、 吡 咯 基、 噻 唑 基、 -C ≡ C- 苯 基、 -OCHF2、 哌 啶 基、 吡 啶 基、 吡 咯 烷 基、 吡 唑 基、 甲 氧 基、 哌 嗪 基、 吗 啉 基、 -OCF2CHF2、1，3，4- 三唑基、 -CH(OH)CH3、 -OH、 -SO2CH3、 -C(O)OH 或 - 苯 基。
     在一项实施方案中， R4 为 -CH2- 杂芳基，其中杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、 噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、异噁唑基或苯并咪唑基。
     在一项实施方案中，一个或多个出现的 n 为 1。
     在另一项实施方案中，一个或多个出现的 n 为 0。
     在另一项实施方案中，一个或多个出现的 p 为 0。
     在又另一项实施方案中，一个或多个出现的 p 为 1。
     在又再另一项实施方案中，一个或多个出现的 p 为 2。
     在一项实施方案中，一个或多个出现的 q 为 1。
     在另一项实施方案中，一个或多个出现的 q 为 2。
     在一项实施方案中， R2 与 R3 各自独立地为芳基、杂芳基或环烷基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为芳基。
     在又再另一项实施方案中， R2 与 R3 各为杂芳基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。
     在进一步实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。 在一项实施方案中， R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。 在另一项实施方案中， R2 为芳基，且 R3 为环烷基。在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为环烷基。 在进一步实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为环戊基。 在另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为环丁基。 在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在又再另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为嘧啶基。 在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为噻吩基。 在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)OR5，且 R3 为苯基。 在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)N(R6)2，且 R3 为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。 在进一步实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为芳基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。 在进一步实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。 在一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。 在又另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在进一步实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为芳基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。 在进一步实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。 在一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。 在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在进一步实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为芳基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。
     在又另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为芳基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
     在一项实施方案中， R1 为甲基， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R1 为甲基， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为甲基， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为芳基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
     在一项实施方案中，R1 为甲基，R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基，且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基 取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷 基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(C F3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为烷基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3 、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯 基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独 立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基 取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷 基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(C F3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基， 其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地 选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3 、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯 基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独 立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯 基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯 基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳 基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独 立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5， 其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(C F3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在 另 一 项 实 施 方 案 中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 为 苯 基 ；R3 为 4- 氟 苯 基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取 代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基 或 -O- 烷基。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 为 苯 基 ；R3 为 4- 氟 苯 基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3 )2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未 被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、 卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2 CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ； 且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个 取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH (CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基， 其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地 选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5， 其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(C F3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未 被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、 卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2 CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自 是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各 自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团 部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、 卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各 自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各 为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至 多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤 烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各 为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2 CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 为苯基 ； R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 为苯基 ； R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自 独立地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自 独立地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O) O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷 基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自 独立地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔 丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， J 为 单 键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 甲 基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-C H2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自是未被取 代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自是未被 取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被 取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤 烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自是未被 取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2C Cl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， J 为 单 键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 甲 基 ；R2 与 R3 各 为 苯 基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH (CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟 苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代， 或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2C F2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为 环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立 地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O) O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷 基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地 为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯 基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟 苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟 苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF 3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自 是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各 自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团 部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、 卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各 自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各 为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至 多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤 烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各 为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2 CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ； R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 为苯 基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被 取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤 烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ； R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自 独立地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其 中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选 自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各 自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔 丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -C(R10)(R11)- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-C H2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被 取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未 被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未 被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、 卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未 被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3) 2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯 基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH (CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟 苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代， 或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2C F2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地 为环丁基、3- 氟苯基、环戊基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独 立地为环丁基、3- 氟苯基、环戊基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O) O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷 基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立 地为环丁基、3- 氟苯基、环戊基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基 、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯 基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟 苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟 苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF 3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，关于式 (I) 化合物，变量 J、 G、 R、 R1、 R2、 R3、 R4、 R10 及 R11 是互相独立地选择的。
     在另一项实施方案中，式 (I) 化合物呈纯化的形式。
     在一项实施方案中，式 (I) 化合物具有式 (Ia) ：
     及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R10 及 R11 均在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     在一项实施方案中， R1 为 -H。
     在一项实施方案中， R1 不为 -H。
     在另一项实施方案中， R1 为烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2。
     在又另一项实施方案中， R1 为 -OR9。
     在又再另一项实施方案中， R1 为 -SR9。
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2。 在另一项实施方案中， R1 为 -NH- 烷基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N( 烷基 )2。 在又另一项实施方案中， R1 为 -O- 烷基。 在进一步实施方案中， R1 为 -S- 烷基。 在另一项实施方案中， R1 为芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为环烷基。 在又再另一项实施方案中， R1 为环烯基。 在进一步实施方案中， R1 为杂环烷基。 在另一项实施方案中， R1 为杂环烯基。 在另一项实施方案中， R1 为杂芳基。 在另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 环烷基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 环烯基。 在进一步实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 杂环烷基。 在另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 杂环烯基。 在另一项实施方案中， R1 为 -( 亚烷基 )- 杂芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为卤烷基。 在另一项实施方案中， R1 为氟甲基。 在另一项实施方案中， R1 为二氟甲基。 在进一步实施方案中， R1 为环丙基。 在另一项实施方案中， R1 为烯基。 在另一项实施方案中， R1 为炔基。 在又再另一项实施方案中， R1 为丙炔基。 在一项实施方案中， R1 为甲基。 在另一项实施方案中， R1 为乙基。 在另一项实施方案中， R1 为正丙基。 在又另一项实施方案中， R1 异丙基。 在进一步实施方案中， R1 为苄基。 在另一项实施方案中， R1 为苯基。 在一项实施方案中， R2 为芳基。 在另一项实施方案中， R2 为杂芳基。 在又另一项实施方案中， R2 为烷基。 在另一项实施方案中， R2 为苄基。 在又再另一项实施方案中， R2 为环烷基。 在另一项实施方案中， R2 为环戊基或环己基。 在另一项实施方案中， R2 为杂环烷基。 在进一步实施方案中， R2 为 -C(O)- 芳基。 在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 - 芳基。在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 -O- 芳基。
     在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 -O- 烷基。
     在又另一项实施方案中， R2 为甲基。
     在一项实施方案中， R2 为苯基、吡啶基或 4- 氟苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为苯基。
     在又再另一项实施方案中， R2 为 4- 三氟甲基 - 苯基。
     在一项实施方案中， R2 为 4- 氟苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为 2-(4- 氟苯基 ) 乙基。
     在另一项实施方案中， R2 为吡啶基。
     在又另一项实施方案中， R2 为 2- 吡啶基。
     在一项实施方案中， R2 为苯基、吡啶基、4- 氟苯基、3- 氟苯基、环丁基、苄基 或 3，4- 二氟苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)NH2。
     在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R2 为 -C(O)N(R6)2。
     在又另一项实施方案中， R2 为三氟甲基。
     在又再另一项实施方案中， R2 为环丙基。
     在又另一项实施方案中， R2 为环丁基。
     在另一项实施方案中， R2 为环戊基。
     在一项实施方案中， R2 为环己基。
     在另一项实施方案中， R2 为 - 亚烷基 -N(R9)2
     在另一项实施方案中， R2 为 -CH2-O- 苯基。
     在一项实施方案中， R3 为芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R3 为烷基。
     在另一项实施方案中， R3 为苄基。
     在又另一项实施方案中， R3 为烷基。
     在又再另一项实施方案中， R3 为环烷基。
     在另一项实施方案中， R3 为环戊基或环己基。
     在另一项实施方案中， R3 为杂环烷基。
     在进一步实施方案中， R3 为 -C(O)- 芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 - 芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 芳基。
     在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 烷基。
     在又另一项实施方案中， R3 为甲基。
     在另一项实施方案中， R3 为苯基。
     在又再另一项实施方案中， R3 为 4- 三氟甲基 - 苯基。
     在一项实施方案中， R3 为 4- 氟苯基。
     在另一项实施方案中， R3 为 2-(4- 氟苯基 ) 乙基。在另一项实施方案中， R3 为吡啶基。 在又另一项实施方案中， R3 为 2- 吡啶基。 在另一项实施方案中， R3 为 -C(O)NH2。 在另一项实施方案中， R3 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中， R3 为 -C(O)N(R6)2。 在又另一项实施方案中， R3 为三氟甲基。 在又再另一项实施方案中， R3 为环丙基。 在又另一项实施方案中， R3 为环丁基。 在另一项实施方案中， R3 为环戊基。 在一项实施方案中， R3 为环己基。 在另一项实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -N(R9)2。 在另一项实施方案中， R3 为 -CH2-O- 苯基。 在一项实施方案中， R4 为 H。 在另一项实施方案中， R4 为烷基。 在另一项实施方案中， R4 为 -S(O)qR7。 在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)R5。 在又另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -O- 烷基。 在又再另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -O- 芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -S- 烷基。 在另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -S- 芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -NH- 烷基。 在又再另一项实施方案中， R4 为 - 亚烷基 -NH- 芳基。 在进一步实施方案中， R4 为 C(O)OR5。 在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)N(R6)2。 在另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 环烷基。 在又另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 环烯基。 在又再另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 杂环烷基。 在进一步实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 杂环烯基。 在另一项实施方案中， R4 为 -( 亚烷基 )- 杂芳基。 在另一项实施方案中， R4 为芳基。 在另一项实施方案中， R4 为苄基。 在另一项实施方案中， R4 为环烷基。 在又另一项实施方案中， R4 为环烯基。 在又再另一项实施方案中， R4 为杂环烷基。 在进一步实施方案中， R4 为杂环烯基。 在另一项实施方案中， R4 为杂芳基。 在另一项实施方案中， R4 为 -CH2- 杂芳基。 在又另一项实施方案中， R4 为苯基。在又再另一项实施方案中， R4 为嘧啶基。
     在另一项实施方案中， R4 为 1，2，4- 噁二唑基。
     在进一步实施方案中， R4 为 4- 三氟甲基 - 苯基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)O-2，2，3，3- 四氟环丁基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)O- 反式 -4-( 三氟甲基 ) 环己基。
     在一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为烷基、芳基、卤烷基、 - 亚烷 基 - 芳基、 - 环烷基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基或炔基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、叔丁基、 - 新戊基、 -CH2CH(-CH2CH3)-(CH2)3CH3、 -CH2CH(CH3)2、正 己基或 -CH2-C ≡ CCH3。
     在另一项实施方案中，R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(C H3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在又另一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为环丙基、环丁基、环戊基 或环己基。
     在又再另一项实施方案中， R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为苄基或 2- 氯苄基。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， R4 为 -C(O)OR5， 其 中 R5 为 -(CH2)2-O- 苄 基 或 -(CH2)2-O-CH3。
     在另一项实施方案中， R4 为 -C(O)NHR5。
     在又另一项实施方案中， R4 为 -C(O)NH- 烷基。
     在另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2R7。
     在另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2- 烷基。
     在又另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2- 芳基。
     在又另一项实施方案中， R4 为 -S(O)2- 苯基。
     在一项实施方案中，每次出现的 R10 为 H。
     在另一项实施方案中，每次出现的 R11 为 H。
     在另一项实施方案中，每次出现的 R10 与 R11 为 H。
     在另一项实施方案中，一个出现的 R10 或 R11 不为氢。
     在又再另一项实施方案中，至少一个出现的 R10 或 R11 为烷基。
     在又另一项实施方案中，至少一个出现的 R10 或 R11 为甲基。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， R4 为 苄 基， 其 中 苄 基 的 苯 环 可 未 被 取 代， 或 被 至 多 3 个 取 代 基 取 代， 取 代 基 可 相 同 或 不 同， 并 且 选 自 ：F、 Br、 Cl、 -NO2、 -CH3、 -CF3、 -SCF3、 -C(O)O- 烷 基、 吡 咯 基、 噻 唑 基、 -C ≡ C- 苯 基、 -OCHF2、 哌 啶 基、 吡 啶 基、 吡 咯 烷 基、 吡 唑 基、 甲 氧 基、 哌 嗪 基、 吗 啉 基、 -OCF2CHF2、1，3，4- 三唑基、 -CH(OH)CH3、 -OH、 -SO2CH3、 -C(O)OH 或 - 苯 基。
     在一项实施方案中， R4 为 -CH2- 杂芳基，其中杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、 噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、异噁唑基或苯并咪唑基。
     在一项实施方案中，一个或多个出现的 n 为 1。
     在另一项实施方案中，一个或多个出现的 n 为 0。
     在另一项实施方案中，一个或多个出现的 p 为 0。
     在又另一项实施方案中，一个或多个出现的 p 为 1。
     在又再另一项实施方案中，一个或多个出现的 p 为 2。
     在一项实施方案中，一个或多个出现的 q 为 1。
     在另一项实施方案中，一个或多个出现的 q 为 2。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为芳基。
     在又再另一项实施方案中， R2 与 R3 各为杂芳基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。
     在进一步实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。
     在另一项实施方案中， R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。
     在一项实施方案中， R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
     在另一项实施方案中， R2 为芳基，且 R3 为环烷基。
     在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为环烷基。
     在进一步实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为环戊基。在另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为环丁基。 在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在又再另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为嘧啶基。 在又另一项实施方案中， R2 为苯基，且 R3 为噻吩基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。 在进一步实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为芳基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。 在进一步实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。 在一项实施方案中， R1 为烷基，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。 在又另一项实施方案中， R1 为烷基 R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。 在又另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在进一步实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为芳基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。 在进一步实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。 在一项实施方案中， R1 为苄基，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。 在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。 在进一步实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为芳基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为杂芳基。 在又再另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为苯基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。 在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。 在又另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。 在一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。在另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2， R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为芳基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
     在一项实施方案中， R1 为甲基 R2 为芳基，且 R3 为杂芳基。
     在又另一项实施方案中， R1 为甲基 R2 为苯基，且 R3 为杂芳基。
     在又再另一项实施方案中， R1 为甲基 R2 为苯基，且 R3 为吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基 R2 为苯基，且 R3 为 2- 吡啶基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基 R2 为苯基，且 R3 为 4- 氟苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为芳基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为杂芳基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为 4- 三氟甲基苯基。
     在进一步实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为 4- 氯苯基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基，且 R2 与 R3 各为 4- 氟苯基。
     在一项实施方案中，R1 为甲基，R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基，且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基， R2 与 R3 各为苯基，且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基 取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷 基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(C F3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基， 其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地 选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ；烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3 、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯 基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独 立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为烷基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基， 其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地 选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取 代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷 基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3 、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯 基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独 立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为甲基 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯 基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯 基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳 基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独 立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5， 其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(C F3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在 另 一 项 实 施 方 案 中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 为 苯 基 ；R3 为 4- 氟 苯 基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取 代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基 或 -O- 烷基。
     在 另 一 项 实 施 方 案 中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 为 苯 基 ；R3 为 4- 氟 苯 基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3 )2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未 被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、 卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2 CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -N(R9)2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ； 且 R4 为 -C(O)O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个 取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷 基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自是未被取代或被取代的苯基 ； 且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH (CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 芳基， 其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地 选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5， 其中 R5 为 - 叔丁基、 -CH2CCl3、 -C(CH3)2CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(C F3)2，
     在一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。 在另一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 芳基，其中 -C(O)O- 芳基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 为苯基 ；R3 为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、3- 氟 苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未 被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、 卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各自独立地为环戊基、环丁基、 3- 氟苯基或 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2
     CCl3、 -CH2CF2CF3、 -CH(CF3)2、 -CH2CH(CF3)2，
     在一项实施方案中，R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O)OR5。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) O- 苯基，其中 -C(O)O- 苯基的苯基基团部分未被取代，或被至多 2 个取代基取代，取代 基独立地选自 ：烷基、 -C(O)O- 烷基、卤基、卤烷基、 -O- 卤烷基、 -S- 烷基或 -O- 烷 基。
     在另一项实施方案中， R1 为 -NH2 ；R2 与 R3 各为 4- 氟苯基 ；且 R4 为 -C(O) OR5，其中 R5 为 - 叔丁基、-CH2CCl3、-C(CH3)2CCl3、-CH2CF2CF3、-CH(CF3)2、-CH2C H(CF3)2，
     在一项实施方案中，关于式 (Ia) 化合物，变量 R1、 R2、 R3、 R4、 R10 及 R11 是互 相独立地选择的。
     在另一项实施方案中，式 (Ia) 化合物呈纯化的形式。
     式 (I) 嘧啶酮衍生物的非限制性实例包括下列化合物 ：
     及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物。 式 (I) 嘧啶酮衍生物的其它非限制性实例包括下列化合物 ：
     化合物 No.结构
     及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物。
     制备嘧啶酮衍生物的方法
     可用于制备嘧啶酮衍生物的方法是在下文实施例中提出的，以及在方案 1-12 中 一般性概述的。 替代合成途径与类似结构将是本领域或有机合成领域技术人员显而易 见。
     方案 1 显示了一种可用于制备化合物 C 的方法，该化合物为可用于制备嘧啶酮衍 生物的有用中间体，其中 G 为 -CH2-，且 J 为单键。
     方案 1
     式 A 的 4- 氧代 -N- 苄基哌啶基化合物可使用 Pd/C，通过催化氢化作用去除保 护，得到 4- 氧代 - 哌啶基化合物 B。 然后，可使用 BOC- 酐与三乙胺，使化合物 B 的环 状胺基团再保护成其叔丁氧羰基 (BOC) 衍生物，得到中间体化合物 C。
     方案 2 显示了一种制备式 H 中间体哌啶盐酸盐化合物的方法，该化合物为可用于 制备嘧啶酮衍生物的有用中间体，其中 J 为单键，且 G 为 -CH2-。
     方案 2其中 J 为单键，G 为 -CH2-，且 R1，R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     可使化合物 C 与式 D 盐酸脒化合物反应，得到式 E 嘧啶并 - 哌啶化合物，然后， 可使其与式 F 化合物，于碳酸盐碱存在下反应，得到式 G 的取代的嘧啶酮化合物。 接 着，可使用 HCl 移除式 G 化合物的 BOC 保护基，得到式 H 哌啶盐酸盐化合物。
     方案 3 说明了一种制备式 G 化合物的替代方法，该化合物为可用于制备嘧啶酮衍 生物的有用中间体，其中 J 为单键，且 G 为 -CH2-。
     方案 3
     其中 J 为单键，G 为 -CH2-，且 R1、R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     可使酮化合物 J 与乙酸铵或氨，在溶剂例如乙醇中，于环境或高温下反应，得到 烯胺 K。 然后，可使化合物 K 酰基化，使用式 R1C(O)Cl 酰氯，通常于胺例如 N- 甲基吗 啉 (NMM) 存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行。 可将所形成的式 L 酰胺化合物用 三甲基铝在惰性溶剂例如二氯甲烷 / 庚烷中处理，得到式 M 苯并噁嗪酮化合物，接着， 可使其与式 R2R3CHNH2 胺反应，得到式 G 中间体化合物。 或者，可在一锅法程序中，使 式 L 化合物与三甲基铝反应，且直接以式 R2R3CHNH2 胺处理所形成的反应混合物，得到 式 G 化合物。
     方案 4 说明了一种可用于制备式 T 化合物的方法，该化合物为可用于制备嘧啶 酮衍生物的有用中间体，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R1 为 NH2、 NH- 烷基、 N( 烷 基 )2、 SH、 S- 烷基或 S(O)p- 烷基。
     方案 4
     其中 J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1、 R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义 ； 且 Rb 与 Rc 各自独立地为 H 或烷基。
     可将中间体 K 以硫代光气，于碱例如 N- 甲基吗啉 (NMM) 存在下处理，得到异 硫氰酸酯 N。 与式 R2R3CHNH2 胺的反应以提供式 P 硫脲化合物，然后，可使用强碱例 如 NaO-tBu 使其环化，得到式 Q 双环状中间体。 接着，使用例如烷基卤化物和碱例如 K2CO3，可使式 Q 化合物烷基化，得到式 R 化合物，然后，使其氧化成其相应的式 S 亚砜 或砜化合物，依氧化条件的选择而定。 式 S 砜与氨、烷基胺或二烷基胺的反应提供了式 T 胺类。
     方案 5 说明了一种可用于制备式 W 化合物的方法，该化合物为可用于制备嘧啶 酮衍生物的有用中间体，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R1 为 -OR9。
     方案 5
     其中 J 为单键，G 为 -CH2-，且 R2、R3 及 R9 均在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     将中间体 K 用光气在碱例如三乙胺存在下处理，接着添加式 R2R3CHNH2 胺，得 到式 U 脲化合物。 然后，可使式 U 化合物在以强碱例如 NaOEt 处理时被环化，得到式 V 化合物，其相应于其中的 R1 为 -OH 的嘧啶酮衍生物。 式 V 化合物可进一步使用公知方 法衍生化，得到式 W 化合物，其相应于嘧啶酮衍生物，其中 R1 为 -OR9，且 R9 不为 H。
     方案 6 说明了一种可用于制备式 AA 的取代的哌啶酮化合物的方法，该化合物为 可用于制备嘧啶酮衍生物的有用中间体，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R11 不为 H。
     方案 6
     其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R11 是在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     使 容 易 使 用 已 知 方 法 取 得 的 式 X 的 β- 酮 酯 用 N- 苄 基 甘 氨 酸 酯， 使 用 NaBH(OAc)3 与 AcOH，以还原方式胺化，得到式 Y 胺基二酯化合物。 然后，利用强碱 例如 NaOEt，可使式 Y 化合物在非极性溶剂例如甲苯中环化，得到式 Z 哌啶酮化合物。 自 Z 移除苄基保护基，接着进行所形成胺的 BOC 保护，得到式 AA 哌啶酮中间体。
     方案 7 说明了一种可用于制备式 EE 的取代的哌啶酮化合物的方法，该化合物为 可用于制备嘧啶酮衍生物的有用中间体，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R10 不为 H。
     方案 7
     其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R10 是在上文针对式 (I) 化合物所定义。
     使 4- 溴丁酸乙酯与式 CC 的 α- 苄基氨基 - 酯反应，得到式 DD 胺基 - 二酯类。 然后，可使用碱所介导的缩合，使式 DD 化合物环化成式 EE 化合物。
     方案 8 显示了一种使式 H 中间体化合物转化成式 GG 嘧啶酮衍生物的方法，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R4 通过亚甲基结合。
     方案 8
     其中 J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1、 R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义 ； 且 -CH2Ra 为如关于式 (I) 化合物所定义，通过亚甲基连接的所有 R4 取代基的代表例。
     可 使 式 H 胺 盐 酸 盐 化 合 物 与 式 Ra-CHO 醛 反 应， 接 着 使 所 形 成 亚 胺 使 用 NaBH(OAc)3 的还原作用，得到式 GG 化合物，其相应于式 (I) 化合物，其中 R4 为通过亚 甲基所连接的取代基。
     方案 9 显示了一种使式 H 中间体化合物转化成式 HH 嘧啶酮衍生物的方法，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R4 通过 -SO2- 基团结合。
     方案 9
     其中 J 为单键 ；G 为 -CH2， R1， R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义 ； 且 -S(O)2Ra 为如关于式 (I) 化合物所定义，通过 -S(O)2- 基团连接的所有 R4 取代基的代 表例。
     可使式 H 胺盐酸盐化合物与式 Ra-SO2Cl 磺酰氯在非亲核性碱例如 Et3N 存在下反 应，得到式 HH 化合物，其相应于式 (I) 化合物，其中 R4 为通过 -S(O)2- 基团所连接的 取代基。
     方案 10 显示了一种使式 H 中间体化合物转化成式 JJ 嘧啶酮衍生物的方法，其中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R4 通过 -C(O)NH- 基团结合。
     方案 10其中 J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1、 R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义 ； 且 -C(O)NHRa 为如关于式 (I) 化合物所定义，通过 -C(O)NH- 基团连接的所有 R4 取代 基的代表例。
     可使式 H 胺盐酸盐化合物与式 Ra-NCO 异氰酸酯在非亲核性碱例如 Et3N 存在下 反应，得到式 JJ 化合物，其相应于式 (I) 化合物，其中 R4 为通过 -C(O)NH- 基团所连接 的取代基。
     方案 11 显示了一种使式 H 中间体化合物转化成式 KK 嘧啶酮衍生物的方法，其 中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R4 通过 -C(O)- 基团结合。
     方案 11
     其中 J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1、 R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义 ； 且 -C(O)Ra 为如关于式 (I) 化合物所定义，通过 -C(O)- 基团连接的所有 R4 取代基的代 表例。
     可使式 H 胺盐酸盐化合物与式 Ra-C(O)Cl 酰氯或适当混合酐在非亲核性碱例如 Et3N 存在下反应，得到式 KK 化合物，其相应于式 (I) 化合物，其中 R4 为通过 -C(O)- 基 团所连接的取代基。
     方案 12 显示了一种使式 H 中间体化合物转化成式 LL 嘧啶酮衍生物的方法，其 中 J 为单键， G 为 -CH2-，且 R4 通过 -C(O)O- 基团结合。
     方案 12
     其中 J 为单键 ；G 为 -CH2- ；R1、 R2 及 R3 均在上文针对式 (I) 化合物所定义 ； 且 -C(O)O-Ra 为如关于式 (I) 化合物所定义，通过 -C(O)O- 基团连接的所有 R4 取代基 的代表例。
     可使式 H 胺盐酸盐化合物与式 Ra-OC(O)Cl 氯甲酸酯在非亲核性碱例如 Et3N 存 在下反应，得到式 LL 化合物，其相应于式 (I) 化合物，其中 R4 为通过 -C(O)O- 基团所 连接的取代基。
     作为此方法的一种变型，可首先使式 H 化合物与光气，然后与式 Ra-OH 化合物 反应。 或者，可使 Ra-OH 首先与光气反应，并使此反应的产物接着与式 H 化合物反应。 碳酸二琥珀酰亚胺酰酯亦可替代光气使用。
     方 案 1-12 中 所 描 述 的 起 始 物 质 与 试 剂 是 可 得 自 市 售 供 货 商 例 如 Sigma-Aldrich(St.Louis，MO) 与 Acros Organics Co.(Fair Lawn，NJ) 的，或可使用有机合 成领域公知的方法制备。
     本领域技术人员理解，式 (I) 化合物的合成可能需要保护某些官能基 ( 意即衍化 作用，以达到与特定反应条件的化学兼容性的目的 )。 关于式 (I) 化合物的各种官能基的 适当保护基，以及其装入与移除的方法，可参阅 Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis， Wiley-Interscience， New York， (1999)。 具体实施方式
     实施例
     下述实施例是举例说明本发明化合物的说明性实施例，而不应解释为限制本公 开内容的范围。 在本发明范围内的替代机制途径与类似结构，对本领域技术人员而言是 显而易见的。
     一般方法
     市购可得的溶剂、试剂及中间体是以刚收到时的情况使用。 不能市购取得的试 剂与中间体是以下文所述的方式制备。 1H NMR 光谱是在 Gemini AS-400(400MHz) 上 获得，且是以距 Me4Si 低磁场的 ppm 报告，并有以括号方式显示的质子数、多重性及偶 合常数 ( 以赫兹表示 )。 在提供 LC/MS 数据的情况下，分析是使用 Applied Biosystems API-100 质谱仪与 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行 ：Altech 铂 C18，3 微米，33 毫米 ×7 毫 米内径 ；梯度液流量 ：0 分钟 -10％ CH3CN，5 分钟 -95％ CH3CN，7 分钟 -95％ CH3CN， 7.5 分钟 -10％ CH3CN，9 分钟 - 停止。 给出保留时间与所观测的母离子。
     实施例 1
     化合物 1 的制备
     步骤 A- 中间体化合物 1B 的合成
     使起始物质 1A(5.0g，16.8mmol) 在乙醇 (50mL) 与 Pd/C(0.5g，10 ％ w/w) 中 的溶液于 1 大气压及室温下氢化 15 小时。 然后，将 (BOC)2O(4.0g，18.3mmol) 与三乙 胺 (2.6mL，18.6mmol) 添加至反应混合物中。 将所形成的溶液在室温下搅拌约 3 小时， 接着经过硅藻土过滤。 在真空中浓缩滤液，并使所形成的残余物再溶于 CH2Cl2 中，再以 水洗涤。 收集有机相，以 Na2SO4 干燥，再在真空中浓缩，得到 1B，为褐色油 (4.0g， 88％ )。
     步骤 B- 中间体化合物 1C 的合成
     将化合物 1B(4.0g，14.7mmol) 与 K2CO3(2.96g，21.4mmol) 的混合物以乙脒盐 酸盐 (1.67g，17.7mmol) 在水 (32mL) 与甲醇 (8mL) 中的溶液稀释。 将所形成的反应 物在 60 ℃下搅拌约 15 小时，然后冷却至室温。 使用 1NHCl 使反应混合物中和，并以 CH2Cl2(20mL) 萃取有机相。 使有机萃取液以 Na2SO4 干燥，再在真空中浓缩，得到粗产 物，其在以己烷研磨时固化，得到化合物 1C，为淡黄色固体 (3.0g，77％ )。
     步骤 C- 中间体化合物 1 的合成
     将 化 合 物 1C(3.0g，11.3mmol) 与 溴 化 二 苯 甲 烷 (4.7g，19.02mmol) 及 Cs2CO3(7.6g，23.3mmol) 以 THF(180mL) 稀释，并将所形成的反应物加热至回流，且将 其在此温度下搅拌约 15 小时。 使反应混合物冷却至室温，以 CH2Cl2(100mL) 稀释，并 经过硅藻土过滤所形成的溶液。 在真空中浓缩滤液，将所形成的残余物在硅胶上使用快 速柱色谱法纯化 (20％丙酮 - 己烷 )，得到化合物 1(3.5g，72％ )。
     实施例 2
     化合物 6 的制备
     向化合物 1A(4.00g，13.4mmol) 在乙醇 (10mL) 中的溶液内，添加乙脒盐酸盐 (1.43g，15.1mmol) 在乙醇 (5mL) 中的悬浮液，接着为 NaOEt 的刚制备溶液 (0.93g 钠， 在 10mL 乙醇中 )。 将反应物在 100℃下搅拌约 15 小时，然后冷却至室温，并在真空中 浓缩，得到粗制残余物，使其溶于水中。 将水溶液使用 1N HCl 调整至 pH 11，固体从溶 液中沉淀析出。 接着过滤溶液，得到粗制残余物，然后，使用实施例 1 步骤 C 中所述的 方法，使其与溴化二苯甲烷反应，得到化合物 6。
     实施例 3
     化合物 2(HCl 盐 ) 的制备2(HCl 盐 )
     向化合物 1(3.5g，8.1mmol) 在乙酸乙酯 (14.0mL) 中的溶液内，添加二氧杂环己 烷中的 4N HCl(7.0mL)。 将反应物在室温下搅拌过夜，产物沉淀析出，为白色固体。 然 后过滤所形成的悬浮液，得到化合物 2，为其 HCl 盐 (2.7g，91％ )。
     实施例 4
     化合物 3 的制备
     使化合物 2 的 HCl 盐 (0.150g，0.41mmol)、对 - 三氟甲基苯甲醛 (0.073mL， 0.533mmol) 及 乙 酸 (0.120mL，2.0mmol) 溶 于 1，2- 二 氯 乙 烷 (3.0mL) 中， 并 搅 拌 30 分钟。 然后添加三乙酰氧基硼氢化钠 (0.3g，1.4mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。 以 CH2Cl2 稀释反应混合物，以 NaHCO3 洗涤，并使用制备型 TLC 纯化 (3-5 ％甲醇 / CH2Cl2)，得到化合物 3(0.16g，80％ )。
     实施例 5
     化合物 14 的制备
     向 化 合 物 2 的 HCl 盐 (0.020g，0.054mmol) 与 二 异 丙 基 乙 胺 (0.028mL， 0.16mmol) 在 CH2Cl2 中的溶液内，添加氯化异丙基磺酰 (0.009mL，0.08mmol)，并搅拌 3 小时。 以饱和 NH4Cl 使反应混合物淬灭，并以 CH2Cl2 萃取，再在真空中浓缩。 将反应 物使用制备型 TLC，以 3％甲醇 /CH2Cl2 纯化，得到化合物 14(0.021g，90％ )。
     实施例 6
     化合物 13 的制备
     向 化 合 物 2 的 HCl 盐 (0.020g，0.054mmol)、 异 氰 酸 叔 丁 酯 (0.009mL， 0.078mmol) 在 CH2Cl2 中的溶液内，添加三乙胺 (0.017mL，0.12mmol)，并搅拌 4 小时。 以饱和 NH4Cl 使反应混合物淬灭，并以 CH2Cl2 萃取，再在真空中浓缩。 将反应物使用制 备型 TLC 纯化 (3％甲醇 /CH2Cl2)，得到化合物 13(0.021g，90％ )。
     实施例 7
     化合物 15 的制备
     向化合物 2 的 HCl 盐 (0.020g，0.054mmol) 与三乙胺 (0.017mL，0.12mmol) 在 CH2Cl2 中的溶液内，添加氯化三甲基乙酰 (0.008mL，0.065mmol)，并将所形成的反应物 搅拌 4 小时。 以饱和 NH4Cl 使反应混合物淬灭，再以 CH2Cl2 萃取，然后在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用制备型 TLC 纯化 (3 ％甲醇 /CH2Cl2)，得到化合物 15(0.021g， 95％ )。
     实施例 8

