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2- 氨基喹唑啉衍生物
    【技术领域】
     本发明涉及具有 Tie-2 激酶抑制作用的 2- 氨基喹唑啉衍生物等。背景技术
     Tie-2 激酶 ( 也称为 TEK) 是受体酪氨酸激酶 (RTK) 家族的成员，主要在内皮细 胞和早期造血细胞中表达，在脉管形成和血管再生的过程中发挥重要作用。 生长因子的 血管生成素家族通过激动性和拮抗性细胞外配体的组合来调节 Tie-2 激酶的活性。 Tie-2 激酶的配体、血管生成素 (Ang)-1 或 Ang-4 的结合会诱导自身磷酸化，引起受体依赖性 信号转导的增加，另一方面，与 Ang-2 和 Ang-3 的结合会产生受体活性的下调。 Tie-2 激酶介导的 Ang-1 信号转导，通过调节细胞 - 细胞以及细胞 - 基质相互作用而使血管产 生后的阶段更容易，从而实现新形成血管的存活和稳定化 [ 《自然分子细胞生物学综述》 (Nature Reviews Molecular Cell Biology)，第 2 卷，257 页 (2001 年 )]。
     肿瘤血管的发展中，需要从已有血管向肿瘤中补充新的血管。 已知 Tie-2 激酶在 包括卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、粒细胞性白血病、血管瘤、 黑色素瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤在内的广泛的肿瘤中确认到表达，并与这些肿瘤 相关联 [ 《国际癌症杂志》 (International Journal of Cancer)，第 99 卷，821 页 (2002 年 ) 等 ]。 Tie-2 激酶活化与作为人血管形态发生的最一般形态的静脉先天性异常 (VM) 相关 联。
     另外，已知 Tie-2 激酶活化也与牛皮癣及肺性高血压相关联。
     另外，已知作为 Tie-2 激酶抑制剂的吡啶基咪唑衍生物可抑制肿瘤增殖 ( 参考非 专利文献 1)。
     根据以上内容，认为 Tie-2 激酶抑制剂可以用作癌症或与脉管形成及血管再生相 关的疾病的治疗和 / 或预防剂。
     另一方面，已知包含 2- 氨基喹唑啉衍生物的降压剂 ( 参考专利文献 1)、磷酸二 酯酶 (PDE) 抑制剂 ( 参考专利文献 2)、 PDE-IV 抑制剂 ( 参考专利文献 3)、丝氨酸 / 苏 氨酸蛋白激酶调节剂 ( 参考专利文献 4)、抗菌剂 ( 参考专利文献 5 和 8)、神经肽配体 ( 参 考专利文献 6)、显影液组合物 ( 参考专利文献 7)、杀虫剂 ( 参考专利文献 9)、激酶抑制 剂 ( 参考专利文献 10 和 11)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 ( 参考专利文献 12)、糖尿 病治疗剂 ( 参考专利文献 13)、 p38MAP 激酶抑制剂 ( 参考专利文献 14)、 PDK1 抑制剂 ( 参考专利文献 15) 等。
     现有技术文献
     专利文献
     专利文献 1 ：日本特公昭 39-25050 号公报
     专利文献 2 ：国际公开第 93/07124 号小册子
     专利文献 3 ：国际公开第 93/22460 号小册子
     专利文献 4 ：国际公开第 98/50370 号小册子专利文献 5 ：美国专利第 6156758 号说明书
     专利文献 6 ：国际公开第 2003/26667 号小册子
     专利文献 7 ：日本特开平 6-324437 号公报
     专利文献 8 ：国际公开第 2004/098494 号小册子
     专利文献 9 ：国际公开第 2005/087742 号小册子
     专利文献 10 ：国际公开第 2006/015859 号小册子
     专利文献 11 ：国际公开第 2006/039718 号小册子
     专利文献 12 ：国际公开第 01/38315 号小册子
     专利文献 13 ：国际公开第 2006/071095 号小册子
     专利文献 14 ：国际公开第 2006/118256 号小册子
     专利文献 15 ：国际公开第 2007/117607 号小册子
     非专利文献
     非专利文献 1 ：生物有机和医学化学快报 (Bioorg.Med.Chem.Lett.)，2007 年，第 17 卷，4756-4760 页 发明内容 本发明的目的在于提供具有 Tie-2 激酶抑制作用的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药 学上容许的盐等。
     本发明涉及以下 (1) ～ (25)。
     (1) 式 (I) 表示的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，
     式 (I) 中，R1 表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级 烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环烯 基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的 低级烷氧基羰基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有 取代基的芳香族杂环基或 -C( ＝ O)NR6R7( 式中， R6 和 R7 各自相同或不同，表示氢原子 或可以具有取代基的低级烷基 )， R2 表示氢原子， R3 表示式 (II)
     [ 式 (II) 中， A1 表示式 (III) 或式 (IV)，R8 表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基， R9 表示可以具有取代基的芳基或 可以具有取代基的芳香族杂环基 ]，
     R4 表示羟基或可以具有取代基的低级烷氧基，
     R5 表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基。