    [1000] 化合物 16 的制备
     向化合物 2 的 HCl 盐 (0.020g，0.054mmol) 与三乙胺 (0.017mL，0.12mmol) 在 CH2Cl2 中的溶液内，添加氯甲酸乙酯 (0.0054mL，0.059mmol)，并将所形成的反应物搅 拌 4 小时。 然后，以饱和 NH4Cl 使反应混合物淬灭，以 CH2Cl2 萃取，并使有机层干燥， 再在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用制备型 TLC 纯化 (3％甲醇 /CH2Cl2)，得到化 合物 16(0.020g，94％ )。

    [1002] 实施例 9

    [1003] 化合物 157 的制备

    [1004] 向 化 合 物 64(0.020g，0.038mmol) 在 DMF(1.0mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 NaH(0.008g，0.19mmol，60 ％ )， 并 将 所 形 成 的 反 应 物 搅 拌 15 分 钟。 接 着 添 加 MeI(0.005mL，0.076mmol)， 并 将 其 搅 拌 约 15 小 时。 使 反 应 混 合 物 溶 于 乙 酸 乙 酯 (5.0mL) 中， 并 以 饱 和 NH4Cl、 盐 水 及 水 洗 涤， 再 以 Na2SO4 干 燥， 使 有 机 物 在 真 空 中浓缩。 将所形成的残余物使用制备型 TLC 纯化 (3 ％甲醇 /CH2Cl2)，得到化合物 157(0.0165g，80％ )。

    [1005] 实施例 10

    [1006] 化合物 158 的制备

    [1007] 在 可 密 封 管 中， 向 化 合 物 41(0.020g，0.038mmol) 在 DMF/ H2O(0.5mL/0.012mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 Pd2(dba)3(0.0018g，1.9umol，5mol ％ )、 dppf(0 . 0026 g ， 4 . 75umol，12 .5mol ％ ) 、 Zn ( OAc )2(0 .0018g ， 0 . 011mmol )、 Zn 粉 (0.008g，0.011mmol) 及 Zn(CN)2(0.0032g，0.027mmol)。 以氩使反应混合物起泡，并在 可密封管中，于 100℃下加热 4 小时。 然后，使反应混合物冷却至室温，并以 CH2Cl2 稀 释。 将有机相以水洗涤，干燥，再在真空中浓缩。 将所形成的残余物在硅胶上使用快速 柱色谱法纯化 (20％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 158(0.0144g，80％ )。

    [1008] 实施例 11

    [1009] 化合物 159 的制备

    [1010] 在可密封管中，向化合物 41(0.05g，0.094mmol) 在 DMF(2.0mL) 中的溶液内， 添 加 CuI(0.0054g，0.028mmol)、 Pd(PPh3)4(0.011g，0.0095mmol)、 TBAF(0.095mL， 1.0M， 在 THF 中 )、 三 甲 基 硅 烷 基 丙 炔 (0.022mL，0.14mmol) 及 三 乙 胺 (0.044mL， 0.31mmol)。 使反应混合物脱气，接着加热至 65℃，并将其在此温度下搅拌约 3 小时。 然后，使反应混合物冷却至室温，并添加 Pd(Cl)2(PPh3)2(10mol％ )，且将所形成的反应 物搅拌约 15 小时。 接着，过滤反应混合物，在真空中浓缩，将所形成的残余物在硅胶上 使用快速柱色谱法纯化 (20％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 159(0.0276g，60％ )。

    [1011] 实施例 12

    [1012] 化合物 162 与 167 的制备

    [1013] 在 已 溶 于 CH3CN(4.0mL) 中 的 4- 三 氟 苯 基 环 己 醇 (0.225g，1.34mmol) 的 溶液内，添加三乙胺 (0.56mL，4.02mmol)，接着为碳酸二琥珀酰亚胺酰酯 (0.307g， 1.61mmol)。 向所形成的混合物中，逐滴添加化合物 2 的 HCl 盐 (0.15g，0.41mmol) 在 CH2Cl2(3.0mL) 与三乙胺 (0.1mL) 中的溶液。 将所形成的反应物在室温下搅拌约 3 小时， 然后以 CH2Cl2 稀释，以水洗涤，使有机物在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用快速柱 色谱法纯化 (20％丙酮 / 己烷 )，得到分离的异构体化合物 162 与 167(0.183g，合并的产率为 85％ )，其中异构体 167 作为主要产物。

    [1014] 实施例 13

    [1015] 化合物 168 的制备

    [1016] 于氩气下，将 2- 氯苯并噁唑 (0.025g，0.163mmol) 在无水 THF(1.0mL) 中的溶液 逐滴添加至化合物 2 的 HCl 盐 (0.066g，0.179mmol) 与三乙胺 (0.05mL) 在 THF(1.0mL) 中 的 0℃预冷却溶液内。 将所形成的反应物在 0℃下搅拌 1 小时，然后在室温下再 2 小时， 接着过滤。在真空中浓缩滤液，并将所形成的残余物在硅胶上使用柱色谱法纯化 (20％丙 酮 / 己烷 )，得到化合物 168(0.0437g，54％ )。

    [1017] 实施例 14

    [1018] 化合物 177 的制备

    [1019] 向 1-(4- 甲氧苯基 )-1- 氰基环丙烷 (1.0g，5.78mmol) 在二氯甲烷 (10mL) 中的 0℃溶液内，逐滴添加 BBr3(10mL，1.0M，在 CH2Cl2 中 )。 将所形成的反应物搅拌 2 小 时，然后添加水，并以 CH2Cl2 萃取反应混合物，使有机相干燥，再在真空中浓缩。 将 所形成的残余物使用柱色谱法纯化 (30％ EtOAc/ 己烷 )，得到粗制中间体产物 (0.85g， 92％ )，接着，使用实施例 12 中所述的方法，使其与碳酸二琥珀酰亚胺酰酯反应，得到 化合物 177。

    [1020] 实施例 15

    [1021] 化合物 178 的制备

    [1022] 在可密封管中，向化合物 2 的 HCl 盐 (0.100g，0.272mmol) 在 DMF(2.0mL) 中 的溶液内，添加三乙胺 (0.2mL，1.43mmol)，接着为 2- 氯 -6- 氟 -5- 三氟甲基 -1-(2- 三 甲基硅烷基 - 乙氧基甲基 )-1H- 苯并咪唑 (0.105g，0.28mmol)，并将所形成的反应物加 热至 100℃，且将其在此温度下搅拌 2 小时。 然后，使反应混合物冷却至室温，溶于乙酸 乙酯 (5.0mL) 中，并将有机相相继以饱和 NH4Cl、盐水及水洗涤，接着以 Na2SO4 干燥， 再在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用制备型 TLC 纯化 (3％甲醇 /CH2Cl2)，得到化 合物 178(0.090g，50％ )。

    [1023] 实施例 16

    [1024] 化合物 179 的制备

    [1025] 使化合物 178(0.020g，0.03mmol) 溶于 1mL 的 1M TBAF 溶液中，并将其搅拌 约 15 小时。 然后，将反应混合物使用制备型 TLC 纯化 (20％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 179(0.013g，80％ )。

    [1026] 实施例 17

    [1027] 化合物 195 的制备

    [1028] 向化合物 192(0.050g，0.1mmol，根据实施例 12 中所述的方法，通过使化合物 2 与 4- 羟基环己酮反应而制备 ) 在 CH2Cl2(1.0mL) 中的溶液内，添加氧基 -DAST(0.12g， 0.5mmol) 在 CH2Cl2(0.5mL) 中的溶液，并将所形成的反应物在室温下搅拌 2 小时。 然 后，将乙醇 (0.0012mL，0.02mmol) 添加至反应混合物中，并将所形成的反应物在室温 下搅拌，直到通过 TLC 监测显示完成为止。 于完成时，将反应混合物倒入饱和 NaHCO3 中，且在 CO2 释出停止后，将有机物以 CH2Cl2 萃取，以 Na2SO4 干燥，再在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用快速柱色谱法纯化 (20％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 195(0.025g，50％ )。 实施例 18

    [1030] 化合物 193 与 194 的制备

    [1031] 向化合物 192(0.010g，0.02mmol，根据实施例 12 中所述的方法，通过使化合 物 2 的 HCl 盐与 4- 羟基环己酮反应而制备 ) 在甲醇 (1.0mL) 中的溶液内，添加硼氢化钠 (0.006g，0.16mmol)，并将所形成的反应物置于氩大气下，且将其在室温下搅拌 1 小时。 然后，以水稀释反应混合物，并以二氯甲烷萃取。 使合并的有机物干燥 (MgSO4)，过 滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用制备型 TLC，使用 5％甲醇 /CH2Cl2 纯 化，得到异构体化合物 193 与 194(0.009g，合并的产率 95％ )。

    [1032] 实施例 18a

    [1033] 中间体化合物 18a2 的制备

    [1029] 使 1- 环 丁 基 -1- 对 - 氟 苯 基 甲 醇 (18a1，1.0g，5.55mmol) 溶 于 醚 中， 并 将 PBr3(0.7mL，7.44mmol) 逐滴添加至被保持在 0℃下的溶液中，且将反应物搅拌 1 小时。 然后，将反应混合物倾倒在冰上，并以醚萃取。 分离有机物，并以饱和 NaHCO3、盐水 洗涤，再以 K2CO3 干燥，得到化合物 18a2，其未经进一步纯化即被使用。

    [1036] 有机合成领域技术人员将明了如何使用此方法，以制备实施例 1 中所述的 N- 烷 基化作用程序内所使用的所有非市购溴化物。

    [1037] 实施例 19

    [1038] 化合物 199 的制备

    [1039] 向化合物 2 的 HCl 盐 (0.1g，0.27mmol) 在 CH2Cl2(1.0mL) 中的经搅拌溶液内， 添加 NaHCO3(0.07g，0.82mmol) 在水 (0.5mL) 中的溶液。 将所形成的反应混合物激烈 搅拌至 0 ℃。 将溴化氰 (0.035g，0.324mmol) 在 1.0mLCH2Cl2 中的溶液逐滴添加至上述 反应物中，并将所形成的反应物搅拌约 15 小时，然后添加 Na2CO3，直至达到中性 pH 为 止。 过滤所形成的悬浮液，将已收集的固体以 CH2Cl2 冲洗，接着使用快速柱色谱法纯化 (40％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 199(0.085g，86％ )。

    [1040] 实施例 20

    [1041] 化合物 200 的制备

    [1042] 步骤 A- 氯化 N- 羟基 -2- 甲基 - 丙酰亚胺的合成

    [1043] 在氩气下，向异丁醛 (2.0mL，0.022mol) 在甲醇 (67.0mL) 中的溶液内，慢慢添 加 NaHCO3(3.7g，0.044mol) 与羟胺盐酸盐 (3.1g，0.05mol) 的混合物。将混合物加热至回 流，并将其在此温度下搅拌 45 分钟，然后冷却至室温，并于此温度下再搅拌 1 小时。 以 醚稀释反应混合物，再以水洗涤。 在真空中浓缩醚萃取液，得到粗制残余物，将其以二 氧杂环己烷中的 4NHCl(6.5mL) 稀释。 向所形成的溶液中，添加 DMF(30mL)，接着为过

    [1035] 硫酸氢钾 (oxone)(8.0g)，并将反应混合物在室温下搅拌约 15 小时 ( 发现稍微放热 )。 然 后，将反应混合物倒入冷水中，并以醚萃取。 将有机层以 1NHCl、盐水洗涤，以 Na2SO4 干燥，再在真空中浓缩，得到 1.8g 氯化 N- 羟基 -2- 甲基 - 丙酰亚胺，将其直接使用于下 一步骤。

    [1044] 步骤 B- 化合物 200 的合成

    [1045] 向化合物 199(0.04g，0.11mmol) 与氯化 N- 羟基 -2- 甲基 - 丙酰亚胺 (0.04g， 0.33mmol) 在醚 (4.0mL) 中的溶液内，慢慢添加三乙胺，并将反应混合物在室温下搅拌约 15 小时。然后以 CH2Cl2 萃取有机物，以水洗涤，以 Na2SO4 干燥，再在真空中浓缩。将所 形成的残余物使用快速柱色谱法纯化 (25％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 200(4.8g，10％ )。

    [1046] 实施例 21

    [1047] 化合物 235 的制备

    [1048] 化合物 235 是使用实施例 20 步骤 B 中所述的方法，使用相同的对 - 溴苯基 氯 - 肟，但在微波条件 (100℃，10 分钟 ) 下，以 1，2- 二甲氧基乙烷作为溶剂而制备。

    [1049] 实施例 22

    [1050] 化合物 210 的制备

    [1051] 向化合物 199(0.04g，0.11mmol) 在乙醇 (4.0mL) 中的溶液内，添加羟胺盐酸盐 (0.021g，0.3mmol)，接着为 K2CO3(0.028g，0.2mmol)，并将反应物于回流下搅拌约 16 小时。 使反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩，将所获得的残余物在 0℃下，以三甲 基乙酸酐 (3.0mL) 处理，然后于回流下搅拌 3 小时，并冷却至室温。 接着，使残余物于 CH2Cl2 与饱和 K2CO3 水溶液之间分配，并使有机物干燥，再在真空中浓缩。 将所形成的 残余物使用快速柱色谱法纯化 (20％丙酮 / 己烷 )，得到化合物 210(0.005g，10％ )。

    [1052] 实施例 23

    [1053] 化合物 55、229 及 230 的制备

    [1054] 步骤 A- 苯基 - 吡啶 -2- 基 - 甲醇的合成

    [1055] 在 0 ℃下，向吡啶 -2- 甲醛 (1.07g，10mmol) 在 50mL 无水 THF 中的溶液内， 添加苯基溴化镁 (3M，在醚中，5mL，15mmol)。 使反应物温热至室温，并将其搅拌 3 小时。 以乙酸乙酯稀释反应混合物，并以饱和氯化铵溶液使反应淬灭。 分离有机层， 再以水与盐水洗涤。 通过柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 50 ％乙酸乙酯 )，得到苯基 - 吡 啶 -2- 基 - 甲醇，大约 75％产率。

    [1056] 步骤 B-2- 苯基 -2- 吡啶基溴甲烷的合成

    [1057] 向苯基 - 吡啶 -2- 基 - 甲醇 (500mg，2.7mmol) 在 15mL 无水二氯甲烷中的冰 冷溶液内，添加二溴化亚硫酰 (0.27mL，3.5mmol)。 移除冰浴，并将溶液在室温下搅拌 4 小时，然后于减压下移除溶剂。 使所形成的油溶于二氯甲烷中，并以饱和碳酸氢钠溶 液洗涤 3 次。 以盐水洗涤有机相，干燥 ( 硫酸镁 )，过滤，再在真空中浓缩，得到 2- 苯 基 -2- 吡啶基溴甲烷，定量产率。

    [1058] 步骤 C- 化合物 55 的合成

    [1059] 化合物 55 是使用实施例 1 中所述的程序，通过使化合物 1C 与 2- 苯基 -2- 吡啶 基溴甲烷 ( 于步骤 B 中制备 ) 反应，合成而得。

    [1060] 步骤 D- 化合物 55 的分离成化合物 229 与 230利用 Chiralpak AD 柱 ( 在己烷中的 10％异丙醇，于流率＝ 75mL/ 分钟下 )，将 化合物 55 分离，得到单个的对映异构体化合物 229( 保留时间～ 37 分钟 ) 与 230( 保留时 间～ 44 分钟 )。

    [1062] 实施例 24

    [1063] 化合物 56 与 57 的制备

    [1064] 化合物 56 与 57 是使用实施例 3 中所述的方法，通过使化合物 55 去除保护，然 后，使用实施例 8 中所述的方法，将所形成的游离胺以其相应的氯甲酸酯处理，合成而 得。

    [1065] 实施例 25

    [1066] 化合物 58 的制备

    [1067] 使用实施例 3 中所述的方法，自化合物 55 移除 BOC 基团。 向所形成的胺 (20mg，0.05mmol) 在 2mL 甲醇中的溶液内，添加 4- 三氟甲基 - 苯甲醛 (2 当量 )、氰基 硼氢化钠 (2 当量 ) 及 3 滴乙酸。 将所形成的反应物在室温下搅拌，同时通过 TLC 监测。 在消耗所有起始物质后，以 1N NaOH 水溶液使反应混合物淬灭。 分离有机层，并将水层 以二氯甲烷逆萃取两次。 使合并的有机物干燥，再在真空中浓缩，得到残余物，将其使 用快速柱色谱法纯化 ( 在二氯甲烷中的 5％甲醇 )，得到化合物 58。

    [1068] 实施例 26

    [1069] 化合物 174 与 175 的制备

    [1070] 步骤 A- 二 -( 吡啶 -2- 基 )- 甲醇的合成

    [1071] 向 2- 溴 吡 啶 (3.0g，19.0mmol) 在 60mL THF 中 的 -78 ℃ 溶 液 内， 添 加 n-BuLi(2.5M，在己烷中，7.6mL，19.0mmol)。 将所形成的反应物在 -78℃下搅拌约 15 分钟，然后在 -78℃下，逐滴添加 2- 吡啶甲醛 (2.17mL，22.8mmol)。 将所形成的反应混 合物在 -78℃下搅拌 30 分钟，接着在室温下 2 小时，于此段时间后，以饱和 NH4Cl 水溶 液使反应淬灭。 将反应混合物以乙酸乙酯稀释后，分离有机层，将水层以乙酸乙酯逆萃 取两次。 以盐水洗涤合并的有机级分，干燥 ( 硫酸镁 )，过滤，再在真空中浓缩，得到 二 - 吡啶 -2- 基 - 甲醇，70％产率，为黄色油。

    [1072] 步骤 B- 二 -( 吡啶 -2- 基 )- 溴甲烷的合成

    [1073] 向二 -( 吡啶 -2- 基 )- 甲醇 (0.64g，3.44mmol，于步骤 A 中制备 ) 在 10mL 二 氯甲烷中的 0℃溶液内，添加三乙胺 (1.92mL，13.76mmol)，接着为甲磺酰氯 (0.32mL， 4.13mmol)。 将所形成的反应物在 0℃下搅拌 15 分钟，然后以乙酸乙酯稀释，并以水洗 涤。 使有机层干燥 ( 硫酸镁 )，过滤，再在真空中浓缩，得到中间体甲烷磺酸酯化合物。 将中间体甲烷磺酸酯化合物以 7mL DMF 稀释，并于所形成的溶液中，添加 LiBr(2.5g， 28.7mmol)，且将混合物在室温下搅拌约 16 小时。 接着，以水使反应淬灭，并以乙酸乙 酯稀释。 分离有机层，将水层以乙酸乙酯逆萃取两次。 以盐水洗涤合并的有机级分，干 燥 ( 硫酸镁 )，过滤，再在真空中浓缩，得到 500mg 二 - 吡啶 - 溴甲烷，将其使用于下一 步骤无需纯化。 步骤 C- 化合物 174 的合成

    [1075] 使用实施例 1 中所述的程序，使化合物 1C 与二 -( 吡啶 -2- 基 )- 溴甲烷反应， 得到 BOC- 保护的中间体，然后，使用实施例 3 中所述的方法，使其去除保护。 接着，

    [1074] 使用实施例 8 中所述的方法，使所形成的游离胺与适当氯甲酸酯反应，得到化合物 174。

    [1076] 步骤 D- 化合物 175 的合成

    [1077] 化合物 175 是按实施例 23 与 25 中所述，以二 -( 吡啶 -2- 基 ) 溴甲烷取代实施 例 23 步骤 C 中的 2-( 溴甲基 - 苯基 )- 吡啶合成。

    [1078] 实施例 27

    [1079] 化合物 183 的制备

    [1080] 化合物 183 是使用实施例 1 中所述的方法，并以丙脒盐酸盐取代乙脒盐酸盐合 成。

    [1081] 实施例 28

    [1082] 化合物 5 的制备

    [1083] 步骤 A- 化合物 28A 的合成

    [1085] 向 化 合 物 1B(14.0g，52mmol) 在 EtOH(60mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 NH4OAc(10.0g，130mmol)。 将所形成的反应物加热至 50℃，并将其在此温度下搅拌 1 小时，然后冷却至室温。 接着，使反应混合物在真空中浓缩，并以 DCM 与水分配。 收 集有机相，以盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，再在真空中浓缩，得到化合物 28A，为白色固 体。

    [1086] 步骤 B- 化合物 28B 的合成

    [1087] 使 化 合 物 28A(0.224g，0.83mmol)、 氯 化 苯 乙 酰 (0.13mL，0.99mmol) 及 吡 啶 (0.13mL，1.7mmol) 溶于 THF(3mL) 中。 将反应物加热至 50℃，并将其在此温度下搅拌 18 小时，然后冷却至室温。 接着，使反应混合物在真空中浓缩，并使用制备型层色谱法 纯化，得到化合物 28B，为油状物。

    [1088] 步骤 C- 化合物 28C 的合成

    [1089] 向 化 合 物 28B(0.103g，0.27mmol) 在 DCM(1.0mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 Me3Al(2.0M，在甲苯中，0.40mL ＝ 0.8mmol)。 将所形成的反应物加热至 40℃，并将其

    [1084] 在此温度下搅拌 18 小时，然后冷却至室温。 使反应混合物在真空中浓缩，并以醚与 1N HCl 水溶液分配。 收集有机相，干燥 (MgSO4)，在真空中浓缩，并将所获得的残余物使 用制备型层色谱法纯化，得到化合物 28C，为黄色固体。

    [1090] 步骤 D- 化合物 5 的合成

    [1091] 向 化 合 物 28C(0.040g，0.12mmol) 在 甲 苯 (2.0mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 苄 胺 (0.025g，0.23mmol)。 将所形成的反应物加热至 90℃，并将其在此温度下搅拌 70 小时， 然后冷却至室温，再在真空中浓缩。 将所获得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到 化合物 5，为黄色固体。

    [1092] 实施例 29化合物 9 的制备步骤 A- 化合物 29A 的合成

    [1096] 向 化 合 物 28A(4.0g，15mmol) 与 NMM(4.1mL，37mmol) 在 DCM(50mL) 中 的 0℃溶液内，添加硫代光气 (1.40mL，18mmol)。 将所形成的反应物在 0℃下搅拌 1 小 时，然后在真空中浓缩，并将所形成的残余物在硅胶上使用快速柱色谱法纯化 (MeOH/ CH2Cl2)，得到化合物 29A，为黄色油。

    [1097] 步骤 B- 化合物 29B 的合成

    [1098] 将 化 合 物 29A(0.85g，2.7mmol)、 三 乙 胺 (0.38mL，2.77mmol) 及 二 苯 甲 胺 (0.61mL，3.5mmol) 在乙腈 (20mL) 中的溶液加热至 80℃，并将其在此温度下搅拌 18 小 时。 使反应物冷却至室温，在真空中浓缩，并将所形成的残余物以己烷洗涤，得到化合 物 29B，为黄色固体。

    [1099] 步骤 C- 化合物 9 的合成

    [1100] 向 化 合 物 29B( 得 自 步 骤 B 的 整 体 产 量 ) 在 乙 腈 (20mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 NaO-tBu(0.46g，4.8mmol)。 将所形成的反应物加热至 60℃，并将其在此温度下搅拌 1 小 时，然后，使反应混合物冷却至室温，再以 EtOAc 与 1N HCl 分配。 收集有机相，干燥 (MgSO4)，在真空中浓缩，将所形成的残余物在硅胶上使用快速柱色谱法纯化 (MeOH/ CH2Cl2)，得到化合物 9，为黄色固体。

    [1101] 实施例 30

    [1102] 化合物 218 的制备

    [1103] 化合物 218 是使用实施例 1 中所述的方法合成。 所需要的溴中间体是根据实施 例 23 中所述的方法，通过使适当市购可得的醇与二溴化亚硫酰反应，合成而得。

    [1104] 实施例 31

    [1105] 化合物 189 的制备

    [1106] 化合物 189 是使用实施例 24 中所述的方法，自化合物 5 合成。

    [1107] 实施例 32

    [1108] 化合物 196 的制备

    [1109] 化合物 196 是使用实施例 24 中所述的方法，自化合物 183 合成。

    [1110] 实施例 33

    [1111] 化合物 197 的制备

    [1112] 化合物 197 是使用实施例 25 中所述的方法，并以 2- 氟 -4- 三氟甲基苯甲醛取代 4- 三氟甲基苯甲醛，自化合物 183 合成。

    [1113] 实施例 34

    [1095] 化合物 198 的制备

    [1115] 化合物 198 是使用实施例 1 步骤 C 中所述的方法合成。 所需要的溴化物是使用 实施例 26 步骤 B 中所述的方法制备，且醇前体是使用实施例 23 中所述的方法，使用环戊 基溴化镁与吡啶 -2- 甲醛合成而得。

    [1116] 实施例 35

    [1117] 化合物 256 的制备

    [1118] 向化合物 9(0.22g，0.49mmol) 与 K2CO3(0.068g，0.49mmol) 在 THF(2.0mL) 中的 溶液内，添加 CH3I(0.031mL，0.50mmol)。 将所形成的反应物搅拌 3 小时，然后过滤， 并在真空中浓缩滤液。将所获得的残余物使用制备型层色谱法纯化，得到化合物 256，为 白色固体。

    [1120] 实施例 36

    [1121] 化合物 257 的制备

    [1119] 步骤 A- 化合物 36A 的合成

    [1124] 使 化 合 物 256(0.74g，1.6mmol) 在 DCM(20mL) 中 的 溶 液 冷 却 至 0 ℃， 并 添 加 mCPBA(70 ％，0.47g，1.9mmol)。 将所形成的反应物在 0 ℃下搅拌 1 小时，并添加 K2CO3(1.0g)。 将反应物在室温下搅拌 30 分钟，然后过滤，再在真空中浓缩，得到化合 物 36A，为白色固体。

    [1125] 步骤 B- 化合物 257 的合成

    [1126] 将化合物 256( 得自步骤 A 的整体产量 ) 与异丙醇中的 2.0MNH3(4.0mL) 的溶液 置于密封管中，并将管置于 80℃油浴中。 将反应物在浴液中搅拌 70 小时，然后冷却至室 温，并使反应混合物在真空中浓缩。 将所获得的粗制残余物使用制备型层色谱法纯化， 得到化合物 257，为白色固体。

    [1127] 实施例 37

    [1128] 化合物 208 的制备

    [1129] 向化合物 1(0.1g，0.23mmol) 在 3mL 二氯甲烷中的溶液内，添加间 - 氯过氧苯甲 酸 (0.1g，0.46mmol)，并将所形成的反应物在室温下搅拌 24 小时。 以饱和碳酸氢钠溶液

    [1123] 使反应淬灭，分离有机层，干燥 ( 硫酸钠 )，过滤，再在真空中浓缩。 将所形成的残余物 使用制备型 TLC 纯化 ( 在二氯甲烷中的 3％甲醇 )，得到化合物 208(40％产率 )。

    [1130] 实施例 38

    [1131] 化合物 258 的制备

    [1132] 使用实施例 36 中所述的方法，并以 THF 中的 MeNH2 取代异丙醇中的 NH3，制 备化合物 258。

    [1134] 实施例 39

    [1135] 化合物 211 的制备

    [1136] 化合物 211 是使用下文实施例 51 中所述的方法合成。 所需要的溴化物是使用实 施例 23 步骤 B 中所述的方法，通过其相应的市购可得醇的溴化而制备。

    [1137] 实施例 40

    [1138] 化合物 212 的制备

    [1139] 化合物 212 是使用上文实施例 1 中所述的方法合成。 所需要的溴化物是使用实 施例 23 步骤 B 中所述的方法，通过其相应的市购可得醇的溴化而制备。

    [1140] 实施例 41

    [1141] 化合物 215 的制备

    [1142] 步骤 A-2- 苄基吡嗪的合成

    [1143] 向 2- 甲硫基 - 吡嗪 (1.26g，10mmol) 在 15mL THF 中的溶液内，添加苄基溴化 锌 (0.5M，在 THF 中，40mL，20mmol)，接着为 Pd(Ph3P)4(1.16g，1mmol)。将所形成的 反应物加热至 60℃，并将其在此温度下搅拌 2 小时，于此段时间后，使反应混合物冷却 至室温，以乙酸乙酯稀释，再以饱和碳酸氢钠溶液洗涤。 使有机级分干燥 ( 硫酸钠 )，过 滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 15％ 乙酸乙酯 )，得到 2- 苄基吡嗪 (0.76g，45％产率 )。

    [1144] 步骤 B-1- 苯基 -1-(2- 吡嗪基 )- 溴甲烷的合成

    [1145] 向 2- 苄 基 吡 嗪 (100mg，0.59mmol) 在 5mL 乙 腈 中 的 溶 液 内， 添 加 1，3- 二 溴 -5，5- 二甲基乙内酰脲 (183mg，0.64mmol)，并将反应物在 65℃下加热 3 天。 蒸发溶 剂，将粗产物使用制备型 TLC 纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到 2-(1- 溴苯基甲基 )- 吡 嗪 (50mg，35％产率 )，将其立即使用于下一步骤。

    [1146] 步骤 C- 化合物 215 的合成

    [1147] 化 合 物 215 是 使 用 实 施 例 51 中 所 述 的 方 法 合 成， 使 用 1- 苯 基 -1-(2- 吡 嗪 基 )- 溴甲烷作为溴中间体。

    [1148] 实施例 42

    [1133] 化合物 216 的制备

    [1150] 化合物 216 是使用实施例 51 中所述的方法合成。 所需要的溴中间体是使用实施 例 23 中所述的方法，使用嘧啶 -5- 甲醛与苯基溴化镁合成。

    [1151] 实施例 43

    [1152] 化合物 259 的制备

    [1153] 使用实施例 36 中所述的方法，并以 THF 中的 Me2NH 取代异丙醇中的 NH3，制 备化合物 259。

    [1155] 实施例 44

    [1156] 化合物 219、223 及 232 的制备

    [1157] 化合物 219、223 及 232 是使用实施例 1 中所述的方法合成。 关于制备各此类化 合物所需要的溴中间体是根据实施例 23 中所述的方法，通过使适当市购可得的醇类与二 溴化亚硫酰反应，合成而得。

    [1158] 实施例 45

    [1159] 化合物 260 的制备

    [1154] 使用实施例 36 中所述的方法，并以 THF 中的 EtNH2 取代异丙醇中的 NH3，制备 化合物 260。实施例 46

    [1163] 化合物 224 的制备

    [1164] 步骤 A- 苯基 - 噻吩 -2- 基 - 甲醇的合成

    [1165] 向苯基 - 噻吩 -2- 基 - 甲酮 (1.5g，7.98mmol) 在 17mL THF 中的溶液内，添加 硼氢化钠 (0.38g，10mmol)，接着为 0.5mL H2O。 将所形成的反应物加热至回流，并将其 在此温度下搅拌 3 小时，然后冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，并以水洗涤。 使有机级分 干燥 ( 硫酸钠 )，过滤，再在真空中浓缩，得到苯基 - 噻吩 -2- 基 - 甲醇，定量产率，将 其使用于下一步骤，无需进一步纯化。

    [1166] 步骤 B- 化合物 224 的合成向三苯膦 (150mg，0.57mmol) 在 3mL THF 中的 0℃溶液内，添加 DIAD(0.1mL， 0.53mmol)，并将此溶液在 0℃下搅拌 30 分钟，然后冷却至 -78℃。 向所形成的经冷却黄 色悬浮液中，逐滴添加化合物 1C(50mg，0.19mmol) 与苯基 - 噻吩 -2- 基 - 甲醇 (36mg， 0.19mmol) 在 2mL THF 中的溶液。 将反应物搅拌 4 小时，接着以水使反应淬灭，并以乙 酸乙酯萃取。 使合并的有机级分干燥 ( 硫酸钠 )，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余 物，将其使用制备型 TLC 纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到化合物 224，35％产率。

    [1168] 实施例 47

    [1169] 化合物 225、226 及 231 的制备

    [1170] 化合物 225、226 及 231 是使用实施例 51 中所述的方法合成。 关于制备各此类 化合物的所需要的溴中间体是根据实施例 23 中所述的方法，通过使适当市购可得的醇类 与二溴化亚硫酰反应合成而得。

    [1171] 实施例 48

    [1172] 化合物 247 的制备

    [1173] 将 BF3 · Et2O(3.23g，22.8mmol) 在乙醚 (6.0mL) 中的第一种溶液与重氮基乙酸 乙酯 (3.0g，26.3mmol) 在乙醚 (6.0mL) 中的第二种溶液同时并分别地添加至 N- 乙氧羰 基 -4- 哌啶酮 (3.0g，17.3mmol) 在乙醚 (20.0mL) 中的溶液内，历经 20 分钟期间。 在 添加期间，反应温度是使用干冰 - 异丙醇浴保持在 -25 至 -30℃下。 在添加完成后，将 所形成的反应物在 -25℃下搅拌 1 小时，然后，使其温热至室温。 将反应混合物以 30％ K2CO3(100mL) 洗涤，并以 EtOAc(3×100mL) 萃取。 使合并的有机物以 Na2SO4 干燥， 再在真空中浓缩，得到粗制橘色油，将其在硅胶上使用快速柱色谱法纯化 (30％ EtOAc/ 己烷 )，得到中间体产物 (3.7g，82％产率 )。 接着，将所获得的中间体产物以被采用于 制备 6 中的相同条件处理，得到化合物 247。

    [1174] 实施例 49

    [1175] 化合物 248 的制备

    [1176] 使用实施例 1 步骤 B 与 C 中所述的方法，并以 4- 氧代吡咯烷 -1，3- 二甲酸 1- 叔 丁基 -3- 乙基酯 (49A) 取代化合物 1B，制备化合物 248。

    [1178] 实施例 50

    [1179] 化合物 241、242 及 243 的制备

    [1180] 化合物 241、242 及 243 是使用实施例 24 中所述的方法分别从化合物 229、230 及 223 合成。

    [1181] 实施例 51

    [1182] 化合物 211、215、216、225、226 及 231 的制备

    [1183] 化合物 211、215、216、225、226 及 231 是使用下文所述的方法制备。

    [1177] 步骤 A-7- 苄基 -2- 甲基 -5，6，7，8- 四氢 -3H- 吡啶并 [3，4-d] 嘧啶 -4- 酮的合成

    [1185] 向 1- 苄基 -3- 氧代 - 哌啶 -4- 甲酸乙酯盐酸盐 (5.0g，16.8mmol) 在 80mL 乙 醇中的溶液内，添加乙脒盐酸盐 (2.4g，25.2mmol)，接着为乙醇钠 (21 ％，在乙醇中， 10.6mL，33.6mmol)。 将所形成的反应物加热至回流，并将其在此温度下搅拌 16 小时。 然后，使反应物冷却至室温，以二氯甲烷稀释，且将有机相以水与盐水洗涤，干燥，再 在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用快速柱色谱法纯化 ( 在二氯甲烷中的 5％甲醇 )， 得到 7- 苄基 -2- 甲基 -5，6，7，8- 四氢 -3H- 吡啶并 [3，4-d] 嘧啶 -4- 酮，77％产率。

    [1187] 步骤 B-(2- 甲基 -4- 氧代 -4，5，6，8- 四氢 -3H- 吡啶并 [3，4-d] 嘧啶 -7- 甲 酸 4- 溴苯基酯 ) 的合成

    [1186] 向 7- 苄基 -2- 甲基 -5，6，7，8- 四氢 -3H- 吡啶并 [3，4-d] 嘧啶 -4- 酮 (2.5g， 9.8mmol) 在 150mL 甲醇中的溶液内，添加 0.6mL 乙酸，接着为 10％ Pd-C(0.25g，10％ w/w)。 使所形成的反应物在 1 大气压下氢化 16 小时，然后经过硅藻土过滤。 在真空 中浓缩滤液，并使所形成的残余物 (4.9mmol) 溶于 50mL 二氯甲烷中。 向此溶液中，添 加三乙胺 (7.0mL，50mmol)，接着为氯甲酸 4- 溴苯酯 (1.0mL，7.0mmol)。 将所形成的 反应物在室温下搅拌 4 小时，然后添加水，并分离有机层。 将水层以二氯甲烷逆萃取两 次，且使合并的有机物干燥 ( 硫酸镁 )，过滤，再在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用 快速柱色谱法纯化，得到 (2- 甲基 -4- 氧代 -4，5，6，8- 四氢 -3H- 吡啶并 [3，4-d] 嘧 啶 -7- 甲酸 4- 溴苯基酯 )，大约 62％产率。

    [1190] 步骤 C- 化合物 211、215、216、225、226 及 231 的制备

    [1191] 使用实施例 1 中所述的操作法，使 (2- 甲基 -4- 氧代 -4，5，6，8- 四氢 -3H- 吡 啶并 [3，4-d] 嘧啶 -7- 甲酸 4- 溴苯基酯 ) 与适当溴中间体反应，得到化合物 211、215、 216、225、226 及 231。

    [1192] 实施例 52

    [1193] 化合物 331 与 332 的制备

    [1189] 使用实施例 1 中所述的方法，使用 α- 溴苯基乙酸乙酯，使化合物 1N- 烷基化， 得到化合物 332。 向化合物 332(220mg，0.52mmol) 在 2mL 乙醇与 2mL THF 中的溶液 内，添加氢氧化锂单水合物 (120mg，2.85mmol)。 将反应物搅拌 20 小时后，添加 10％ KHSO4 水溶液，并以乙酸乙酯萃取反应物。 使有机级分干燥，浓缩，而得粗制酸 52A。 向化合物 52A 在 1mL DMF 中的溶液内，添加 12mg HOBT 与 7mg 环丁基胺，接着为 17mg EDCI。 将反应物搅拌 20 小时，然后，以水使其淬灭。 以乙酸乙酯萃取，接着浓缩，纯 化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，形成最后化合物 331。

    [1196] 实施例 53

    [1197] 化合物 334、335 及 336 的制备

    [1198] 化合物 334、335 及 336 是使用实施例 52 中所述的方法，制自化合物 332。

    [1199] 实施例 54

    [1200] 化合物 337-356 的制备 ( 通过化合物库合成 )

    [1195] 将 PS-EDC 树脂 ( 意即以 EDC-1-( 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺官 能基化的聚苯乙烯 - 可得自 Polymer Laboratories)(0.082g，1.42mmol) 添加至深孔聚丙 烯微滴定板的 96 孔中，接着为酸 52A(0.021mmol) 与 HOBt( 意即 1- 羟基苯并三唑水 合物 )(0.031mmol) 的 MeCN/THF(3 ∶ 2) 储备溶液 (1mL)。 将各个别胺类 (R1R2NH) (0.042mL，0.042mmol) 的 1M 储备溶液添加至孔中，然后，将其密封，并于 25℃下振荡 18 小时。 使溶液经过聚丙烯玻璃料过滤至含有 PS- 异氰酸酯树脂 (3 当量，0.07mmol) 与 PS- 缓血酸胺树脂 (8 当量，0.17mmol) 的第二个微滴定板中。 将顶板以 MeCN(0.5mL/ 孔 ) 洗涤后，移除板，将底部微滴定板密封，接着于 25℃下振荡 16 小时。 使溶液经过聚 丙烯玻璃料过滤至 96- 孔收集板中。 然后，将顶板的孔以 MeCN(0.5mL/ 孔 ) 洗涤，并 移除板。 将收集板中的所形成溶液转移至小玻瓶，并且在真空中使用 SPEEDVAC 移除溶 剂。 所形成的试样通过 LCMS 评估，并使＞ 70％纯度的接受测试。