     (2) 上述 (1) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， R1 表示 氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的 低级炔基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基 的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或 -C( ＝ O)NR6R7( 式中， R6 和 R7 各 自与前述表示相同含义 )。
     (3) 上述 (1) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， R1 为氢 原子。
     (4) 上述 (1) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， R1 为可 以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰 基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基。
     (5) 上述 (1) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， R1 为可 以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环基或可 以具有取代基的芳香族杂环基。
     (6) 上述 (1) ～ (5) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐， 4 其中， R 为羟基或甲氧基。
     (7) 上述 (1) ～ (6) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐， 8 其中， R 为甲基。
     (8) 上述 (1) ～ (7) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐， 其中，
     R9 为式 (V) 表示的基团，
     式 (V) 中， X1、 X2、 X3 和 X4 各自相同或不同，表示 CH、 C-A2{ 式中， A2 表 示卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代 基的芳香族杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧 基、可以具有取代基的芳香族杂环基氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基、可以 具有取代基的芳香族杂环基甲基、CH2NR10R11( 式中，R10 和 R11 各自相同或不同，表示氢 原子或可以具有取代基的低级烷基 ) 或 NR12R13[ 式中， R12 表示氢原子或可以具有取代基 的低级烷基， R13 表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基或 -NR10AR11A( 式中，R10A 和 R11A 各自与前述的 R10 和 R11 表示相同含义 )]} 或氮原子。
     (9) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、 X3 和 X4 相同或不同，为 CH 或氮原子。
     (10) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， A2 为可以具有取代基的脂肪族杂环基、 NR12R13( 式中， R12 和 R13 各自与前述表示相同含 义 )、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基或 CH2NR10R11( 式中， R10 和 R11 各自与前述表示相同含义 )。
     (11) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， A2 为 NR12R13，并且，该 R12 为氢原子，该 R13 为可以具有取代基的低级烷基。
     (12) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， X1、 X2、 X3 和 X4 中的任意一个为氮原子，其余相同或不同，为 CH 或 C-A2( 式中， A2 与前 述表示相同含义 )。
     (13) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， X1、 X2、 X3 和 X4 中， X1、 X2 或 X4 中的任意一个为氮原子，其余三个相同或不同，为 CH 或 C-A2( 式中， A2 与前述表示相同含义 )。 (14) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2 和 X3 相同或不同，为 CH 或 C-A2( 式中， A2 与前述表示相同含义 )， X4 为氮原子。
     (15) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， X1、 X2、X3 和 X4 中，任意两个为氮原子，其余两个相同或不同，为 CH 或 C-A2( 式中，A2 与 前述表示相同含义 )。
     (16) 上述 (8) 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中， X1、 X2、 X3 和 X4 中， X1 和 X4、 或 X2 和 X4 为 氮 原 子， 其 余 两 个 相 同 或 不 同， 为 CH 或 C-A2( 式中， A2 与前述表示相同含义 )。
     (17) 上述 (1) ～ (16) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的 盐，其中， A1 表示式 (III)
     (18) 一种 Tie-2 激酶抑制剂，其中，含有 (1) ～ (17) 中任一项所述的 2- 氨基喹 唑啉衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。