    [1203] 实施例 55

    [1204] 化合物 357 的制备

    [1205] 向化合物 52A(30mg，0.075mmol) 在 2mL DMF 中的溶液内，添加 DIEA(33uL， 0.19mmol)、乙酸酰肼 (14mg，0.19mmol)，接着为 HATU(72mg，0.19mmol)。 将反应物 搅拌 4 小时，然后以饱和氯化铵溶液使其淬灭。 以乙酸乙酯萃取，接着浓缩，形成暗黄 色油。 向粗制物质在 2mLTHF 中的溶液内，添加 PS-BEMP(170mg，0.37mmol) 与氯化

    [1202] 甲苯磺酰 (18mg，0.09mmol)。 将反应物在 120℃下微波 15 分钟，然后，将其过滤，浓 缩。 纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到化合物 357。

    [1206] 实施例 56

    [1207] 化合物 359 的制备

    [1208] 向化合物 332 在 1.5mL THF 与 0.5mL MeOH 中的溶液内，添加 4mg 硼氢化钠。 将反应物加热至 65℃，并将其在此温度下搅拌 16 小时。 使反应混合物在真空中浓缩，并 将所获得的残余物使用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到化合物 359。

    [1209] 实施例 57

    [1210] 化合物 360 的制备

    [1211] 向化合物 52A(20mg，0.05mmol) 在 2mL 甲苯中的溶液内，添加 N， N- 二甲基 甲酰胺二 - 叔丁基缩醛 (0.05mL，0.20mmol)。 将反应物加热至 100℃，并将其在此温度 下搅拌 30 分钟。 于此段时间后，使反应混合物在真空中浓缩。 将所形成的残余物使用 快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 30％丙酮 )，得到化合物 360。

    [1212] 实施例 58

    [1213] 化合物 362 的制备

    [1214] 向化合物 361(20mg，0.046mmol) 在 1mL DMF 中的溶液内，添加 NBS(11mg， 0.062mmol)。 将反应物在室温下搅拌 2 小时，然后在真空中浓缩。 将所形成的残余物使 用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到化合物 362。

    [1215] 实施例 59

    [1216] 化合物 363 的制备

    [1217] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 332 去除保护，并使用实施例 12 中所述 的方法，使经去除保护的产物通过与 4- 三氟甲氧基酚偶合，转化成化合物 363。

    [1218] 实施例 60

    [1219] 化合物 364 与 365 的制备

    [1220] 化合物 364 是使用实施例 1 中所述的方法合成。 其相应的溴化物是按 Tetrahedron 1999，55，10155 中所述制备。 364 使用 TBAF/THF 的 TBS 去除保护，得到化合物 365。

    [1221] 实施例 61

    [1222] 化合物 367 的制备

    [1223] 化合物 367 是使用实施例 59 中所述的方法，制自化合物 335。

    [1224] 实施例 62

    [1225] 化合物 368 的制备

    [1226] 向化合物 365 在 2mL 二氯甲烷中的溶液内，添加 2，6- 二 - 叔丁基吡啶 (17uL， 0.078mmol)、三氟甲烷磺酸银 (20mg，0.078mmol) 及碘化乙烷 (6uL，0.078mmol)。 将 反应物在室温下搅拌 20 小时，于此段时间后，使反应混合物在真空中浓缩。 将所获得的 残余物使用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到化合物 368。

    [1227] 实施例 63

    [1228] 化合物 370 的制备 化合物 370 使用实施例 59 中所述的方法，制自化合物 368。 实施例 64化合物 371 的制备

    [1232] 按实施例 1 中所述，所需要的溴化物是使用实施例 23( 步骤 B) 中所述的方法， 制自市购可得的醇。

    [1233] 实施例 65

    [1234] 化合物 374 与 375 的制备

    [1235] 化合物 374 是以类似实施例 62 中所述的方法制备。 化合物 375 是使用实施例 12 中所述的方法，制自化合物 374。

    [1236] 实施例 66

    [1237] 化合物 377 的制备

    [1238] 化合物 377 是使用实施例 7 中所述的方法，制自化合物 371。

    [1239] 实施例 67

    [1240] 化合物 381 的制备

    [1241] 化合物 381 是使用实施例 12 中所述的方法，制自化合物 371。

    [1242] 实施例 68

    [1243] 化合物 383 的制备

    [1244] 步骤 A- 化合物 68B 的合成

    [1246] 化合物 68A 是使用实施例 18 中所述的程序，制自市购可得的 1- 苯基 -3- 丁 烯 -1- 醇。 使用实施例 1 中所述的方法，化合物 68A 的 N- 烷基化作用形成化合物 68B。

    [1247] 步骤 B- 化合物 383 的合成

    [1248] 在 0℃下，向 1- 甲基 -3- 硝基 -1- 亚硝基胍 (52mg，0.35mmol) 在 3mL 醚中的 溶液内，逐滴添加 40％ KOH 水溶液 (3mL)。 将反应物搅拌 30 分钟。 于此段时间后， 将醚层逐滴添加至 68B(20mg，0.05mmol) 与 Pd(OAc)2(5mg) 在 3mL 醚中的冰冷溶液内。 将反应物在室温下搅拌 20 小时，然后在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用快速柱 色谱法纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，得到化合物 383。

    [1245] 实施例 69 化合物 389 的制备 化合物 389 是使用实施例 12 中所述的方法，制自化合物 371。 实施例 70 化合物 390 的制备步骤 A- 化合物 70B 与 70C 的制备

    [1256] 向化合物 70A(1.0g，8.78mmol) 在 65mL 甲苯与 16mL 甲醇中的溶液内，添加 TMS-CH2N2(2M，在己烷中，6.6mL，13.2mmol)。 将反应物搅拌 1 小时，然后在真空中 浓缩，并将所获得的残余物以 40mL 无水苯稀释。 向所形成的溶液中，添加 1，3- 丙二 醇 (1.1mL，14.1mmol) 与对 - 甲苯磺酸 (0.18g，0.94mmol)，并将所形成的反应物加热至 回流，且将其在此温度下搅拌 3 小时，接着在真空中浓缩。 以乙酸乙酯稀释所获得的残 余物，收集有机层，以饱和碳酸氢钠水溶液与水洗涤，然后干燥，再在真空中浓缩，得 到暗黄色油 (70B 与 70C)，将其使用于下一步骤无需纯化。

    [1257] 步骤 B- 化合物 70D 的制备

    [1258] 向得自上文在 80mL THF 中的粗制暗黄色油 (70B 与 70C) 内，添加 LAH(1M，在 THF 中，17.56mL，17.56mmol)，并将反应物搅拌 16 小时，然后，以 2.0mL 水使其小心 地淬灭。 将所形成的溶液以 2.0mL 1N NaOH，接着以 6.0mL 水处理。 将混合物在 0℃下 搅拌 30 分钟，然后，将其在真空下过滤。 以己烷洗涤残余物，并使所形成的滤液浓缩。 纯化 ( 在己烷中的 5％丙酮 )，获得醇 70D(1.1g)。

    [1259] 步骤 C- 化合物 70E 的制备

    [1260] 向化合物 70D(1.1g，6.96mmol) 在 80mL 二氯甲烷中的溶液内，添加碳酸氢钠 (2.34g，27.84mmol)，接着为 Dess-Martin 过碘烷 (4.45g，10.45mmol)。 在搅拌 16 小时 后，以饱和 NaHCO3 与饱和 Na2S2O3 使反应淬灭。 于再搅拌后 30 分钟。 以二氯甲烷萃取 反应物。 使合并的有机级分干燥，浓缩，而得醛 70E，将其使用于下一步骤无需纯化。

    [1261] 步骤 D- 化合物 70F 的制备

    [1262] 向得自上文在 40mL THF 中的粗制 70E( ～ 3.5mmol) 的溶液内，添加苯基溴化镁 (3M，在醚中，2.35mL，7.0mmol)。 将反应物搅拌 3 小时，然后以水使其淬灭，并以醚 萃取。 使合并的有机级分干燥，浓缩，纯化 ( 在己烷中的 30％丙酮 )。 收集纯级分，获 得醇 70F(280mg)。

    [1263] 步骤 E- 化合物 390 的制备

    [1264] 向 化 合 物 70F(280mg，1.2mmol) 在 20mL 二 氯 甲 烷 中 的 溶 液 内， 添 加 三 苯 膦 (470mg，1.8mmol)。 将反应物搅拌 10 分钟，然后，逐滴添加四溴化碳 (600mg， 1.8mmol) 在 3mL 二氯甲烷中的溶液。 将反应物在室温下搅拌 1 小时，接着移除溶剂。 纯 化 ( 在二氯甲烷中的 20％丙酮 )，形成溴化物 70H，将其使用于实施例 1 中所述的 N- 烷

    [1255] 基化作用，获得 390。

    [1265] 实施例 71

    [1266] 化合物 391 的制备

    [1267] 步骤 A- 化合物 71B 的制备

    [1269] 向酮 71A(85mg，0.66mmol) 在 2mL THF 与 1.0mL MeOH 中的溶液内，在 0 ℃ 下，添加硼氢化钠 (24mg，0.66mmol)。 将反应物搅拌 15 分钟，然后以水使反应淬灭， 并以乙酸乙酯萃取。 使乙酸乙酯层干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到化合物 71B，将 其使用于下一步骤，无需进一步纯化。

    [1270] 步骤 B- 化合物 391 的制备

    [1271] 使用实施例 12 中所述的方法，使化合物 71B 转化成化合物 391。

    [1272] 实施例 72

    [1273] 化合物 393 的制备

    [1274] 化合物 297 是使用实施例 23 步骤 A-C 中所述的方法，自苯甲醛与对 - 氟苯基溴 化镁合成。 化合物 297 的 N-Boc 去除保护 ( 使用实施例 3 中所述的方法 )，接着为使用 实施例 12 中所述方法的氨基甲酸酯形成，得到化合物 393。

    [1275] 实施例 73

    [1276] 化合物 396 的制备

    [1277] 向化合物 392(15mg，0.03mmol，使用实施例 3 与 12 中所述的方法，制自化合物 390) 在 3mL 二氯甲烷中的溶液内，添加 DAST(15mg，0.09mmol)，并将反应物搅拌 20 小 时。 在以水使反应淬灭后，将反应物以二氯甲烷萃取，并使有机相干燥，过滤，再在真 空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 30％丙酮 )，得到 化合物 396。

    [1278] 实施例 74

    [1279] 化合物 397 的制备

    [1280] 向化合物 394(110mg，0.22mmol，使用实施例 69 中所述的方法制备 ) 在 5mL THF 中的溶液内，添加硼氢化锂 (0.33mL，2M，在 THF 中，0.66mmol)。 将反应物搅拌 20 小时，于此段时间后，以水使其淬灭，然后以乙酸乙酯萃取。 使有机相干燥，过滤， 再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用快速柱色谱法纯化 ( 在二氯甲烷中的 5％甲 醇 )，得到化合物 397。

    [1281] 实施例 75

    [1282] 化合物 399、400、401 及 403 的制备

    [1268] 步骤 A- 化合物 75A 的合成

    [1285] 向化合物 70A(1.0g，8.78mmol) 在 65mL 甲苯与 16mL 甲醇中的溶液内，添加 TMS-CH2N2(2M，在己烷中，6.6mL，13.2mmol)。 将反应物搅拌 1 小时，然后在真空 中浓缩，并将所获得的残余物在 60mL 甲醇中稀释，且使所形成的溶液冷却至 -10℃，添 加硼氢化钠 (350mg，9.66mmol)。 在搅拌 1 小时后，以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭， 并以乙酸乙酯萃取。 使有机相以 MgSO4 干燥，过滤，浓缩，得到黄色油，将其在 80mL DMF 中稀释，并向所形成的溶液中，添加 TBDPSCl(3.62g，13.2mmol) 与咪唑 (1.5g， 22.0mmol)。 将反应物搅拌 16 小时，接着，以水使反应淬灭，并以乙酸乙酯萃取。 使 有机相以 MgSO4 干燥，过滤，再在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其在 100mL THF 中 稀释，并在所形成的溶液中，添加 LAH(1M，在 THF 中，13.26mL，13.26mmol)，并将 反应物搅拌 16 小时，然后以 2.0mL 水小心地使反应淬灭。 将所形成的溶液以 2.0mL 1N NaOH 处理，接着以 6.0mL 水稀释。 使混合物冷却至 0℃，并将其在此温度下搅拌 30 分

    [1284] 钟，然后过滤，再在真空中浓缩滤液。 将所获得的残余物以己烷洗涤，并使所形成的滤 液在真空中浓缩，且将粗产物使用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 10％丙酮 )，得到化合 物 75A(2.4g)。

    [1286] 步骤 B- 化合物 75B 的合成

    [1287] 向化合物 75A(200mg，0.58mmol) 在 8mL THF 中的溶液内，添加硒基氰酸 2- 硝 基苯酯 (395mg，1.74mmol)，接着逐滴添加三丁基膦 (0.43mL，1.74mmol)。 将反应物搅 拌 1 小时，然后在真空中浓缩，并以 10mL 二氯甲烷稀释。 向此溶液中，在 0℃下添加 mCPBA(430mg，1.74mmol)。 在搅拌 1 小时后，使反应物浓缩，并以 12mL 甲苯稀释。 向此溶液中，添加二异丙基胺 (0.25mL，1.74mmol)，并将反应物在 90℃下加热 16 小时。 在移除溶剂后，使粗制物质纯化 (100％己烷 )，而得烯烃 75B(140mg)。

    [1288] 步骤 C- 化合物 75C 的合成

    [1289] 向化合物 75B(140mg，0.44mmol) 在 2mL CH2Cl2、2mL CH3CN 及 3mL 水的混合 物中的溶液内，添加过碘酸钠 (530mg，2.46mmol)，接着为三氯化钌单水合物 (3mg)。 将反应物搅拌 20 小时，然后在真空中浓缩，并通过实施例 69 中所述的方法，使用硼氢化 钠，使所获得的粗产物还原成化合物 75C。

    [1290] 化合物 399、400、401 及 403 的合成

    [1291] 化合物 399 是使用实施例 60 中所述的程序，制自化合物 75D。 化合物 400 是使 用实施例 70 中所述的方法，制自化合物 399。 化合物 401 是使用实施例 73 中所述的方 法，制自化合物 400。 化合物 403 是使用实施例 73 中所述的方法，制自化合物 399。

    [1292] 实施例 76

    [1293] 化合物 402 的制备

    [1294] 向化合物 399(18mg，0.04mmol) 在 1mL 乙腈中的溶液内，添加 Ag2O(40mg， 0.17mmol)，接着为 MeI(0.015mL，0.24mmol)。 将反应物加热至回流，并将其在此温度 下搅拌 20 小时，然后，使反应混合物冷却至室温，再在真空中浓缩。 将所形成的残余物 使用快速柱色谱法纯化 ( 在己烷中的 20％丙酮 )，获得 402(15mg)。

    [1295] 实施例 77

    [1296] 化合物 404 与 405 的制备

    [1297] 步骤 A- 化合物 77A 的合成

    [1299] 使化合物 390 接受实施例 3 中所述的方法，然后，此反应的产物是根据实施例 12 中所述的方法反应，得到化合物 77A。

    [1300] 化合物 404 与 405 的合成

    [1298] 化合物 404 是使用用于合成 396 的实施例 73 中所述的方法，制自化合物 77A。 使用实施例 71 中所述的方法，还原 77A 得到化合物 405。

    [1302] 实施例 78

    [1303] 化合物 406 的制备

    [1304] 化合物 406 是使用实施例 76 中所述的方法，通过化合物 405 的 O- 甲基化作用制 备。

    [1305] 实施例 79

    [1306] 化合物 407 的制备

    [1307] 向 化 合 物 79A 在 3mL 甲 醇 与 1mL 乙 酸 乙 酯 中 的 溶 液 内， 添 加 10 ％ Pd-C(30mg)。 使反应物在 1 大气压力下氢化 2 小时，然后，将其经过硅藻土过滤，再在 真空中浓缩，得到化合物 79B，接着，使用实施例 60 中所述的方法，使其转化成化合物 79C。 化合物 407 是使用实施例 12 中所述的程序，制自化合物 79C。

    [1309] 实施例 80

    [1310] 化合物 447 的制备

    [1308] 向 化 合 物 80A(30mg，0.08mmol) 中， 添 加 3-( 氯 甲 基 )-5- 苯 基 -1，2， 4- 噁 二 唑 (20mg，0.10mmol)、 K2CO3(17mg，0.12mmol)、 KI(14mg，0.08mmol) 及 CH3CN(0.3mL)。 将溶液加热至 80℃，并将其在此温度下搅拌 16 小时。 使反应混合物 冷却至室温，然后在真空中浓缩，将所形成的残余物使用制备型薄层色谱法纯化 (30％ EtOAc/ 己烷 )，得到化合物 447(14mg，36％产率 )。

    [1313] 实施例 81

    [1314] 化合物 410 的制备

    [1312] 使用实施例 24 中所述的方法，使化合物 257 去除保护。 在密封管中，使经去 除保护的产物溶于甲苯 (3mL) 中，并于所形成的溶液中，添加 4- 溴氟苯 (0.05g，4.5 当 量 )、 Pd2dba3(0.05 当量 )、 BINAP(0.10 当量 ) 及 NaO-tBu(1.5 当量 )，且将反应物加热至 110℃，将其在此温度下搅拌 18 小时。 使反应混合物冷却至室温，.... 然后在真空中浓 缩，并将所获得的残余物使用 PLC 纯化 (20％ EtOAc/ 己烷 )，得到化合物 410。

    [1317] 实施例 82

    [1318] 化合物 411 的制备

    [1319] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 257 去除保护。 然后，使经去除保护的产 物 (0.041g，0.12mmol) 溶于乙醇 (4mL) 中，并于所形成的溶液中，添加 2-(4- 氟苯基 ) 溴 乙烷 (0.034g，0.17mmol) 与 K2CO3(0.024g，0.17mmol)，将反应物加热至 100℃，在此温 度下搅拌 18 小时。 浓缩，再 PLC(3％ MeOH/CH2Cl2)，得到化合物 411，为白色薄膜。

    [1321] 实施例 83

    [1322] 化合物 415 的制备

    [1320] 步骤 A- 化合物 83B 的合成

    [1325] 将化合物 83A(8.00g，24.9mmol) 与 Na(0.86g，37.4mmol) 及 EtOH(0.20mL) 在 甲苯 (100mL) 中合并，并于回流下加热 18 小时。 使反应物冷却，然后以 HOAc(10mL) 酸化，以醚与水分配，以 1N NaHCO3 洗涤，干燥，浓缩，在硅胶上层析 (20％ EtOAc/ 己 烷 )，产生化合物 83B，为黄色油。

    [1324] 步骤 B- 化合物 83C 的合成

    [1327] 将化合物 83B(2.00g，7.3mmol) 使用 10％ Pd/C(0.70g)，在 EtOH(20mL) 中，以 1N HCl 水溶液 (10mL) 氢化 16 小时，并过滤混合物，浓缩。 将残余物以 Et3N(2.0mL) 与 Boc2O(2.06g，9.4mmol) 在 EtOH(30mL) 中处理。 18 小时后，使溶液浓缩，以醚与水分 配，并以 1N HCl 洗涤。 使醚干燥，浓缩，产生粗制化合物 83C，为黄色油。

    [1328] 步骤 C- 化合物 415 的合成

    [1329] 根据实施例 28、29、35 及 36 的程序，使化合物 83C 转化成 415，白色固体。

    [1330] 实施例 84

    [1331] 化合物 429 的制备

    [1326] 使用实施例 29 与 35 中所述的方法，使 (±)- 苯基甘氨醇转化成化合物 429。 实施例 85 化合物 430 的制备将化合物 429(0.35g，0.84mmol) 与 EtI(0.27mL，3.35mmol)、2，6- 二 ( 叔丁基 ) 吡啶 (0.64g，3.35mmol) 及 AgOTf(0.86g，3.35mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 中合并。 将混合 物搅拌 64 小时，过滤，浓缩，通过 PLC 纯化 (20％ EtOAc/ 己烷 )，获得化合物 430，为 白色固体。

    [1338] 实施例 86

    [1339] 化合物 440 的制备

    [1337] 步骤 A- 化合物 86B 的合成

    [1342] 将 DMF(40mL) 中的化合物 86A(3.74g，32mmol) 以三氟乙醇 (15mL，20.6g， 206mmol) 与 NaO-tBu(0.60g，6.3mmol) 处理。 将反应物在密封管中，于 100℃下加热 18 小时，以醚与水分配，干燥，浓缩，产生化合物 86B，为黄色油。

    [1341] 步骤 B- 化合物 86C 的合成

    [1344] 向化合物 86B(2.54g，11.5mmol) 在 CH2Cl2(20mL) 中的溶液内，在 0℃下，添加 MsCl(1.58g，13.8mmol) 与 Et3N(1.40g，13.8mmol)，并将所形成的反应物在 0℃下搅拌 3 小时。 使反应物浓缩，以醚处理，过滤，再在真空中浓缩。 使所形成的油状残余物溶于 THF(10mL) 中，以浓 NH3 水溶液 (20mL) 稀释，并将所形成的溶液置于密封管中，且在 70℃下加热 18 小时。 使反应混合物冷却，以醚与水分配，并以 1N HCl 萃取。 以 NaOH 使萃取液碱化，以醚萃取，且使醚相干燥 (MgSO4)，过滤，再在真空中浓缩，得到化合 物 86C，为黄色油。

    [1345] 步骤 C- 化合物 440 的合成

    [1346] 使用实施例 29 与 35 的程序，使化合物 86C 转化成化合物 440。

    [1347] 实施例 87

    [1348] 化合物 443 的制备

    [1343] 步骤 A- 化合物 87A 的合成

    [1351] 使用实施例 36 的程序，使化合物 440 转化成 87A。

    [1352] 步骤 B- 化合物 443 的合成

    [1353] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 87A 去除保护。 将 CH2Cl2(12mL) 中的 所形成 HCl 盐 (0.030g，0.086mmol) 以甲苯中的 20％ COCl2(0.055mL) 及 Et3N(0.036mL) 处理。 2 小时后，使混合物浓缩，以醚处理，过滤，浓缩，溶于 THF(2mL) 中。 向溶液 中，添加六氟 -2- 丙醇 (0.043g，0.26mmol) 与 NaO-tBu(0.025g，0.26mmol)。 2 小时后， 使混合物浓缩，通过 PLC 纯化 (3％ MeOH/CH2Cl2)，得到化合物 443，为黄色固体。

    [1354] 实施例 88

    [1355] 化合物 457 的制备

    [1350] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 257 去除保护。 将 MeCN(1.5mL) 中的去 除保护的产物 (0.020g，0.054mmol) 以异氰酸 4-( 三氟甲氧基 ) 苯酯 (0.013g，0.064mol) 与 Et3N(0.022mL) 处理。 将混合物在 80℃下加热 18 小时。 浓缩，并通过 PLC 纯化 (3％ MeOH/CH2Cl2)，产生标题化合物，为白色固体。

    [1358] 实施例 89

    [1359] 化合物 458 的制备

    [1357] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 257 去除保护。 将 CH2Cl2(2mL) 中的 经去除保护的 Boc- 化合物 (0.050g，0.19mmol) 以甲苯中的 20 ％ COCl2(0.086mL) 处理 1 小时。 添加 4-( 三氟甲基 ) 苯甲酰肼 (0.033g，0.16mmol) 与 Et3N(0.050mL)。 4 天 后，使反应物浓缩，并通过 PLC 纯化 (4 ％ MeOH/CH2Cl2)，以获得白色固体。 将其以POCl3(0.046mL) 与吡啶 (0.025mL) 在 ClCH2CH2Cl(2mL) 中，于 80℃下处理 3 小时。 浓 缩，再 PLC，产生标题化合物，为白色固体。

    [1362] 实施例 90

    [1363] 化合物 486 的制备

    [1364] 类似于实施例 89，将经去除保护的 Boc- 化合物 (0.020g，0.054mmol) 以 COCl2 处 理 1 小 时， 浓 缩， 并 溶 于 THF(2mL) 中。 添 加 4，4- 二 氟 哌 啶 盐 酸 盐 (0.017g) 与 Et3N(0.040mL)。 将反应物在 60℃下加热 3 小时。 浓缩，再 PLC，产生标题化合物，为 黄色固体。

    [1366] 利用 4-( 三氟甲基 ) 哌啶盐酸盐，生成化合物 487，白色固体。 利用 4-( 三氟甲 基 ) 苯胺 ( 加热 18 小时 )，生成化合物 495，白色固体。

    [1367] 实施例 91

    [1368] 化合物 496 的制备

    [1365] 步骤 A- 化合物 91B 的合成

    [1371] 将化合物 91A(5.0g，22mol) 添加至 Mg 旋屑 (0.70g，29mmol) 与醚中的催化用 碘 (30mL) 内。 1 小时后，使反应冷却至 0℃，并以苯甲醛 (2.08g，20mmol) 处理。 1 小 时后，添加饱和 NH4Cl(100mL)。 使醚浓缩，留下黄色油，溶于 CH2Cl2(40mL) 中，并以 PCC(12.0g，56mmol) 处理 4 小时。 添加己烷 (30mL)，过滤固体，浓缩，得到粗制化合 物 91B，为黄色固体。 步骤 B- 化合物 91C 的合成

    [1372] 将化合物 91B(2.80g，13.8mmol) 在甲酸 (20mL) 与甲酰胺 (50mL) 的混合物中， 于 150℃下加热 4 小时。 将粗产物通过醚萃取而被分离，并于回流下与浓 HCl(20mL) 一 起加热 1 小时。 使混合物浓缩，以醚与水分配，以 NaOH 使水溶液碱化，以醚萃取，干 燥 (MgSO4)，浓缩，产生化合物 91C，为无色油。

    [1373] 步骤 C- 化合物 496 的合成

    [1374] 使用实施例 29、35 及 36 的程序，使化合物 91C 转化成 496。

    [1375] 实施例 92

    [1376] 化合物 502 的制备

    [1370] 步骤 A- 化合物 92B 的合成 类似实施例 90 步骤 A，使化合物 92A 转化，产生粗制 92B，为黄色油。 步骤 B- 化合物 92C 的合成 类似实施例 90 步骤 B，使化合物 92B 转化，产生化合物 92C，为黄色油。 步骤 C- 化合物 502 的合成 使用实施例 29、35 及 36 的程序，使化合物 92C 转化成化合物 502。 实施例 93 化合物 513 的制备使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 257 去除保护。 将 DMF(1mL) 中的 HCl 盐 (0.030g，0.082mmol) 以 2- 氧代 -4- 甲基戊酸 (0.016g，0.12mmol)、 EDCI(0.024g， 0.12mmol)、HOBt 水合物 (0.17g) 及 NMM(0.040mL) 处理。 20 小时后，使反应物浓缩， 并通过 PLC 纯化，产生标题化合物，为白色固体。

    [1388] 实施例 94

    [1389] 化合物 518 的制备

    [1387] 步骤 A- 化合物 94B 的合成

    [1392] 于 0 ℃下，将化合物 94A(3.70g，17mmol) 与 Et3N(2.84mL) 在丙酮 (40mL) 中 的溶液，以 EtOCOCl(1.82mL) 处理。 2 小时后，逐滴添加水 (20mL) 中的 NaN3(1.88g， 29mmol)。 3 小时后，使反应物于醚与水之间分配。 使醚相干燥，过滤，再在真空 中浓缩，得到油状物，将其以甲苯 (20mL) 稀释，并在 80 ℃下加热 18 小时。 添加浓 HCl(20mL)，并将混合物搅拌 18 小时。 然后，使反应混合物于醚与水之间分配。 水溶 液以 NaOH 碱化，以醚萃取，干燥，浓缩，获得化合物 94B，为黄色油。

    [1393] 步骤 B- 化合物 518 的合成

    [1394] 使用实施例 29、35 及 36 的程序，使化合物 94B 转化成化合物 518。

    [1391] 实施例 95

    [1396] 化合物 528 的制备

    [1397] 化合物 528 通过化合物 1 在实施例 1 中的制备所使用的方法，并以氟乙脒取代乙 脒制备。

    [1398] 实施例 96

    [1399] 化合物 529 的制备

    [1400] 化合物 529 是使用实施例 12 中所述的方法，从通过 528 的去除保护 ( 使用实施 例 3 中的方法 ) 所获得的胺，并通过使该去除保护的物质与 2，2，3，3- 四氟环丁醇反应 而制备。

    [1401] 实施例 97

    [1402] 化合物 530 的制备

    [1403] 化合物 530 通过实施例 12 中所述的方法，从通过化合物 528 的去除保护 ( 使用实 施例 3 中所述的去除保护方法 ) 所获得的胺，通过将此胺以 4- 三氟甲基苯酚处理而制。

    [1404] 实施例 98

    [1405] 化合物 531 的制备

    [1406] 向化合物 199(0.06g，0.168mmol) 与 N′ - 羟基 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲亚胺酰 胺 (0.048g，0.22mmol) 在 EtOAc(1.0mL) 中的溶液内，逐滴添加 ZnCl2 的溶液 (1N，在 醚中，0.22mL)。 沉淀物是在添加时形成。 将反应物搅拌 15 小时，并倾析上层清液， 过滤，将所形成的残余物以醚冲洗两次。 使已收集的沉淀物在真空下干燥，并溶于浓 HCl(0.5mL) 与乙醇 (1.0mL) 中。 将所形成的反应物加热至回流，并将其在此温度下搅 拌 1 小时。 然后，使反应混合物冷却，并添加固体 Na2CO3，以使溶液碱化。 将所形成 的溶液以二氯甲烷萃取，使有机相干燥，过滤，再在真空中浓缩。 使所获得的残余物通 过快速柱色谱法纯化 (40％丙酮 / 己烷 )，并使用实施例 1 步骤 C 中所述的方法，使所获 得的产物与 Cs2CO3 及溴化二苯甲烷反应，得到化合物 531(12.0mg，13％产率 )，为主要 产物。

    [1407] 实施例 99

    [1408] 化合物 534 与 535 的制备

    [1409] 化合物 534 与 535 是类似于化合物 531 通过使用实施例 96 中所述的方法并使用 其相应的市购可得醛肟制备。

    [1410] 实施例 100

    [1411] 化合物 584、540、541 及 542 的制备

    [1412] 步骤 A- 化合物 584 的合成

    [1413] 化合物 584 是使用实施例 48 中所述的方法，制自 4- 氧代氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔 丁酯。

    [1414] 步骤 B- 化合物 540 的合成

    [1415] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 584 去除保护，并使所形成的胺 (0.15g， 0.58mmol)、2，2，6，6- 四甲基哌啶 (0.097g，0.69mmol) 及甲烷磺酸 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙酯 (0.311g，1.16mmol) 溶于乙腈中，且将所形成的反应物加热至回流，将其在 此温度下搅拌 3 小时。 然后，使反应混合物冷却至室温，并在标准处理后通过柱色谱法纯化 (4％ MeOH/CH2Cl2) 后，得到化合物 540(0.025g，8.3％产率 )。

    [1416] 步骤 C- 化合物 541 与 542 的合成

    [1417] 使外消旋化合物 540 在 ChiralPak AD 柱上，使用 5％异丙醇 / 庚烷拆分，得到对 映异构体化合物 541 与 542。

    [1418] 实施例 101

    [1419] 化合物 408、465、466、475 及 508 的制备

    [1420] 使用实施例 36 与 103 步骤 C 中所述的方法，使化合物 109( 使用实施例 29 与 35 中所述的方法，制自 1- 氨基 -1- 苯基环丁基甲烷 ) 转化成化合物 408。

    [1421] 使用实施例 36 与 12 中所述的方法，亦使化合物 109 转化成化合物 465 与 466 及 508。 通过相同程序，制备化合物 508。

    [1422] 使用实施例 36 与 93 中所述的方法，亦使化合物 109 转化成化合物 475。

    [1423] 实施例 102

    [1424] 化合物 409 的制备

    [1425] 使用实施例 87 步骤 B 中所述的方法，使化合物 257 转化成化合物 409。

    [1426] 实施例 103

    [1427] 化合物 412 的制备

    [1428] 步骤 A- 化合物 203B 的合成

    [1430] 向化合物 203A(3.0g，14.1mmol) 与 TMS-CF3(3.24mL) 在 THF(10mL) 中的溶液 内，添加 THF 中的 1.0M TBAF 溶液 (14.2mL，14.2mmol)。 将反应物搅拌 18 小时，然 后添加己烷，并将有机相以 2N HCl 洗涤 3 次。 使有机相干燥 (MgSO4)，再在真空中浓 缩，得到化合物 203B，为黄色固体。

    [1431] 步骤 B- 化合物 203C 的合成

    [1432] 向 化 合 物 203B(3.2g，11.3mmol) 在 甲 苯 (60mL) 中 的 溶 液 内， 添 加 SOCl2(1.65mL) 与吡啶 (0.10mL)。 将反应物加热至 70 ℃，并将其在此温度下搅拌 3 小 时，然后冷却至室温，再在真空中浓缩。 接着，使所获得的残余物溶于醚中，以 1N HCl 洗涤，干燥 (MgSO4)，再在真空中浓缩，得到黄色固体残余物，使其溶于 1 ∶ 1 MeOH/ EtOAc(30mL) 中，然后添加 10％ Pd/C(0.3g)，并使反应物在 45℃下氢化 6 小时。 过滤 反应混合物，再在真空中浓缩滤液，得到化合物 203C，为黄色固体。

    [1433] 步骤 C- 化合物 412 的合成

    [1434] 使 用 实 施 例 3 中 所 述 的 方 法， 使 化 合 物 257 去 除 保 护， 并 将 所 获 得 的 产 物 (0.030g，0.082mmol) 以 CH2Cl2(2mL) 稀 释， 并 在 所 形 成 的 溶 液 中， 添 加 甲 苯 中 的 20 ％ COCl2(0.086mL) 与 Et3N(0.025mL)。 将反应物搅拌 1 小时，然后添加化合物

    [1429] 103C(0.029g，0.16mmol) 与 Et3N(0.050mL)。 将所形成的反应物搅拌 18 小时，接着在真 空中浓缩，使用 PLC 纯化 (3％ MeOH/CH2Cl2)，得到化合物 412，为白色固体。

    [1435] 实施例 104

    [1436] 化合物 413 的制备

    [1437] 以类似于实施例 101 的方式，采用化合物 109 与 103C，以产生化合物 413，白色 固体。

    [1438] 实施例 105

    [1439] 化合物 414、516 及 517 的制备

    [1440] 使用实施例 101 中所述的方法，并采用 1-(4- 氟苯基 )-1- 氨基苯基甲烷与化合 物 103C，制备化合物 414，为白色固体。 利用 1-(4- 氟苯基 )-1- 氨基苯基甲烷及实施例 12 中所述的方法，制备化合物 516 与 517。

    [1441] 实施例 106

    [1442] 化合物 416 的制备

    [1443] 步骤 A- 化合物 206B 的合成

    [1445] 将 化 合 物 206A(2.14g，8.3mmol) 与 PdCl2(dppf)(0.20g，0.25mmol)、 联 硼 酸 频 那 醇 酯 (bis(pinicolato)diboron，2.52g，9.9mmol) 及 KOAc(2.43g，24mmol) 在 DMSO(10mL) 中合并。 将混合物置于 N2 气氛下，加热至 100℃，并将其在此温度下搅 拌 4 小时，然后以水与 1 ∶ 1 EtOAc/ 己烷分配。 使有机相干燥 (MgSO4)，再在真空中浓 缩，并将所形成的残余物在硅胶上使用快速柱色谱法纯化 (10％ EtOAc/ 己烷 )，得到化合 物 206B，为白色固体。

    [1446] 步骤 B- 化合物 206C 的合成

    [1447] 使化合物 206B(0.79g，2.6mmol) 溶于 EtOH(10mL) 中，并于所形成的溶液中， 添加 50％ H2O2(0.15mL)。 将反应物搅拌 0.5 小时，然后在真空中浓缩。 使所获得的残

    [1444] 余物通过 PLC 纯化，获得化合物 206C，为黄色油。

    [1448] 步骤 C- 化合物 416 的合成

    [1449] 以类似实施例 203 步骤 C 的方式，采用化合物 57 与化合物 106C，以产生化合物 416，为白色固体。

    [1450] 实施例 107

    [1451] 化合物 417 与 418 的制备

    [1452] 以实施例 203 步骤 C 中所述的程序，采用化合物 257 与 4-( 三氟甲基 ) 苄醇，得 到化合物 417，为黄色固体。 以类似方式，使用相同程序，以 4-( 三氟甲氧基 ) 苄醇，得 到化合物 418，为白色固体。实施例 108

    [1454] 化合物 419、420 及 422 的制备

    [1455] 使用实施例 3 中所述的方法，使化合物 257 去除保护，并向产物中，添加甲 苯中的 20 ％ COCl2(0.051mL) 与 Et3N(0.034mL)。 将所形成的反应物搅拌 30 分钟，在 真空中浓缩，并以 1 ∶ 1 EtOAc/ 醚处理，过滤，再一次浓缩。 使所获得的残余物溶于 THF(1.5mL) 中，并在所形成的溶液中，添加 ( 三氟甲基 ) 苄醇 (0.043g，0.24mmol) 与 NaO-tBu(0.024g，0.24mmol)。 将反应物搅拌 30 分钟，在真空中浓缩，并将所获得的残 余物使用 PLC 纯化，以获得化合物 419，为黄色固体。

    [1456] 使用上述方法，并以 4-( 三氟甲氧基 ) 苄醇取代化合物 257，得到化合物 420， 为黄色固体。 以类似方式，用 1- 苯基乙醇用代替化合物 257，得到化合物 422，为黄色 固体。

    [1457] 实施例 109

    [1458] 化合物 421 的制备

    [1459] 步骤 A- 化合物 209B 的合成

    [1461] 向 THF(40mL) 中 的 化 合 物 209A(4.00g，27mmol) 中 添 加 Mg 旋 屑 (0.64g， 27mmol)， 并 将 溶 液 加 热 至 70 ℃， 将 其 在 此 温 度 下 搅 拌 2 小 时。 然 后 添 加 苯 甲 腈 (2.28mL) 与 CuCl(0.046g)，并将反应物再搅拌 2 小时。 接着添加 LiAlH4(1.0M，在 THF 中，27mL)，并将反应物再搅拌 5 小时。 使反应混合物冷却至室温，并将其搅拌 18 小 时，然后，将水逐滴添加至反应混合物 (5mL) 中，接着添加 1N NaOH(50mL)。 将所形 成的混合物以 EtOAc 萃取，再以 1N HCl(3×25mL) 洗涤萃取液。 以 NaOH 使水溶液碱化 至 pH 10，并以醚萃取。 使含醚层干燥 (MgSO4)，再在真空中浓缩，得到化合物 209B， 为黄色油。

    [1462] 步骤 B- 化合物 421 的合成

    [1463] 使用实施例 29、35 及 36 中所述的方法，化合物 421，白色固体，系制自化合物 209B。

    [1464] 实施例 110

    [1465] 化合物 423 的制备

    [1466] 采用实施例 103 步骤 C 的方法，从化合物 421 制备白色固体的化合物 423。

    [1467] 实施例 111

    [1468] 化合物 424 与 425 的制备

    [1469] 使用实施例 29、35 及 36 中所述的方法，从 1，2- 二苯基丙烷制备化合物 424。 然后，使用实施例 103 步骤 C 中所述的方法，使其转化成化合物 425。

    [1470] 实施例 112

    [1471] 化合物 426 与 428 的制备

    [1460] 步骤 A- 化合物 212B 的合成

    [1474] 使用实施例 209 步骤 A 中所述的方法，并使用化合物 212A(2.50g，31mmol) 与 苄基溴化镁 (1.0M，37mL)，获得化合物 212B，为褐色油。

    [1475] 步骤 B- 化合物 426 的合成

    [1476] 使用实施例 29、35 及 36 中所述的方法，从化合物 212B 制备黄色固体的化合物 426。 采用实施例 103 步骤 C 的方法，使其转化成化合物 428，白色固体。

    [1477] 实施例 113

    [1478] 化合物 427、434、445、446、454、459、489、501、509、510 及 524 的制备

    [1479] 采用实施例 103 步骤 C 的方法，从环丁醇制备黄色固体的化合物 427。 以类似 方式制备的为 ：化合物 434 得自 4-( 二氟甲氧基 ) 酚，化合物 445 得自 4，4，4- 三氟 丁 -2- 烯 -1- 醇，化合物 446 得自 1，3- 二氟丙 -2- 醇，化合物 454 得自 2，4，4，4- 四氟 丁 -2- 烯 -1- 醇，化合物 459 得自 (2，2- 二氟环丙基 ) 甲醇，化合物 489 得自顺式 -(3- 三 氟甲基 ) 环己醇，化合物 501 得自 4，4- 二甲基环己醇，化合物 509 得自 4，4- 双 ( 三氟 甲基 ) 环己醇，化合物 510 得自 4- 反式 -( 甲磺酰基 ) 环己醇，化合物 524 得自 3，3- 二 甲基环丁醇。

    [1480] 实施例 114

    [1481] 化合物 431、432、433、441、442、444、463 及 464 的制备

    [1482] 使用实施例 36 中所述的方法，化合物 431 与 432 制自化合物 430。 使用实施例 103 步骤 C 中所述的方法，从化合物 431 白色固体的化合物 433。

    [1483] 以类似方式，使化合物 440 转化成化合物 441 与 442 ；使化合物 441 转化成化合 物 444。

    [1484] 使用实施例 12 中所述的方法，还使化合物 441 转化成化合物 463 与 464。

    [1485] 实施例 115

    [1473] 化合物 519、520 及 521 的制备

    [1487] 使用实施例 12 中所述的方法，使化合物 518 转化成化合物 519 与 520。 使用实 施例 103 步骤 C 中所述的方法，制备化合物 521。

    [1488] 实施例 116

    [1489] 化合物 435、436、439、449、451、461 及 462 的制备

    [1490] 使用实施例 29 与 35 中所述的方法，从 1，1- 二 ( 环丁基 ) 胺基甲烷制备化合物 435。 使用实施例 103 步骤 C 中所述的方法，使其转化成化合物 436。 使用实施例 87 步 骤 B 中所述的方法，使化合物 435 转化成化合物 451，使用实施例 12 中所述的方法，使 化合物 435 转化成化合物 461 与 462。

    [1491] 以类似方式，化合物 439 是以 (S)-2- 氨基 -1- 甲氧基 -3- 苯基丙烷开始而制备，

    [1486] 接着转化成化合物 449。

    [1492] 实施例 117

    [1493] 化合物 497、498、499 及 500 的制备

    [1494] 使用实施例 12 中所述的方法，使化合物 496 转化成化合物 498 与 499 ；使用实 施例 87 步骤 B 中所述的方法，使化合物 496 转化成化合物 500 ；及使用实施例 93 中所述 的方法，使化合物 496 转化成化合物 497。

    [1495] 实施例 118

    [1496] 化合物 503、504、505、506 及 507 的制备

    [1497] 使用实施例 12 中所述的方法，使化合物 502 转化成化合物 503 与 504，并使用 实施例 103 步骤 C 中所述的方法，转化成化合物 507。 使用实施例 87 步骤 B 中所述的方 法，使化合物 502 转化成化合物 506 ；及使用实施例 93 中所述的方法，使化合物 502 转 化成化合物 505。

    [1498] 实施例 119

    [1499] 化合物 455、476、514 及 515 的制备

    [1500] 使用实施例 201 中所述的方法，并采用 1- 氨基 -1-(4- 氟苯基 ) 环丁基甲烷作为 起始物质，制备化合物 455。

    [1501] 采用经使用于制备化合物 455 的胺盐酸盐与试剂，及实施例 12 的操作法，制备 化合物 514 与 515。 使用此相同胺与 3- 三氟甲基 -4，4，4- 三氟丁酸，利用实施例 93 的 方法，制备化合物 476。

    [1502] 实施例 120

    [1503] 化合物 444、463、464 及 477 的制备

    [1504] 使用实施例 12 中所述的方法，使化合物 441 转化成化合物 463 与 464。 亦使用 实施例 103 步骤 C，使化合物 441 转化成化合物 444 化合物。 使用实施例 93 中所述的方 法，使化合物 441 转化成化合物 477。

    [1505] 实施例 121

    [1506] 化合物 491 的制备

    [1507] 使用上文实施例 29、35 及 36 中所述的方法，使 1- 氨基 -1- 苯基 -2- 环丙基乙 烷 ( 按 WO2004/033440 中所述制备 ) 转化成化合物 491。

    [1508] 实施例 122

    [1509] 化合物 492、494、511 及 512 的制备

    [1510] 使用实施例 12 中所述的方法，使化合物 491 转化成化合物 511 与 512 ；使用实 施例 87 步骤 B 中所述的方法，使化合物 491 转化成化合物 494 ；及使用实施例 93 中所述 的方法，使化合物 491 转化成化合物 492。

    [1511] 实施例 123

    [1512] 化合物 522 与 523 的制备

    [1513] 使用实施例 29、35 及 36 中所述的方法，使 1- 氨基 -1-(4- 氟苯基 ) 环丙基甲烷 ( 使用实施例 120 中所述的方法，制自 (4- 氟苯基 ) 环丙基酮 ) 转化成化合物 522。 使用 实施例 12 中所述的方法，使化合物 522 转化成化合物 523。

    [1514] 实施例 124化合物 485 的制备

    [1516] 使 用 实 施 例 3 中 所 述 的 方 法， 使 化 合 物 257 去 除 保 护， 并 使 所 获 得 的 产 物 (0.100g，0.27mmol) 溶 于 THF(1mL) 中， 并 在 所 形 成 的 溶 液 中， 添 加 甲 苯 中 的 20 ％ COCl2(0.0.17mL) 与 Et3N(0.23mL)， 并 将 反 应 物 搅 拌 30 分 钟。 然 后 添 加 Boc- 酰 肼 (0.071g，0.53mmol)，并将反应物再搅拌 20 小时，接着在真空中浓缩。 将所形成的残余 物使用 PLC 纯化，以获得白色固体，将其以二氧杂环己烷中的 4M HCl(2.0mL) 稀释。 将 所形成的溶液搅拌 2 小时，然后在真空中浓缩，得到黄色固体残余物。

    [1517] 使黄色固体残余物 (0.025g，0.056mmol) 溶于 CH2Cl2(1mL) 中，并于所形成的溶 液中，添加氯化异丁酰 (0.010mL) 与 Et3N。 将反应物搅拌 1 小时，然后在真空中浓缩， 得到残余物，将其以 ClCH2CH2Cl(3mL) 稀释。向所形成的溶液中，添加 POCl3(0.050mL) 与吡啶 (0.025mL)，且将所形成的反应物在 70 ℃下加热，并将其在此温度下搅拌 18 小 时。 使反应混合物冷却至室温，接着在真空中浓缩，得到粗制残余物，将其使用 PLC 纯 化，得到化合物 485。

    [1518] 实施例 125

    [1519] 化合物 448、450、452、453 及 456 的制备

    [1520] 使用实施例 80 中所述的方法，使化合物 80A 与适当卤化反应物 ( 取代 3-( 氯甲 基 )-5- 苯基 -1，2，4- 噁二唑 ) 反应，得到化合物 448、450、452、453 及 456。

    [1521] 实施例 126

    [1522] 从化合物 257 的制备酰胺类

    [1523] 使用实施例 93 中所述的方法，使用所指示的羧酸类取代 2- 氧代 -4- 甲基戊酸制 备化合物 ：

    [1524] 环丁烷甲酸，以产生化合物 437 ；

    [1525] 3- 环戊基丙酸，以产生化合物 438 ；

    [1526] 3- 三氟甲基 -4，4，4- 三氟丁酸，以产生化合物 460 ；

    [1527] 2，2- 二氟环丙烷甲酸，以产生化合物 467 ；

    [1528] 反式 -4-( 三氟甲基 ) 环己烷甲酸，以产生化合物 468 ；

    [1529] 2-( 三氟甲基 ) 环丙烷甲酸，以产生化合物 469 ；

    [1530] 4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸，以产生化合物 470 ；

    [1531] 4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸，以产生化合物 471 ；

    [1532] 1-( 三氟甲基 ) 环丙烷甲酸，以产生化合物 472 ；

    [1533] 2-(1，1，1，3，3，3- 六氟 -2- 丙氧基 ) 乙酸，以产生化合物 473 ；

    [1534] 4，4，4- 三氟丁酸，以产生化合物 474 ；

    [1535] 2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸，以产生化合物 478 ；

    [1536] 3，5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲酸，以产生化合物 479 ；

    [1537] 2- 氟 -4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸，以产生化合物 480 ；