     (19) 一种 Tie-2 激酶相关疾病的治疗和 / 或预防剂，其中，含有 (1) ～ (17) 中 任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。
     (20) 一种 Tie-2 激酶抑制方法，其中，包括给予有效量的 (1) ～ (17) 中任一项 所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐的步骤。
     (21) 一种 Tie-2 激酶相关疾病的治疗和 / 或预防方法，其中，包括给予有效量的 (1) ～ (17) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐的步骤。
     (22) 上述 (1) ～ (17) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐
     用于制造 Tie-2 激酶抑制剂的应用。
     (23) 上述 (1) ～ (17) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐 用于制造 Tie-2 激酶相关疾病的治疗和 / 或预防剂的应用。
     (24) 上述 (1) ～ (17) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的 盐，其用于抑制 Tie-2 激酶。
     (25) 上述 (1) ～ (17) 中任一项所述的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的 盐，其用于治疗和 / 或预防 Tie-2 激酶相关疾病。
     发明效果
     根据本发明，可以提供具有 Tie-2 激酶抑制作用的 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药 学上容许的盐等。 该 2- 氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐可以用作 Tie-2 激酶相关 疾病 ( 例如，卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、粒细胞性白血病、 血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、牛皮癣或肺性高血压等 ) 的治疗和 / 或 预防剂。 具体实施方式
     以下，将式 (I) 表示的化合物称为化合物 (I)。 其它式编号的化合物也同样如 此。
     式 (I) 的各基团的定义中，
     (i) 作为低级烷基、低级烷氧基羰基和低级烷氧基的低级烷基部分，可以列举例 如直链或支链状的碳原子数 1 ～ 10 的烷基，更具体地可以列举 ：甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基等。
     (ii) 作为低级烷酰基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数 2 ～ 11 的烷酰基， 更具体地可以列举 ：乙酰基、丙酰基、特戊酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、 辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基等。
     (iii) 作为低级烯基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数 2 ～ 10 的烯基，更 具体地可以列举 ：乙烯基、烯丙基、1- 丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛 烯基、壬烯基、癸烯基等。
     (iv) 作为低级炔基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数 2 ～ 10 的炔基，更 具体地可以列举 ：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔 基、癸炔基等。
     (v) 作为环烷基和环烷基羰基的环烷基部分，可以列举例如碳原子数 3 ～ 8 的环 烷基、碳原子数 4 ～ 8 的桥环烷基、或碳原子数 3 ～ 8 的环烷基螺合而成的二环性或三环 性的螺环烷基等，更具体地可以列举 ：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环 辛基、金刚烷基、降金刚烷基、双环 [2.2.1] 庚基、螺 [4.5] 癸烷基等。
     (vi) 作为环烯基，可以列举例如碳原子数 3 ～ 8 的环烯基，更具体地可以列举 ： 环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
     (vii) 作为芳基，可以列举例如碳原子数 6 ～ 14 的芳基，更具体地可以列举 ：苯 基、萘基、薁基、蒽基等。(viii) 作为脂肪族杂环基、以及脂肪族杂环基氧基和脂肪族杂环基甲基的脂肪 族杂环基部分，可以列举例如含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的 5 元 或 6 元单环性脂肪族杂环基、3 ～ 8 元环稠合而成的二环或三环性并且含有选自氮原子、 氧原子和硫原子的至少一个原子的稠环性脂肪族杂环基等，更具体地可以列举 ：氮杂环 丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶 -1- 基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1，2，5， 6- 四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四 氢呋喃基、四氢 -2H- 吡喃基 ( 四氢吡喃基 )、5，6- 二氢 -2H- 吡喃基、四氢噻吩基、四 氢 -2H- 噻喃基、 唑烷基、N- 吗啉基、吗啉基、噻 唑基、2H- 噻 唑烷基 ( チオキサゾリジニル )、 唑基、二氢苯并噻 唑基、苯并间 唑基 ( チオキサゾリル )、二氢吲哚基、二氢异吲硫代吗啉基、2H-哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并二氧杂环戊烯基 ( ベンゾジオキソリニル )、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢 -2H- 苯 并二氢吡喃基、二氧杂环庚烷基、二氢 -1H- 苯并二氢吡喃基、二氢 -2H- 苯并二氢噻喃 基、二氢 -1H- 苯并二氢噻喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二氧杂环己烷 基等。