    [1538] 3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲酸，以产生化合物 481 ；

    [1539] 3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸，以产生化合物 482 ；

    [1540] 4-(1，1，2，2- 四氟乙氧基 ) 苯甲酸，以产生化合物 483 ；

    [1541] 3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸，以产生化合物 484 ；3- 苯基 -4，4，4- 三氟丁 -2- 烯酸，以产生化合物 488 ；

    [1543] 3- 苯基 -4，4，4- 三氟丁酸，以产生化合物 490 ；

    [1544] 3- 甲基 -4，4，4- 三氟丁酸，以产生化合物 493 ；及

    [1545] 2- 氧代 -4′ -( 三氟甲基 ) 苯基乙酸，以产生化合物 525。

    [1546] 实施例 127

    [1547] 制备在 R4 上的酰胺类化合物库的程序

    [1548] 以叔胺树脂 ( 二乙氨基甲基聚苯乙烯 )，使化合物 2 的 HCl 盐 (0.64g，1.93mmol) 中和，接着，储备溶液通过使树脂混合物溶于 MeCN ∶ THF(3 ∶ 2，100mL) 中而制备。 然后，将 PS-EDC 树脂 (0.038g，0.058mmol) 添加至深孔聚丙烯微滴定板的 96- 孔中， 接着添加化合物 2(0.0193mmol) 与 HOBT(0.029mmol) 的储备溶液 (1mL)。 将用于从化 合物 2 制备各种酰胺类的各个羧酸偶合配对物的 1M 储备溶液 (0.023mL，0.023mmol) 添 加至孔中，然后，将其密封，并于 25℃下振荡 20 小时。 使所获得的溶液经过聚丙烯玻 璃料过滤至含有 PS- 异氰酸酯树脂 (3 当量，0.058mmol) 与 PS- 缓血酸胺树脂 (6 当量， 0.116mmol) 的第二个微滴定板中。 将顶板以 MeCN(0.5mL/ 孔 ) 洗涤后，移除顶板，并 将底部微滴定板密封，接着于 25℃下振荡 16 小时。 然后，使所形成的溶液经过聚丙烯玻 璃料过滤至 96- 孔收集板中。 将顶板的孔以 MeCN(0.5mL/ 孔 ) 洗涤，并移除顶板。 将 收集板中所形成的溶液转移至小玻瓶，及使用 SpeedVac 在真空中浓缩。 所形成的酰胺类 系使用 LCMS 分析，并使＞ 70％纯度的接受进一步分析。

    [1549] 实施例 128

    [1550] 制备在 R4 上的氨基甲酸酯类化合物库的程序

    [1551] 储备溶液通过使化合物 2(0.280g，0.76mmol) 溶于 1，2- 二氯乙烷 (35.0mL) 中 而制备。 然后，将化合物 2 储备溶液 (1.0mL，0.022mmol) 添加至深孔聚丙烯微滴定板的 32- 孔中，接着添加 PS-DIEA(3.51mmol/g，0.042g) 至各孔中。 将用于以化合物 2 制备 氨基甲酸酯类的各个氯甲酸酯偶合配对物的 1M 储备溶液 (1.0M，在 DCE 中，2.0 当量， 0.05mL) 添加至孔中，然后，将其密封，并于 25℃下振荡 20 小时。 使溶液经过聚丙烯玻 璃料过滤至含有 PS- 异氰酸酯树脂 (3 当量，0.066mmol) 与 PS- 缓血酸胺树脂 (6 当量， 0.132mmol) 的第二个微滴定板中。 将顶板以 MeCN(0.5mL/ 孔 ) 洗涤后，移除顶板，并 将底部微滴定板密封，并在 25℃下振荡 16 小时。 使溶液经过聚丙烯玻璃料过滤至收集板 的 32- 孔中。 接着，将顶板的孔以 MeCN(0.5mL/ 孔 ) 洗涤，并移除顶板。 将收集板中 所形成的溶液转移至小玻瓶，使用 SpeedVac 在真空中浓缩。 所形成的粗制胺基甲酸酯类 系使用 LCMS 分析，并且使＞ 70％纯度的接受进一步分析。

    [1552] 实施例 129

    [1553] 所选择的化合物的 LCMS 数据

    [1554] 所选择的嘧啶酮衍生物的 LCMS 数据在下文提供于表 1 中，其中化合物编号相应 于上文本专利说明书中所提出的化合物编号。

    [1555] 表1

    [1556] 所选择的嘧啶酮衍生物的 LCMS 数据

    [1557] 207CN 102015677 A CN 102015687 A说LCMS 化合物 [M+1] 1 2 3 4 6 7 8 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 432 332 490 360 422 500 423 467 475 418 431 438 416 404 390 418 422 428 432明书LCMS 化合物 [M+1] 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 520 501 537 553 523 551 534 498 531 552 446 552 556 552 526 526 438 481 477194/218 页208CN 102015677 A CN 102015687 A说22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 432 434 444 446 452 460 466 466 470 482 486 488 497 500 506 510 511 514 520 530 534明书321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 450 556 554 446 574 519 552 550 570 520 453 428 432 482 442 454 439 453 457 469 481195/218 页209CN 102015677 A CN 102015687 A说43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 554 554 490 450 520 540 504 490 480 447 544 424 433 507 531 491 508 478 414 442 436明书342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 495 507 413 427 453 467 469 471 493 495 503 515 544 427 455 438 434 414 456 438 516196/218 页210CN 102015677 A CN 102015687 A说64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 529 400 414 420 426 426 428 430 430 430 437 439 442 442 450 455 456 456 461 464 464明书363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 532 500 386 498 546 414 526 518 412 518 404 432 526 526 504 506 508 508 506 506 410197/218 页211CN 102015677 A CN 102015687 A说85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 466 466 466 466 468 470 470 476 476 476 478 480 480 482 482 482 492 494 504 504 504明书384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 525 527 448 443 471 466 482 482 478 544 502 480 500 460 544 446 444 466 460 448 540198/218 页212CN 102015677 A CN 102015687 A说106 107 108 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 517 517 518 543 503 571 571 418 404 416 428 430 430 430 444 444 446 446 456 456 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583 584 526 564 454 488 488 486 540 562 516 510 604 604 446207/218 页

    [1558] 实施例 130

    [1568] cAMP 检测

    [1569] 嘧 啶 酮 衍 生 物 活 化 GPR119 及 刺 激 cAMP 含 量 增 加 的 能 力， 是 使 用 LANCETMcAMP 试药盒 (Perkin Elmer) 测定。 使表达人类 GPR119 的 HEK293 细胞在培

    [1567] 养烧瓶中，于 37℃ /5％ CO2 下，保持在含有 10％牛胎儿血清、100U/mL 青霉素 / 链霉 素及 0.5mg/mL 基因素 (geneticin) 的 DMEM 中。 将培养基改变成 Optimem，并将细胞 在 37℃ /5％ CO2 下培养过夜。 然后，将 Optimem 吸出，并使用室温 Hank 氏平衡的盐水 溶液 (HBSS) 自烧瓶移除细胞。 接着，使用离心分离 (1300rpm，7 分钟，室温 ) 使细胞 粒化，接着于 2.5×106 个细胞 /mL 下，再悬浮于刺激缓冲剂 (HBSS、0.1％ BSA、5mM HEPES、15μM RO-20) 中。 然后，将 Alexa Fluor 647- 抗 cAMP 抗体 (1 ∶ 100) 添加至 细胞悬浮液中，并培养 30 分钟。 接着，将含有 2％ DMSO 的刺激缓冲剂中的代表性式 (I) 化合物 (6uL，在 2X 浓度下 ) 添加至白色 384 孔 Matrix 板中。 添加细胞悬浮液混合物 (6uL) 至各孔中，且与式 (I) 化合物一起培养 30 分钟。 cAMP 标准曲线亦在各检测中， 根据试药盒试验方案产生。 将刺激缓冲剂 (6uL) 中的标准浓度 cAMP 添加至白色 384 孔 板中。 接着，添加 6uL 1 ∶ 100 抗 -cAMP 抗体至各孔中。 在 30 分钟培养期之后，添加 12uL 检测混合物 ( 被包含在试药盒中 ) 至所有孔中，并在室温下培养 2-3 小时。 荧光是 在板上使用 Envision 仪器检测的。 然后， cAMP 于各孔中的含量可从 cAMP 标准曲线通 过外推法测得。

    [1570] 使用此项检测，关于本发明的各种说明性嘧啶酮衍生物的 EC50 值经计算，涵盖 范围从约 50nM 至约 14000nM。

    [1571] 实施例 131

    [1572] 嘧啶酮衍生物在口服葡萄糖耐量试验中的作用

    [1573] 使雄性 C57B1/6NCrl 小鼠 (6-8 周大 ) 禁食过夜，且通过口腔灌食法 (n ＝ 8 只小 鼠 / 组 ) 随机地服用无论是介质 (20％羟丙基 -β- 环糊精 ) 或本发明的代表性化合物 (3、 10 或 30mg/kg)。 服药后 30 分钟，将葡萄糖投予动物 (3g/kg 口服 )。 血糖是在待测化 合物与葡萄糖投药之前，以及在葡萄糖投药后 20 分钟时，使用手握式葡萄糖计 (Ascensia Elite， Bayer) 测量的。

    [1574] 使用此试验方案，测量本发明各种说明性嘧啶酮衍生物的作用，显示该嘧啶酮 衍生物可有效降低葡萄糖激发后的血糖含量。

    [1575] 实施例 132

    [1576] 嘧啶酮衍生物在糖尿病的动物模型中的作用

    [1577] 四周大雄性 C57B1/6NCrl 小鼠按以前所述用以产生 2 型糖尿病的非遗传模型 (Metabolism 47(6) ：663-668，1998)。 简言之，通过高脂肪喂食 (60％的千卡是脂肪 ) 使得小鼠成为胰岛素抗药性，且使用低剂量的链唑霉素 (100mg/kg，腹膜腔内 ) 诱发高血 糖。 于链唑霉素投药后八周，将小鼠置于接受下列治疗药品的 4 组 (n ＝ 13/gp) 之一中 ： 介质 (20％羟丙基 -β- 环糊精，口服 )、本发明的化合物 (30mg/kg，口服 )、格列吡嗪 (20mg/kg，口服 ) 或乙先素 (exendin)-4(10ug/kg，腹膜腔内 )。 使小鼠每日服药一次， 历经连续 13 天，可每日使用手握式葡萄糖计 (Ascensia Elite， Bayer) 测量血糖。

    [1578] 使用此试验方案，已证实本发明的说明性嘧啶酮衍生物会产生血糖上的持续降 低。 因此，本发明化合物可用于治疗糖尿病。

    [1579] 嘧啶酮衍生物的用途

    [1580] 嘧啶酮衍生物可用于人类与兽医医药中，以在患者中治疗或预防症状。 根据本 发明，嘧啶酮衍生物可被投予需要治疗或预防症状的患者。肥胖与肥胖相关病症的治疗

    [1582] 嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗肥胖或肥胖相关病症。 因此，在一项实施方 案中，本发明提供了在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法，其中此方法包括对该患 者投予有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体 药物。

    [1583] 糖尿病的治疗

    [1584] 嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗糖尿病。 因此，在一项实施方案中，本发明 提供了一种在患者中治疗糖尿病的方法，其包括对该患者投予有效量的一种或多种嘧啶 酮衍生物。

    [1585] 可使用嘧啶酮衍生物治疗或预防的糖尿病的实例包括但不限于 I 型糖尿病 ( 胰岛 素依赖性糖尿病 )、II 型糖尿病 ( 非胰岛素依赖性糖尿病 )、原发性 I 型糖尿病 (1b 型 )、 在成人中的潜伏自身免疫糖尿病、早发型 2 型糖尿病 (EOD)、年轻人发生型非典型糖尿 病 (YOAD)、青春晚期糖尿病 (MODY)、营养不良相关的糖尿病、妊娠糖尿病、自身免 疫糖尿病、胰岛病、由于胰疾病所致的糖尿病、与其它内分泌疾病 ( 例如 Cushing 氏综合 征、肢端肥大病、亲铬细胞瘤、胰高血糖瘤、原发性醛甾酮过多症或生长激素释放抑制 因子瘤 ) 有关联的糖尿病、A 型胰岛素抗药性综合征、B 型胰岛素抗药性综合征、脂肪萎 缩糖尿病及因 β- 细胞毒素引发的糖尿病。

    [1586] 糖尿病并发症的治疗

    [1587] 嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗糖尿病并发症。 因此，在一项实施方案中， 本发明提供了一种在患者中治疗糖尿病并发症的方法，其包括对该患者投予有效量的一 种或多种嘧啶酮衍生物。

    [1588] 可使用嘧啶酮衍生物治疗或预防的糖尿病并发症的实例包括但不限于糖尿病性 白内障、青光眼、视网膜病、神经病 ( 例如糖尿病性神经病、多神经病、单神经病、自 主神经病、微铝尿及进行性糖尿病性神经病 )、肾病、脚的坏疽、免疫复征脉管炎、系统 性红斑狼疮 (SLE)、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、末梢动脉疾病、非酮性高血糖 - 渗透 过速昏迷、脚部溃疡、关节问题、皮肤或黏膜并发症 ( 例如感染、胫骨斑、念珠菌属感 染或细胞坏死类脂糖尿苔肥胖 )、高脂血症、白内障、高血压、胰岛素抗药性的综合征、 冠状动脉疾病、真菌感染、细菌感染及心肌病。

    [1589] 代谢病症的治疗

    [1590] 嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗代谢病症。 因此，在一项实施方案中，本发 明提供了在患者中治疗代谢病症的方法，其中此方法包括对该患者投予有效量的一种或 多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

    [1591] 可治疗的代谢病症的实例包括但不限于代谢综合征 ( 亦称为″ X 综合征″ )、 葡萄糖耐量降低、禁食葡萄糖降低、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、 低 HDL 含量、高血压、苯丙酮酸尿症、食后脂血症、糖原储存疾病、 Gaucher 氏病、 Tay-Sachs 病、 Niemann-Pick 疾病、酮症及酸毒症。

    [1592] 在一项实施方案中，代谢病症为高胆固醇血症。 在另一项实施方案中，代谢病症为高脂血症。 在另一项实施方案中，代谢病症为高甘油三酸酯血症。在又另一项实施方案中，代谢病症为代谢综合征。

    [1596] 在进一步实施方案中，代谢病症为低 HDL 含量。

    [1597] 心血管疾病的治疗

    [1598] 嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗心血管疾病。 因此，在一项实施方案中，本 发明提供了在患者中治疗心血管疾病的方法，其中此方法包括对该患者投予有效量的一 种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。

    [1599] 可使用本发明方法治疗或预防的心血管疾病的实例包括但不限于动脉粥样硬 化、充血性心力衰竭、循环性休克、冠状动脉疾病、左心室肥大、心绞痛、心肌病、心 肌梗塞及心律失常。

    [1600] 在一项实施方案中，心血管疾病为动脉粥样硬化。

    [1601] 在另一项实施方案中，心血管疾病为充血性心力衰竭。

    [1602] 组合疗法

    [1603] 在一项实施方案中，本发明提供了在患者中治疗症状的方法，此方法包括对该 患者投予一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物， 以及至少一种不为嘧啶酮衍生物的其它治疗剂，其中所投予的量一起有效治疗或预防症 状。

    [1604] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的其它治疗剂的非限制性实例包括抗肥 胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代谢综合征的任何药剂、可用于治疗心血管疾病的任何 药剂、胆固醇生物合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂、普罗布考衍生 物、 IBAT 抑制剂、烟碱酸受体 (NAR) 激动剂、 ACAT 抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质 (CETP) 抑制剂、低密度脂蛋白 (LDL) 活化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物史 坦醇 (stanol)、植物史坦醇的脂肪酸酯类或两种或多种此类其它治疗剂的任何组合。

    [1605] 可用于本发明方法中以治疗症状的抗肥胖剂的非限制性实例包括 CB1 拮抗剂或 逆激动剂，例如利莫那班 (rimonabant)、神经肽 Y 拮抗剂、 MCR4 激动剂、 MCH 受体 拮抗剂、组织胺 H3 受体拮抗剂或逆激动剂、代谢速率增强剂、营养物吸收抑制剂、来普 汀、食欲抑制剂及脂肪酶抑制剂。

    [1606] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的食欲抑制剂的非限制性实例包括类大 麻素受体 1(CB1) 拮抗剂或逆激动剂 ( 例如利莫那班 ) ；神经肽 Y(NPY1、 NPY2、 NPY4 及 NPY5) 拮抗剂 ；亲代谢性谷氨酸盐亚型 5 受体 (mGluR5) 拮抗剂 ( 例如 2- 甲基 -6-( 苯 基乙炔基 )- 吡啶与 3[(2- 甲基 -1，4- 噻唑 -4- 基 ) 乙炔基 ] 吡啶 ) ；黑色素聚集激素 受体 (MCH1R 与 MCH2R) 拮抗剂 ；褪黑激素受体激动剂 ( 例如晒黑素 -II 与 Mc4r 激动 剂 ) ；血清素摄取抑制剂 ( 例如右旋酚氟拉明与氟西汀 ) ；血清素 (5HT) 输送抑制剂 ( 例 如帕罗西丁、氟西汀、芬氟拉明、氟戊肟胺 (fluvoxamine)、舍曲林 (Sertaline) 及丙咪 嗪 ) ；去甲肾上腺素 (NE) 输送抑制剂 ( 例如地昔帕明、苯噻丙胺 (talsupram) 及诺米吩辛 (nomifensine)) ；葛瑞林 (ghrelin) 拮抗剂 ；来普汀或其衍生物 ；类阿片拮抗剂 ( 例如纳美 芬 (nalmefene)、3- 甲氧基纳曲酮、纳洛酮及纳曲酮 (nalterxone)) ；阿立新拮抗剂 ；蛙皮 素 (bombesin) 受体亚型 3(BRS3) 激动剂 ；缩胆囊肽 -A(CCK-A) 激动剂 ；睫状神经营养 因子 (CNTF) 或其衍生物 ( 例如布它宾代 (butabindide) 与阿索开 (axokine)) ；单胺再摄 取抑制剂 ( 例如西布曲明 ) ；似胰高血糖素肽 1(GLP-1) 激动剂 ；托吡酯 (topiramat) ；及植物医药 (phytopharm) 化合物 57。

    [1607] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的代谢速率增强剂的非限制性实例包括 乙酰基 -CoA 羧化酶 -2(ACC2) 抑制剂 ；β 肾上腺素能受体 3(β3) 激动剂 ；二酰基甘 油酰基转移酶抑制剂 (DGAT1 与 DGAT2) ；脂肪酸合成酶 (FAS) 抑制剂 ( 例如浅蓝菌 素 ) ；磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂 ( 例如茶碱、己酮可可豆碱、苯氮嘌呤酮、西地那非、 氨力农、米力农、环己喹酰胺、罗利普兰 (rolipram) 及西洛司特 ) ；甲状腺激素 β 激动 剂 ；解偶联蛋白质活化剂 (UCP-1、2 或 3)( 例如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8- 四甲 基 -2- 萘基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸及视黄酸 ) ；酰基 - 雌激素 ( 例如油酰基 - 雌酮 ) ；类 皮质糖拮抗剂 ；11-β 羟基类固醇脱氢酶类型 1(11βHSD-1) 抑制剂 ；褪黑激素 -3 受体 (Mc3r) 激动剂 ；及硬脂酰基 -CoA 去饱和酶 -1(SCD-1) 化合物。

    [1608] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的营养物吸收抑制剂的非限制性实例包 括脂肪酶抑制剂 ( 例如奥利斯特 (orlistat)、制脂菌素、四氢制脂素、茶叶皂苷及磷酸二乙 基香豆素基酯 ) ；脂肪酸输送抑制剂 ；二羧酸盐输送抑制剂 ；葡萄糖输送抑制剂 ；及磷 酸盐输送抑制剂。

    [1609] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实 例包括 HMG-CoA 还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂及其混 合物。

    [1610] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例包 括依泽替米贝。 在一项实施方案中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。

    [1611] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，包括但不 限于制菌素，例如洛伐它汀、普伐它汀、氟伐它汀、辛伐它汀、阿托伐它汀、西立伐它 汀、 CI-981、瑞苏伐它汀 (resuvastatin)、利伐它汀、匹伐它汀、罗苏伐它汀或 L-659， 699((E，E)-11-[3′ R-( 羟基 - 甲基 )-4′ - 氧代 -2′ R- 环氧丙烷基 ]-3，5，7R- 三甲 基 -2，4- 十一碳二烯酸 )。

    [1612] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 以 治 疗 或 预 防 症 状 的 角 鲨 烯 合 成 抑 制 剂， 包 括 但 不 限 于 角 鲨 烯 合 成 酶 抑 制 剂 ；角 鲨 烯 制 菌 素 1 ；及 角 鲨 烯 环 氧 化 酶 抑 制 剂， 例 如 NB-598((E)-N- 乙基 -N-(6，6- 二甲基 -2- 庚烯 -4- 炔基 )-3-[(3，3′ - 双噻吩 -5- 基 ) 甲氧基 ] 苯 - 甲胺盐酸盐 )。

    [1613] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的胆汁酸多价螯合剂，包括但不限于 消胆胺 ( 苯乙烯 - 二乙烯基苯共聚物，含有能够结合胆汁酸类的季铵阳离子性基团， 例如 或 消 胆 胺， 其 可 得 自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保 (colestipol)( 二乙三胺与 1- 氯 -2，3- 环氧丙烷的共聚物，例如 片 剂， 其 可 得 自 Pharmacia)、 考 来 维 仑 (colesevelam) 盐 酸 盐 ( 例 如 片剂 ( 以环氧氯丙烷交联，再以 1- 溴癸烷及 (6- 溴己基 )- 三甲基溴化铵烷 基化的聚 ( 烯丙基胺盐酸盐 ))，其可得自 Sankyo)，水溶性衍生物，例如 3，3- 爱尔恩 (ioene)、N-( 环烷基 ) 烷基胺类及聚氨葡糖 (poliglusam)、不溶性四级化聚苯乙烯、皂角 苷，及其混合物。 适当无机胆固醇多价螯合剂包括柳酸铋加上蒙脱土、氢氧化铝及碳酸 钙抗酸药。

    [1614] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的普罗布考衍生物，包括但不限于AGI-1067 及其它揭示于美国专利案号 6,121,319 与 6,147,250 中的。

    [1615] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的 IBAT 抑制剂，包括但不限于苯并硫杂 环庚烯类，例如包含 2，3，4，5- 四氢 -1- 苯并硫杂环庚烯 1，1- 二氧化物结构的治疗化 合物，例如揭示于国际公报 WO 00/38727 中的。

    [1616] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的烟碱酸受体激动剂，包括但不限于 具有吡啶 -3- 羧酸酯结构或吡嗪 -2- 羧酸酯结构的那些，包括可以得到的酸形式、 盐、酯类、两性离子及互变异构体。 可用于本发明方法中的烟碱酸受体激动剂的其它 实例包括烟碱酸、烟酸戊四醇酯、烟碱呋喃糖及阿西莫司。 适当烟碱酸产物的实例为 ( 尼克酸缓释片剂 )，其可得自 Kos 医药公司 (Cranbury， NJ)。 可用于本 发明方法中以治疗或预防症状的其它烟碱酸受体激动剂，包括但不限于美国专利公报案 号 2006/0264489 与 2007/0066630，及美国专利申请案号 11/771538 中所揭示的化合物， 其每一件均并入本文供参考。

    [1617] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的 ACAT 抑制剂，包括但不限于阿伐 麦 布 (avasimibe)、 HL-004、 来 西 贝 特 (lecimibide) 及 CL-277082(N-(2，4- 二 氟 苯 基 )-N-[[4-(2，2- 二 甲 基 丙 基 ) 苯 基 ]- 甲 基 ]-N- 庚 基 脲 )。 参 阅 P.Chang et al.， “Current， New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”， Drugs 2000 Jul ；60(1) ；55-93，其并入本文供参考。

    [1618] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的 CETP 抑制剂，包括但不限于国际公报 WO 00/38721 与美国专利 6,147,090 中所揭示的，其并入本文供参考。

    [1619] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的 LDL- 受体活化剂，包括但不限于 HOE-402，一种四氢咪唑基 - 嘧啶衍生物，其直接刺激 LDL 受体活性。参阅 M.Huettinger et al.， “Hypolipidemic activity of HOE-402 isMediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”， Arterioscler.Thromb.1993 ；13 ：1005-12。

    [1620] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的天然水溶性纤维包括但不限于叶虱 蜡、瓜尔胶、燕麦及果胶。

    [1621] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的植物史坦醇的脂肪酸酯类，包括但不 限于 人造酪中所使用的二氢谷甾醇酯。

    [1622] 可用于本发明方法中以治疗症状的抗糖尿病剂的非限制性实例包括胰岛素敏化 剂、 β- 葡萄糖苷酶抑制剂、 DPP-IV 抑制剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合 物、抗高血压剂、钠葡萄糖吸收输送子 2(SGLT-2) 抑制剂、胰岛素与含胰岛素的组合物 及如上文所提出的抗肥胖剂。

    [1623] 在一项实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。 在一项实施方案中，胰岛 素促分泌素为磺酰脲。

    [1624] 可用于本发明方法中的磺酰基脲类的非限制性实例包括格列吡嗪、甲苯磺丁 脲、优降糖、格列美脲、氯磺丙脲、醋磺环己脲、格列胺脲、格列齐特、格列喹酮、格 列本脲及甲磺氮

    [1625] 脲。 美格列奈在另一项实施方案中，胰岛素促分泌素为美格列奈。

    [1626] 可用于本发明方法中以治疗症状的美格列奈的非限制性实例包括瑞格列奈、米 格列奈及那格列奈。在又另一项实施方案中，胰岛素促分泌素为 GLP-1 或 GLP-1 拟似物。

    [1628] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 的 GLP-1 拟 似 物 的 非 限 制 性 实 例 包 括 Byetta- 艾 塞 那 肽 (Byetta-Exanatide)、 利 拉 鲁 肽 (Liraglutinide)、 CJC-1131(ConjuChem， 艾 塞 那 肽 -LAR(Amylin)、BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals) 及揭示 于国际公报 WO 00/07617 中的化合物。

    [1629] 可用于本发明方法中的胰岛素促分泌素的其它非限制性实例包括乙先素 (exendin)、 GIP 及分泌活素。

    [1630] 在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。

    [1631] 可用于本发明方法中的胰岛素敏化剂的非限制性实例包括 PPAR 活化剂或激动 剂，例如曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮及恩格列酮 ；双缩胍，例如二甲双胍与苯乙双 胍 ；PTP-1B 抑制剂 ；及葡萄糖激酶活化剂。

    [1632] 在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为 β- 葡萄糖苷酶抑制剂。

    [1633] 可用于本发明方法中的 β- 葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括米格列醇、 阿卡波糖及伏格列波糖。

    [1634] 在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为肝葡萄糖输出降低剂。

    [1635] 可用于本发明方法中的肝葡萄糖输出降低剂的非限制性实例包括 Glucophage 与 Glucophage XR。

    [1636] 在又再另一项实施方案中，抗糖尿病剂为胰岛素，包括胰岛素的所有配方，例 如胰岛素的长效与短效形式。

    [1637] 可口服投药的胰岛素与含有胰岛素的组合物，其非限制性实例包括 AL-401， 得 自 AutoImmune， 以 及 揭 示 于 美 国 专 利 案 号 4,579,730 ；4,849,405 ；4,963,526 ； 5,642,868 ；5,763,396 ；5,824,638 ；5,843,866 ；6,153,632 ；6,191,105 ；及 国 际 公 报 WO 85/05029 中的组合物，其每一件均并入本文供参考。

    [1638] 在另一项实施方案中，抗糖尿病剂为 DPP-IV 抑制剂。

    [1639] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 的 DPP-IV 抑 制 剂 的 非 限 制 性 实 例 包 括 西 他 列 汀 (sitagliptin)、沙格列汀 (saxagliptin)(JanuviaTM， Merck)、登那列汀 (denagliptin)、维格 列汀 (vildagliptin)(GalvusTM， Novartis)、阿洛列汀 (alogliptin)、阿洛列汀苯甲酸盐、 ABT-279 与 ABT-341(Abbott)、 ALS-2-0426(Alantos)、 ARI-2243(Arisaph)、 BI-A 与 BI-B(BoehringerIngelheim)、SYR-322(Takeda)、NP-513(Mitsubishi)、DP-893(Pfizer)、 RO-0730699(Roche) 或西他列汀 / 二甲双胍 HCl 的组合 (JanumetTM， Merck)。

    [1640] 在进一步实施方案中，抗糖尿病剂为 SGLT-2 抑制剂。

    [1641] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 的 SGLT-2 抑 制 剂 的 非 限 制 性 实 例 包 括 达 达 格 列 嗪 (dapagliflozin) 与 色 格 列 嗪 (sergliflozin)、 AVE2268(Sanofi-Aventis) 及 T-1095(Tanabe Seiyaku)。

    [1642] 可用于本发明方法中以治疗症状的抗高血压剂的非限制性实例包括 β- 阻断剂 与钙通道阻断剂 ( 例如地尔硫 维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平 (amlopidine) 及米贝拉 地尔 (mybefradil))、 ACE 抑制剂 ( 例如卡托普利、赖诺普利、依那普利、螺普利、谢拉 诺普利 (ceranopril)、折诺普利 (zefenopril)、福辛普利、西拉坐普利 (cilazopril) 及奎那普 利 )、AT-1 受体拮抗剂 ( 例如氯沙坦、依贝沙坦及缬沙坦 )、肾素抑制剂及内皮肽受体拮抗剂 ( 例如西塔生坦 (sitaxsentan))。

    [1643] 在一项实施方案中，抗糖尿病剂为一种会减缓或阻断淀粉与某些糖类分解的药 剂。

    [1644] 会减缓或阻断淀粉与某些糖类分解且适用于本发明组合物与方法中的抗糖尿病 剂的非限制性实例包括 α- 葡萄糖苷酶抑制剂，及用于增加胰岛素生产的某些肽。 α- 葡 萄糖苷酶抑制剂帮助身体降低血糖，其方式是延迟所摄取碳水化合物的消化，从而造成 餐后血糖浓度上的较少上升。 适当 α- 葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波 糖 ；米格列醇 ；卡格列波糖 ；某些多胺类，如在 WO 01/47528 中所揭示的 ( 并入本文供 参考 ) ；伏格列波糖。 增加胰岛素生产的适当肽的非限制性实例包括安林肽 (amlintide) (CAS 登入号 122384-88-7，得自 Amylin ；普拉林肽、乙先素 (exendin)，某些具有似胰 高血糖素肽 -1(GLP-1) 激动剂活性的化合物，如在国际公报 WO 00/07617 中所揭示的。

    [1645] 可用于本发明方法中以治疗或预防症状的其它特定其它治疗剂，包括但不 限 于 利 莫 那 班、2- 甲 基 -6-( 苯 基 乙 炔 基 )- 吡 啶、3[(2- 甲 基 -1，4- 噻 唑 -4- 基 ) 乙 炔 基 ] 吡 啶、 晒 黑 素 -II、 右 旋 酚 氟 拉 明、 氟 西 汀、 帕 罗 西 丁、 芬 氟 拉 明、 氟 戊 肟 胺 (fluvoxamine)、 舍 曲 林 (sertaline)、 丙 咪 嗪、 地 昔 帕 明、 苯 噻 丙 胺、 诺 米 吩 辛 (nomifensine)、 来 普 汀、 纳 美 芬、3- 甲 氧 基 纳 曲 酮、 纳 洛 酮、 纳 曲 酮 (nalterxone)、 布它宾代 (butabindide)、阿索开 (axokine)、西布曲明、托吡酯 (topiramat)、植物医药 (phytopharm) 化合物 57、浅蓝菌素、茶碱、己酮可可豆碱、苯氮嘌呤酮、西地那非、氨 力农、米力农、环己喹酰胺、罗利普兰 (rolipram)、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5， 6，7，8- 四甲基 -2- 萘基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸、视黄酸、油酰基 - 雌酮、奥利斯特、制 脂菌素、四氢制脂素、茶叶皂苷及磷酸二乙基香豆素基酯。

    [1646] 在一项实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化 合物、抗糖尿病剂和 / 或抗肥胖剂。

    [1647] 在另一项实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化合物与抗糖尿病剂。

    [1648] 在另一项实施方案中，用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化合物与抗肥胖剂。

    [1649] 在一项实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化合 物、抗糖尿病剂和 / 或抗肥胖剂。

    [1650] 在另一项实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化 合物与抗糖尿病剂。

    [1651] 在另一项实施方案中，用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化 合物与抗肥胖剂。

    [1652] 在一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化合物，以及一种或多种其它治疗剂，选自 ：抗肥胖剂、抗糖尿病剂、可用于治疗代 谢综合征的任何药剂、可用于治疗心血管疾病的任何药剂、胆固醇生物合成抑制剂、固 醇吸收抑制剂、胆汁酸多价螯合剂、普罗布考衍生物、IBAT 抑制剂、烟碱酸受体 (NAR) 激动剂、 ACAT 抑制剂、胆固醇酯转移蛋白质 (CETP) 抑制剂、低密度脂蛋白 (LDL) 活 化剂、鱼油、水溶性纤维、植物甾醇、植物史坦醇 (stanol) 及植物史坦醇的脂肪酸酯类。在一项实施方案中，该其它治疗剂为胆固醇生物合成抑制剂。 在另一项实施方 案中，胆固醇生物合成抑制剂为角鲨烯合成酶抑制剂。 在另一项实施方案中，胆固醇生 物合成抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。 在又再另一项实施方案中，胆固醇生物合成抑制 剂为 HMG-CoA 还原酶抑制剂。 在另一项实施方案中， HMG-CoA 还原酶抑制剂为制 菌素。 在又再另一项实施方案中，制菌素为洛伐它汀、普伐它汀、辛伐它汀或阿托伐它 汀。

    [1654] 在一项实施方案中，该其它治疗剂为胆固醇吸收抑制剂。 在另一项实施方案 中，胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。

    [1655] 在一项实施方案中，该其它治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与胆固醇生物合成抑 制剂。 在另一项实施方案中，该其它治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与制菌素。 在另一项 实施方案中，该其它治疗剂包括依泽替米贝与制菌素。 在另一项实施方案中，该其它治 疗剂包括依泽替米贝与辛伐它汀。

    [1656] 在一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予式 (I) 化合物、抗糖尿病剂和 / 或抗肥胖剂。

    [1657] 在另一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予 式 (I) 化合物与抗糖尿病剂。

    [1658] 在另一项实施方案中，用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括投予 式 (I) 化合物与抗肥胖剂。

    [1659] 在一项实施方案中，用于治疗或预防心血管疾病的本发明组合疗法包括投予一 种或多种式 (I) 化合物，及另一种可用于治疗或预防心血管疾病的药剂。

    [1660] 当对需要此种投药的患者投予组合疗法时，在组合中的治疗剂，或包含该治疗 剂的一种或多种医药组合物，可以任何顺序投予，例如相继地、共同地、一起、同时 等。 各种活性物质在此种组合疗法中的量可为不同量 ( 不同剂量 ) 或相同量 ( 相同剂 量 )。

    [1661] 在一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物是当另一种治疗剂施加其预防或 治疗作用时的期间投予，或反之。

    [1662] 在另一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂，是以当此种 药剂作为单一疗法用以治疗症状时所常用的剂量投予。

    [1663] 在另一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂是以低于当此 种药剂是作为单一疗法用以治疗症状时所常用剂量的剂量投予。

    [1664] 在又再另一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂是增效地 发生作用，且是以低于当此种药剂是作为单一疗法用以治疗症状时所常用剂量的剂量投 予。

    [1665] 在一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂是存在于相同组 合物中。 在一项实施方案中，此组合物适用于口服投药。 在另一项实施方案中，此组合 物适用于静脉内投药。

    [1666] 一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂可加成地或增效地发生作用。 增效组 合可允许利用组合疗法的一种或多种药剂的较低剂量和 / 或一种或多种药剂的较不频繁 投药。 一种或多种药剂的较低剂量或较不频繁投药可降低疗法的毒性，而不会减少疗法的功效。 在一项实施方案中，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂的投药可抑制症 状对此类药剂的抗药性。

    [1668] 在一项实施方案中，当治疗患者糖尿病或糖尿病并发症时，另一种治疗剂为抗 糖尿病剂，其不为嘧啶酮衍生物。 在另一项实施方案中，另一种治疗剂为一种可用于减 少嘧啶酮衍生物的任何可能副作用的药剂。 此种可能副作用包括但不限于恶心、呕吐、 头痛、发热、嗜睡、肌肉疼痛、腹泻、一般疼痛及在注射位置上的疼痛。

    [1669] 在一项实施方案中，另一种治疗剂是在其已知治疗有效剂量下使用。 在另一项 实施方案中，另一种治疗剂是在其正常处方剂量下使用。 在另一项实施方案中，另一种 治疗剂是在低于其正常处方剂量或其已知治疗有效剂量下使用。

    [1670] 使用于本发明组合疗法中以治疗或预防症状的其它药剂的剂量与剂量服用法， 可由主治临床医师决定，考虑包装说明书中的批准剂量与剂量服用法 ；患者的年龄、性 别及一般健康状态 ；及病毒感染或相关疾病或病症的类型与严重性。 当合并投药时，用 于治疗上文列示的疾病或症状的嘧啶酮衍生物与另一种药剂可同时或相继地投药。 这特 别可用于当组合的成份是在不同服用进度下给予时，例如一种成份每日一次，而另一种 每六小时投予，或当优选医药组合物为不同时，例如一种为片剂，而一种为胶囊。 包含 分离的剂型的试药盒因此是有利的。

    [1671] 一般而言，一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂的总日服剂量，当以组合 疗法投予时，可涵盖范围为每天约 0.1 至约 2000mg，虽然偏差必定会发生，依治疗的靶 标、患者及投药途径而定。 在一项实施方案中，剂量为约 0.2 至约 100mg/ 天，以单一剂 量或以 2-4 个分离剂量投予。 在另一项实施方案中，剂量为约 1 至约 500mg/ 天，以单一 剂量或以 2-4 个分离剂量投予。 在另一项实施方案中，剂量为约 1 至约 200mg/ 天，以 单一剂量或以 2-4 个分离剂量投予。 在又再另一项实施方案中，剂量为约 1 至约 100mg/ 天，以单一剂量或以 2-4 个分离剂量投予。 在又再另一项实施方案中，剂量为约 1 至约 50mg/ 天，以单一剂量或以 2-4 个分离剂量投予。 在进一步实施方案中，剂量为约 1 至 约 20mg/ 天，以单一剂量或以 2-4 个分离剂量投予。

    [1672] 组合物与投药

    [1673] 在一项实施方案中，本发明提供了组合物，其包含有效量的一种或多种式 (I) 化 合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及药学可接受的载体。

    [1674] 对于从式 (I) 化合物制备医药组合物而言，惰性的药学可接受的载体可为是固 体或液体。 固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。 粉末 与片剂可包含约 5 至约 95 百分比的活性成份。 适当固体载体是本领域已知的，例如碳 酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。 片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服投药的 固体剂型使用。 药学可接受载体的实例及各种组合物的制法，可参阅 A.Gennaro(ed.)， Remington ′ s Pharmaceutical Sciences，18th Edition， (1990)， MackPublishing Co.， Easton， PA。

    [1667] 液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液。 以下述作为实例，可指出水或水 - 丙 二醇溶液用于非经肠注射，或添加增甜剂与遮光剂，用于口服溶液、悬浮液及乳液。 液 体形式制剂亦可包括供鼻内投药的溶液。

    [1675] 适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其可并用药学可接 受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮。

    [1677] 亦包括固体形式制剂，其意欲在使用之前不久被转化成液体形式制剂供口服或 非经肠投药。 此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。

    [1678] 本发明化合物亦可以经皮方式传输。 经皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和 / 或乳液的形式，并可被包含在基质或储器型的经皮贴药中，这是本领域为此目的的常规 方式。

    [1679] 在一项实施方案中，嘧啶酮衍生物是以口服方式投药。

    [1680] 在一项实施方案中，此医药制剂呈单位剂型。 在此种形式中，制剂被再分成适 当大小的单位剂量，含有适当量的活性成份，例如达到所要目的的有效量。

    [1681] 活性化合物在单位剂量制剂中的量为约 0.1 至约 2000mg。 偏差必定会发生，依 治疗的靶标、患者及投药途径而定。 在一项实施方案中，单位剂量服用量为约 0.2 至约 1000mg。 在另一项实施方案中，单位剂量服用量为约 1 至约 500mg。 在另一项实施方 案中，单位剂量服用量为约 1 至约 100mg/ 天。 在又另一项实施方案中，单位剂量服用量 为约 1 至约 50mg。 在又再另一项实施方案中，单位剂量服用量为约 1 至约 10mg。

    [1682] 所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗症状的严重性而改变。 对于特定 状况的适当剂量服法的确定是在本领域技术范围内。 为方便起见，可将总日服剂量区 分，并在一天期间内分次投予，按需要而定。

    [1683] 本发明化合物和 / 或其药学可接受的盐的投药量与频率根据主治临床医师的判 断作调整，考虑的一些因素例如患者的年龄、症状及大小以及被治疗病征的严重性。 对 口服投药的典型建议每日剂量服法，可涵盖范围为约 1mg/ 天至约 300mg/ 天，优选为 1mg/ 天至 75mg/ 天，分成二至四份分离的剂量。

    [1684] 当本发明包括一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂的组合时，此两种活性 成份可同时或相继地共同投予，或可投予单一医药组合物，其包含在药学可接受的载体 中的一种或多种嘧啶酮衍生物与另一种治疗剂。 组合的成份可分别或一起以任何常用剂 型投予，例如胶囊、片剂、粉末、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等。 另一种 治疗剂的剂量可根据已发表的资料确定，并且可涵盖每剂量从约 1 至约 1000mg 的范围。 在一项实施方案中，当使用于组合中时，单个成份的剂量水平低于所建议的单个剂量， 这是由于组合的有利作用所致。

    [1685] 在一项实施方案中，组合治疗服用法的各成份将被同时投予，其可在有药学可 接受载体的单一组合物中投予。

    [1686] 在另一项实施方案中，当组合治疗服用法的成份将分别或相继地投予时，其可 在分离的组合物中被投予，各自含有药学可接受的载体。

    [1687] 组合疗法的成份可分别地或一起以任何常用剂型投予，例如胶囊、片剂、粉 末、扁囊剂、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾剂等。

    [1688] 试药盒

    [1689] 在一方面，本发明提供一种试药盒，其包含有效量的一种或多种式 (I) 化合物， 或该化合物的药学可接受的盐或溶剂合物，及药学可接受的载体、介质或稀释剂。

    [1690] 在另一方面，本发明提供了一种试药盒，其包含一定量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或该化合物的药学可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的至少一种上文列示的其 它治疗剂，其中所组合的量有效治疗或预防患者中的糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐 量降低或禁食葡萄糖降低。

    [1691] 当组合治疗服用法的成份是以超过一种组合物投予时，其可被提供于一种试药 盒中，该试药盒在单一包装中包含一个或多个容器，每个容器包含在药学可接受的载体 中的一种或多种嘧啶酮衍生物，而另一个容器包含在药学可接受的载体中的另一种治疗 剂，其中各组合物的活性成份是以致使该组合为治疗有效的量存在。

    [1692] 本发明并不受限于实施例中所揭示的特殊实施方案，其意欲作为本发明少数方 面的说明，在功能上相当的任何实施方案是在本发明的范围内。 事实上，除了本文中所 显示与所描述的以外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且 将落入所附权利要求的范围内。

    [1693] 已在本文中引用许多参考资料，其全部公开内容均并入本文供参考。232

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资源描述

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1、10申请公布号CN102015677A43申请公布日20110413CN102015677ACN102015677A21申请号200880018635722申请日2008041760/925,45020070420US60/953,34220070801USC07D401/04200601C07D487/04200601A61K31/519200601A61P3/1020060171申请人先灵公司地址美国新泽西州72发明人CD柏尔SF尼兰卡维S加卡拉曼尼尔BR纽斯塔特郝劲松UG夏J哈里斯刘宏AW史丹佛74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人谭明胜黄可峻54发明名称嘧啶酮衍生物及。

2、其使用方法57摘要本发明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的组合物，以及使用嘧啶酮衍生物以在患者中治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢病症、心血管疾病或与G蛋白质偶合受体119GPR119的活性有关的病症的方法。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2009120386PCT申请的申请数据PCT/US2008/0049332008041787PCT申请的公布数据WO2008/130581EN2008103051INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书13页说明书218页CN102015687A1/13页21具有下式的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物其中J。

3、为单键、CR10R11或CR10R11CR10R11；G为单键、CR10R11或CR10R11CR10R11，条件是I若J为CR10R11，则G为CR10R11或CR10R11CR10R11；和II若J为CR10R11CR10R11，则G为单键；R为不存在或R为氧，以致当R为氧时，理解为其表示R所连接氮原子的N氧化物形式；R1为H、烷基、卤烷基、NR92、SR9、SOQNR62、SOPR7、OR9、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂芳基、亚烷基N杂环烯基、CO芳基、CO烷基、亚烷基O芳基、亚烷基O烷基或CONH2，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环。

4、烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、亚烷基O烷基、SOPR7、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7及SOQNR62；R2为烷基、烯基、炔基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂芳基、亚烷基N杂环烯基、亚烷基NOCONR62、羟烷基、卤烷基、亚烷基烯基、CO芳基、CO烷基、CO杂环烷基、CO杂芳基、亚烷基O芳基、亚烷基O烷基、亚烷基O卤烷基、COOR5或CONR62，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被。

5、至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、亚烷基O烷基、SI烷基3、SOPR7、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7及SOQNR62，且其中环烷基可与杂环烷基或与另一个环烷基形成螺环，或者R2与R3和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NH。

6、COR5、NHSOQR7、SOPR7及SOQNR62；R3为烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环权利要求书CN102015677ACN102015687A2/13页3烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂芳基、亚烷基N杂环烯基、CO芳基、CO烷基、亚烷基O芳基、亚烷基O烷基、COOR5或CONR62，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、亚烷基O烷基、SOPR7、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7及SOQNR62，或。

7、者R2与R3和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7、SOPR7及SOQNR62；R4为H、烷基、烯基、COR5、SOQR7、亚烷基O烷基、亚烷基O芳基、亚烷基S烷基、亚烷基S芳基、亚烷基NH烷基、亚烷基NH芳基、亚烷基NCOO烷基、COOR5、CONR62、CONHOR8、亚烷基O卤烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、。

8、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂环烯基、亚烷基N杂芳基、亚烯基N芳基、亚烯基N环烷基、亚烯基N环烯基、亚烯基N杂环烷基、亚烯基N杂环烯基或亚烯基N杂芳基，其中任何亚烷基或亚烯基可任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、O烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且其中任何芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、亚烷基O亚烷基SI烷基3、NH2、NH烷基、N烷基2、OH、羟烷基、SOPR7、O烷基、O芳基、COO烷基、COO卤烷基、卤基、NO2、CN、。

9、杂芳基、卤烷基、O卤烷基及亚炔基N芳基；R5为烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、亚烷基O芳基、亚烷基S芳基、亚烷基NR8COO烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂环烯基或亚烷基N杂芳基，其中环烷基可与杂环烷基或与另一个环烷基形成螺环，且其中芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可未被取代，或被至多4个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、S卤烷基、亚烷基O烷基、CN、NR92、COH、COR9、COOR9、CONR92、NHCOR9、NHSOQR9、SOPR9及SOQ。

10、NR92；每次出现的R6独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂环烯基或亚烷基N杂芳基，其中除H以外的任何上述基团可未被取代，或被1至3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR92、COH、COR9、COOR9、CONR92、NHCOR9、NHSOQR9、SOPR9及SOQNR92；权利要求书CN102015677ACN102015687A3/13页4每次出现的R7独立地为烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其中任何上述基团可未被取代，或被1至3个取代基。

11、取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR92、COH、COR9、COOR9、CONR92、NHCOR9、NHSOQR9、SOPR9及SOQNR92；每次出现的R8独立地为H或烷基；每次出现的R9独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；每次出现的R10独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；每次出现的R11独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；每次出现的N独立地为0或1；每次出现的P独立地为0、1或2；且每次出现的Q独立地为1或2。2如权利要求1的化合物，其中J。

12、为单键，且G为CR10R11。3如权利要求2的化合物，其中G为CH2。4如权利要求1的化合物，其中R1为烷基。5如权利要求4的化合物，其中R1为甲基。6如权利要求1的化合物，其中R1为氟甲基。7如权利要求1的化合物，其中R1为NR92。8如权利要求7的化合物，其中R1为NH2。9如权利要求2的化合物，其中R2与R3各自独立地为芳基、杂芳基或环烷基。10如权利要求9的化合物，其中R2为苯基、吡啶基、4氟苯基、3氟苯基、环丁基、苄基或3，4二氟苯基。11如权利要求9的化合物，其中R3为苯基、吡啶基、4氟苯基、3氟苯基、环丙基甲基、乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、正丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。。

13、12如权利要求11的化合物，其中R2与R3各为苯基。13如权利要求11的化合物，其中R2与R3各为4氟苯基。14如权利要求11的化合物，其中R2为苯基，且R3为4氟苯基。15如权利要求9的化合物，其中R4为COR5或COOR5。16如权利要求2的化合物，其中R2为苯基或吡啶基；R3为苯基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；且R4为COR5或COOR5。17如权利要求16的化合物，其中R2为苯基或吡啶基。18如权利要求17的化合物，其中R3为苯基。19如权利要求16的化合物，其中R1为甲基。20如权利要求18的化合物，其中R1为甲基。21如权利要求16的化合物，其中R4为COOR5。22如。

14、权利要求21的化合物，其中R5为烷基、卤烷基、芳基、亚烷基芳基、杂权利要求书CN102015677ACN102015687A4/13页5芳基、环烷基或CH2环烷基。23如权利要求22的化合物，其中R5为CH2CHCF32。24如权利要求9的化合物，其中R4为杂芳基。25如权利要求24的化合物，其中R4为1，2，4噁二唑基。26如权利要求22的化合物，其中R5为卤烷基。27如权利要求16的化合物，其中R1为NH2。28如权利要求18的化合物，其中R1为NH2。29如权利要求27的化合物，其中R4为COOR5。30如权利要求29的化合物，其中R5为烷基、卤烷基、芳基、亚烷基芳基、杂芳基、环烷基或C。

15、H2环烷基。31如权利要求22的化合物，其中R1为甲基或NH2，R2为苯基，R3为苯基或环烷基，R4为COOR5，且R5为叔丁基、CH2CCL3、CCH32CCL3、CH2CF2CF3、CHCF32、CH2CHCF32，32如权利要求21的化合物，其中R2与R3各为苯基。33如权利要求22的化合物，其中R2与R3各为4氟苯基。34如权利要求22的化合物，其中R2为苯基，且R3为4氟苯基。35具有以下结构的化合物权利要求书CN102015677ACN102015687A5/13页6权利要求书CN102015677ACN102015687A6/13页7权利要求书CN102015677ACN1020。

16、15687A7/13页8权利要求书CN102015677ACN102015687A8/13页9权利要求书CN102015677ACN102015687A9/13页10权利要求书CN102015677ACN102015687A10/13页11权利要求书CN102015677ACN102015687A11/13页12或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。36一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学可接受的载体。37一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求35的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及至少一种药学可。

17、接受的载体。38如权利要求36的组合物，其进一步包含不同于权利要求1化合物的至少一种抗糖尿病剂和/或至少一种抗肥胖剂。39如权利要求38的组合物，其包含至少一种不同于权利要求1的化合物的抗糖尿病剂。40如权利要求29的组合物，其包含至少一种不同于权利要求1的化合物的抗肥胖剂。41一种在患者中治疗糖尿病的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。42一种在患者中治疗糖尿病的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权利要求35的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。43一种在患者中治疗肥胖的方法，此方法包括对该。

18、患者投予有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。44一种在患者中治疗肥胖的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权利要求35的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。45一种在患者中治疗代谢综合征的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。46一种在患者中治疗代谢综合征的方法，此方法包括对该患者投予有效量的一种或多种权利要求35的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物。47如权利要求41的方法，其进一步包括对患者投予至少一种抗糖尿病剂和/或至少一种不同于。

19、权利要求1的化合物的抗肥胖剂，且其中所投予的量一起有效治疗糖尿病。48如权利要求43的方法，其进一步包括对患者投予至少一种不同于权利要求1的化权利要求书CN102015677ACN102015687A12/13页13合物的抗肥胖剂，且其中所投予的量一起有效治疗肥胖。49如权利要求45的方法，其进一步包括对患者投予至少一种抗糖尿病剂和/或至少一种不同于权利要求1的化合物的抗肥胖剂，且其中所投予的量一起有效治疗代谢综合征。50如权利要求41的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求1的化合物的抗糖尿病剂。51如权利要求50的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂、葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、胰岛。

20、素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合物、抗高血压剂、钠葡萄糖吸收输送子2SGLT2抑制剂、胰岛素、含胰岛素的组合物及抗肥胖剂。52如权利要求51的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。53如权利要求52的方法，其中胰岛素敏化剂为PPAR活化剂。54如权利要求53的方法，其中PPAR活化剂为噻唑烷二酮。55如权利要求52的方法，其中胰岛素敏化剂为二甲双胍。56如权利要求51的方法，其中抗糖尿病剂为DPPIV抑制剂。57如权利要求56的方法，其中DPPIV抑制剂为西他列汀、沙格列汀、登那列汀、维格列汀或阿洛列汀。58如权利要求51的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。59如权利要求58的方法，其中胰岛。

21、素促分泌素为磺酰脲、美格列奈、GLP1或GLP1拟似物。60如权利要求59的方法，其中胰岛素促分泌素为GLP1拟似物。61如权利要求50的方法，其中GLP1拟似物为BYETTA艾塞那肽或利拉鲁肽。62如权利要求51的方法，其中抗糖尿病剂为SGLT2抑制剂。63如权利要求62的方法，其中SGLT2抑制剂为达达格列嗪或色格列嗪。64如权利要求47的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求1的化合物的抗肥胖剂。65如权利要求64的方法，其中抗肥胖剂为神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶活化剂、CB1拮抗剂、GLP1激动剂或脂肪酶抑制剂。66如权利要求65的方法，其中。

22、抗肥胖剂为奥利斯特、来普汀或脂结合素。67如权利要求41的方法，其中糖尿病为I型糖尿病。68如权利要求41的方法，其中糖尿病为II型糖尿病。69如权利要求48的方法，其中抗肥胖剂为神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶活化剂、CB1拮抗剂、GLP1激动剂或脂肪酶抑制剂。70如权利要求69的方法，其中抗肥胖剂为奥利斯特、来普汀或脂结合素。71如权利要求49的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求1的化合物的抗糖尿病剂。72如权利要求71的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂、葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、胰岛素促分泌素、肝葡萄糖输出降低化合物、抗高血压剂、钠。

23、葡萄权利要求书CN102015677ACN102015687A13/13页14糖吸收输送子2SGLT2抑制剂、胰岛素、含胰岛素的组合物及抗肥胖剂。73如权利要求72的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素敏化剂。74如权利要求73的方法，其中胰岛素敏化剂为PPAR活化剂。75如权利要求74的方法，其中PPAR活化剂为噻唑烷二酮。76如权利要求73的方法，其中胰岛素敏化剂为二甲双胍。77如权利要求71的方法，其中抗糖尿病剂为DPPIV抑制剂。78如权利要求77的方法，其中DPPIV抑制剂为西他列汀、沙格列汀、登那列汀、维格列汀或阿洛列汀。79如权利要求72的方法，其中抗糖尿病剂为胰岛素促分泌素。80如权利。

24、要求79的方法，其中胰岛素促分泌素为磺酰脲、美格列奈、GLP1或GLP1拟似物。81如权利要求80的方法，其中胰岛素促分泌素为GLP1拟似物。82如权利要求81的方法，其中GLP1拟似物为BYETTA艾塞那肽或利拉鲁肽。83如权利要求72的方法，其中抗糖尿病剂为SGLT2抑制剂。84如权利要求83的方法，其中SGLT2抑制剂为达达格列嗪或色格列嗪。85如权利要求49的方法，其包括投予至少一种不同于权利要求1的化合物的抗肥胖剂。86如权利要求85的方法，其中抗肥胖剂为神经肽Y拮抗剂、MCR4激动剂、MCH受体拮抗剂、蛋白质激素、AMP激酶活化剂、CB1拮抗剂、GLP1激动剂或脂肪酶抑制剂。87如。

25、权利要求86的方法，其中抗肥胖剂为奥利斯特、来普汀或脂结合素。权利要求书CN102015677ACN102015687A1/218页15嘧啶酮衍生物及其使用方法发明领域0001本发明涉及嘧啶酮衍生物，包含嘧啶酮衍生物的组合物，及使用嘧啶酮衍生物以在患者中治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢病症、心血管疾病或与G蛋白质偶合受体119GPR119的活性有关的病症的方法。0002发明背景0003虽然许多受体种类存在于人类中，但显然最丰富且治疗上有关的是以G蛋白质偶合受体GPCR或GPCRS种类表示的。据估计约有100,000个基因在人类基因组内，而其中，据估计大约2或2,000个基因会对GPCR进行编码。一。

26、些受体，包括GPCR，其内源配位体已被确认的，被称为已知受体，然而其内源配位体尚未被确认的受体，被称为孤儿受体。GPCR代表一项医药产品开发的重要领域，如通过以下事实所证实的，医药产品已从100种已知GPCR的大约20种中开发出来的。此特点并非仅只是字义上，特别是在GPCR的情况中。因此，孤儿GPCR对于医药工业，就像黄金对于19世纪晚期的加州CALIFORNIA一样一个驱动生长、扩张、增强及发展的机会。0004GPCR共享一个共同结构主体。所有这些受体具有介于22至24个疏水性氨基酸间的七种顺序，其形成七种螺旋结构，其每一个跨越细胞膜各跨越通过编号确认，意即跨膜1TM1、跨膜2TM2等。跨膜。

27、螺旋结构通过跨膜2与跨膜3、跨膜4与跨膜5及跨膜6与跨膜7间的氨基酸链，在细胞膜的外部或胞外侧面上结合它们分别被称为胞外区域1、2及3EC1、EC2及EC3。跨膜螺旋结构亦通过跨膜1与跨膜2、跨膜3与跨膜4及跨膜5与跨膜6间的氨基酸链，在细胞膜的内部或胞内侧面结合它们分别被称为胞内区域1、2及3IC1、IC2及IC3。受体的羧基C末端位于细胞内的胞内空间中，而受体的氨基N末端位于细胞外部的胞外空间中。0005一般而言，当内源配位体与受体结合时经常被称为受体的活化作用，在胞内区域的构型上有变化，其允许在胞内区域与胞内G蛋白质间的偶合。已报告GPCR就G蛋白质而言是混杂的，意即GPCR可与超过一种。

28、G蛋白质相互作用。参阅KENAKIN，T，LIFESCIENCES4310951988。虽然有其它G蛋白质存在，但目前GQ、GS、GI及GO是已被确认的G蛋白质。与G蛋白偶合的内源配位体活化的GPCR会开始一种发出信号级联反应过程被称为信号转导。在正常条件下，信号转导最后会造成细胞活化或细胞抑制。一般认为IC3圈环以及受体的羧基末端会与G蛋白质相互作用。0006在生理学条件下，GPCR存在于细胞膜中，在两种不同构型之间呈平衡未活化状态与活化状态。呈未活化状态的受体不能够连结至胞内发出信号转导途径以产生生物响应。改变受体构型至活化状态，允许连结至转导途径通过G蛋白质，并产生生物回应。受体可通过内。

29、源配位体或化合物，例如药物，被稳定化呈活化状态。0007G蛋白质偶合受体的调节已被充分研究，以控制各种代谢病症。受体GPR119，一种被描述于例如基因银行GENBANK中的G蛋白质偶合受体参阅，例说明书CN102015677ACN102015687A2/218页16如收录号码XMSUB066873与AY288416，其小分子调节剂已被证实可用于治疗或预防某些代谢病症。GPR119是一种选择性地被表达于胰腺细胞中的G蛋白质偶合受体。GPR119活化作用会导致胞内CAMP含量的升高，与被偶合至GS的GPR119一致。对GPR119的激动剂在体外刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并在体内降低高血糖含量。参。

30、阅，例如国际公开号WO04/065380与WO04/076413，以及欧洲专利申请案号EP1338651，其中每一案的公开内容以其全文并入本文供参考。0008美国专利7,132,426揭示吡唑并3，4D嘧啶醚类及相关化合物，作为GPR119受体的调节剂，其可用于治疗各种代谢相关病症，例如I型糖尿病、II型糖尿病、不适当葡萄糖耐量INADEQUATEGLUCOSETOLERANCE、胰岛素抗药性、高血糖、高脂血症、高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、血脂障碍或X综合征。此类化合物亦被报告为可在哺乳动物中用以控制体重增加，控制食物摄取及引发饱足。此类GPR119调节剂的有希望性质，在本领域中，显示对于。

31、具有改善的效能与安全性的其它小分子GPR119调节剂的需求。本发明需要这种需求。发明内容0009发明概述0010在一方面，本发明提供式I化合物00110012及其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类及前体药物，0013其中0014J为单键、CR10R11或CR10R11CR10R11；0015G为单键、CR10R11或CR10R11CR10R11，以致I若J为CR10R11，则G为CR10R11或CR10R11CR10R11；与II若J为CR10R11CR10R11，则G为单键；0016R为不存在或R为氧，以致当R为氧时，理解为其表示R所连接氮原子的N氧化物形式；0017R1为H、烷基、卤烷基、NR。

32、92、SR9、SOQNR62、SOPR7、OR9、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂芳基、亚烷基N杂环烯基、CO芳基、CO烷基、亚烷基O芳基、亚烷基O烷基或CONH2，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、OH、O卤烷基、O烷说明书CN102015677ACN102015687A3/218页17基、亚烷基O烷基、SOPR7、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7及SOQNR62；0018R2为烷基、烯基、炔基、。

33、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂芳基、亚烷基N杂环烯基、亚烷基NOCONR62、羟烷基、卤烷基、亚烷基烯基、CO芳基、CO烷基、CO杂环烷基、CO杂芳基、亚烷基O芳基、亚烷基O烷基、亚烷基O卤烷基、COOR5或CONR62，其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、亚烷基O烷基、SI烷基3、SOPR7、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7及SOQNR62，且其中环烷基可与杂环烷基或与另一。

34、个环烷基形成螺环，或者R2与R3和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7、SOPR7及SOQNR62；0019R3为烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂芳基、亚烷基N杂环烯基、CO芳基、CO烷基、亚烷基O芳基、亚烷基O烷基、COOR5或CONR62，其中芳基、环烷基、环烯基、杂。

35、环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、亚烷基O烷基、SOPR7、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7及SOQNR62，或者R2与R3和它们两者所连接的碳原子合并而形成芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中任何这些基团未被取代，或被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR62、COR5、COOR5、CONR62、NHCOR5、NHSOQR7、SO。

36、PR7及SOQNR62；0020R4为H、烷基、烯基、COR5、SOQR7、亚烷基O烷基、亚烷基O芳基、亚烷基S烷基、亚烷基S芳基、亚烷基NH烷基、亚烷基NH芳基、亚烷基NCOO烷基、COOR5、CONR62、CONHOR8、亚烷基O卤烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂环烯基、亚烷基N杂芳基、亚烯基N芳基、亚烯基N环烷基、亚烯基N环烯基、亚烯基N杂环烷基、亚烯基N杂环烯基或亚烯基N杂芳基，其中任何亚烷基或亚烯基可任选被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、O烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，且其中任何芳基。

37、、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可任选被至多3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自说明书CN102015677ACN102015687A4/218页18烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、亚烷基O亚烷基SI烷基3、NH2、NH烷基、N烷基2、OH、羟烷基、SOPR7、O烷基、O芳基、COO烷基、COO卤烷基、卤基、NO2、CN、杂芳基、卤烷基、O卤烷基及亚炔基N芳基；0021R5为烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、亚烷基O芳基、亚烷基S芳基、亚烷基NR8COO烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂环烯基或亚烷基N杂芳基，其中环烷基可与杂环烷。

38、基或与另一个环烷基形成螺环，且其中芳基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可未被取代，或被至多4个取代基取代，取代基可相同或不同，并且选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、S卤烷基、亚烷基O烷基、CN、NR92、COH、COR9、COOR9、CONR92、NHCOR9、NHSOQR9、SOPR9及SOQNR92；0022每次出现的R6独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、亚烷基N环烷基、亚烷基N环烯基、亚烷基N杂环烷基、亚烷基N杂环烯基或亚烷基N杂芳基，其中除H以外的任何上述基团可未被取代，或被1至3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷。

39、基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR92、COH、COR9、COOR9、CONR92、NHCOR9、NHSOQR9、SOPR9及SOQNR92；0023每次出现的R7独立地为烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基，其中任何上述基团可未被取代，或被1至3个取代基取代，取代基可相同或不同，并且其选自烷基、卤烷基、羟烷基、卤基、OH、O卤烷基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、CN、NR92、COH、COR9、COOR9、CONR92、NHCOR9、NHSOQR9、SOPR9及SOQNR92；0024每次出现的R8独立地为H或烷基；0025每次出现的R9独立地为H、烷。

40、基、亚烷基N芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；0026每次出现的R10独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；0027每次出现的R11独立地为H、烷基、亚烷基N芳基、杂环烷基、杂芳基或环烷基；0028每次出现的N独立地为0或1；0029每次出现的P独立地为0、1或2；且0030每次出现的Q独立地为1或2。0031式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯类或前体药物在本文中称为嘧啶酮衍生物可在患者中用于治疗或预防肥胖、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病或与GPR119的活性有关的病症各为一种症状。0032通过本发明还提供了在患者中治疗或预防症状的方法，其包括对该患者投予有效量的一种。

41、或多种嘧啶酮衍生物。说明书CN102015677ACN102015687A5/218页190033本发明进一步提供医药组合物，其包含有效量的一种或多种嘧啶酮衍生物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前体药物，及药学可接受的载体。此组合物可在患者中用于治疗或预防症状。0034本发明的细节是在随文所附的下文详细说明中提出。0035虽然类似本文中所述的任何方法与物质可用于本发明的实施或测试，但现在描述说明性方法与物质。本发明的其它特征、目的及优点将根据说明书和权利要求书而明了。本专利说明书中所引用的所有专利与公报均并入本文供参考。0036发明详述0037在一项实施方案中，本发明提供了式I嘧啶酮衍生物。

42、，包含一种或多种嘧啶酮衍生物的医药组合物，及在患者中使用嘧啶酮衍生物以治疗或预防症状的方法。0038定义与缩写0039当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应理解其具有下述意义0040患者为人类或非人类哺乳动物。在一项实施方案中，患者为人类。在另一项实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴子、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔子。在另一项实施方案中，患者为伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔子、马或雪貂。在一项实施方案中，患者为狗。在另一项实施方案中，患者为猫。0041在本文中使用的肥胖一词，是指过重且具有身体质量指数BMI为25或更大的患者。在一项实施方案。

43、中，肥胖患者具有BMI为约25或更大。在另一项实施方案中，肥胖患者具有BMI在约25至约30之间。在另一项实施方案中，肥胖患者具有BMI在约35至约40之间。在又另一项实施方案中，肥胖患者具有BMI大于40。0042在本文中使用的肥胖相关病症一词是指I由于具有BMI为约25或更大的患者所造成的病症；与II进食病症及其它与过量食物摄取有关的病症。肥胖相关病症的非限制性实例包括水肿、呼吸短促、睡眠窒息、皮肤病症及高血压。0043在本文中使用的代谢综合征一词，是指一组使得患者更容易罹患心血管疾病和/或2型糖尿病的危险因素。如本文定义，若该患者具有下列五个危险因素的一个或多个时患者被认为是具有代谢综合。

44、征00441中枢/腹部肥胖，当通过腰围度量时，在男性中大于40英寸，而在女性中大于35英寸；00452大于或等于150MG/DL的禁食三酸甘油酯含量；00463HDL胆固醇含量在男性中低于40MG/DL，或在女性中低于50MG/DL；00474血压大于或等于130/85MMHG；及00485禁食葡萄糖含量大于或等于110MG/DL。0049在本文中使用的有效量一词，是指式I化合物和/或另一种治疗剂或其组合物，当被投予患有症状的患者时，有效产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。在本发明的组合疗法中，有效量可指各个别药剂或整体组合，其中所投予全部药剂的量一起有效，但其中该组合的组成药剂可能不会。

45、个别地以有效量存在。0050在本文中使用的烷基一词，是指脂族烃基，其可为直链或分支状，且其含说明书CN102015677ACN102015687A6/218页20有约1至约20个碳原子。在一项实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在另一项实施方案中，烷基含有约1至约6个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基及新己基。烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、O烷基、O芳基、亚烷基O烷基、烷硫基、NH2、NH烷基、N烷基2、NH环烷。

46、基、OCO烷基、OCO芳基、OCO环烷基、COOH及COO烷基。在一项实施方案中，烷基未被取代。在另一项实施方案中，烷基为线性。在另一项实施方案中，烷基为分支状。0051在本文中使用的烯基一词，是指含有至少一个碳碳双键的脂族烃基，且其可为直链或分支状，并含有约2至约15个碳原子。在一项实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一项实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3甲基丁2烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及S烷基。在一项实施。

47、方案中，烯基未被取代。0052在本文中使用的炔基一词，是指含有至少一个碳碳叁键的脂族烃基，且其可为直链或分支状，并含有约2至约15个碳原子。在一项实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一项实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2丁炔基及3甲基丁炔基。炔基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基及环烷基。在一项实施方案中，炔基未被取代。0053在本文中使用的亚烷基一词，是指如上文定义的烷基，其中烷基氢原子之一已被键置换。亚烷基的非限制性实例包括CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH。

48、2、CHCH3CH2CH2及CH2CHCH3CH2。亚烷基可未被取代，或被一个或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基及S烷基。在一项实施方案中，亚烷基未被取代。在另一项实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一项实施方案中，亚烷基为分支状。在又另一项实施方案中，亚烷基为线性。0054在本文中使用的亚烯基一词，是指如上文定义的烯基，其中烯基氢原子之一已被键置换。亚烯基的非限制性实例包括CHCH、CH2CHCH、CH2CHCHCH2、CHCHCH2CH2、CH2CHCHCH、CHCH3CHCH及CHCCH3CH2。在一项实施方案中，亚烯基具有。

49、2至约6个碳原子。在另一项实施方案中，亚烯基为分支状。在另一项实施方案中，亚烯基为线性。0055在本文中使用的亚炔基一词，是指如上文定义的炔基，其中炔基氢原子之一已被键置换。亚炔基的非限制性实例包括CC、CH2CC、CH2CCCH2、CCCH2CH2、CH2CHCC、CHCH3CC及CCCH2。在一项实施方案中，亚炔基具有2至约6个碳原子。在另一项实施方案中，亚炔基为分支状。在另一项实施方案中，亚炔基为线性。说明书CN102015677ACN102015687A7/218页210056芳基意指包含约6至约14个碳原子的芳族单环状或多环状环系统。在一项实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个环系统取代基取代，取代基可为相同或不同，且均如下文定义。芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。在一项实施方案中，芳基未被取代。在另一项实施方案中，芳基为苯基。0057在本文中使用的环烷基一词，是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单或多环状环系统。在一项实施方案中，环烷基含有约3至约7个环碳原子。在另一项实施方案中，环烷基含有约5至约7个环原子。单环状环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、。

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