     (ix) 作为芳香族杂环基、以及芳香族杂环基氧基和芳香族杂环基甲基的芳香族 杂环基部分，可以列举例如含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的 5 元或 6 元单环性芳香族杂环基、3 ～ 8 元环稠合而成的二环或三环性并且含有选自氮原子、氧原 子和硫原子的至少一个原子的稠环性芳香族杂环基等，更具体地可以列举 ：呋喃基、噻 吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑、 唑基、异 唑基、 二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻 二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶 -1- 氧化物 -2- 基、吡啶 -1- 氧化物 -3- 基、吡 啶 -1- 氧化物 -4- 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并 唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、 唑 并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹 啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
     (x) 卤素是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子各原子。
     (xi) 作为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具 有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基、 和可以具有取代基的低级烷氧基羰基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为 1 ～ 3 的、选自由卤素、羟基、巯基 ( スルフアニル )、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰 基、C3-8 环烷基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1-10 烷氧基、C3-8 环烷氧基、C6-14 芳基 氧基、C7-16 芳烷基氧基、C2-11 烷酰基氧基、C7-15 芳酰基氧基、C1-10 烷基硫基、-NRXRY[ 式 中， RX 和 RY 各自相同或不同，表示氢原子 ；可以由选自羟基、 C1-10 烷氧基、氨基、 C1-10 烷基氨基和二 C1-10 烷基氨基的 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-10 烷基 ；C3-8 环烷基 ；C6-14 芳基 ；芳香族杂环基 ；芳香族杂环基烷基、脂肪族杂环基烷基 ；C7-16 芳烷基 ；C2-11 烷酰 基 ；C7-15 芳酰基 ；C1-10 烷氧基羰基或 C7-16 芳烷基氧基羰基 ]、C2-11 烷酰基、C7-15 芳酰基、 C1-10 烷氧基羰基、 C6-14 芳基氧基羰基、 C1-10 烷基氨基甲酰基和二 C1-10 烷基氨基甲酰基组 成的组中的取代基等。
     (xii) 作为可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有 取代基的芳香族杂环基氧基、和可以具有取代基的芳香族杂环基甲基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为 1 ～ 3 的、选自由卤素 ；羟基 ；巯基 ；硝基 ；氰基 ；羧 基 ；氨基甲酰基 ；可以由选自羟基、C1-10 烷氧基、氨基、C1-10 烷基氨基和二 C1-10 烷基氨 基的 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-10 烷基 ；三氟甲基 ；C3-8 环烷基 ；C6-14 芳基 ；可以具有取 代基的脂肪族杂环基 ；可以具有取代基的脂肪族杂环基烷基 ；可以具有取代基的脂肪族 杂环基氧基 ；可以具有取代基的芳香族杂环基 ；可以具有取代基的 C1-10 烷氧基 ；C3-8 环 烷氧基 ；C6-14 芳基氧基 ；C7-16 芳烷基氧基 ；C2-11 烷酰基氧基 ；C7-15 芳酰基氧基 ；C1-10 烷 基硫基 ；-NRX1RY1( 式中， RX1 和 RY1 各自与前述的 RX 和 RY 表示相同含义 ) ；C2-11 烷酰 基 ；C7-15 芳酰基 ；C1-10 烷氧基羰基 ；C6-14 芳基氧基羰基 ；C1-10 烷基氨基甲酰基 ；和二 C1-10 烷基氨基甲酰基组成的组中的取代基等。
     作为在此所示的可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂 环基烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、和可以具有取代基的芳香族杂环基中 的取代基 (xii-1)，相同或不同，可以列举例如取代数为 1 ～ 3 的、选自由氧代基、卤 素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、 C1-10 烷基、羟基 C1-10 烷基、三氟甲 基、 C3-8 环烷基、 C6-14 芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、 C1-10 烷氧基、 C3-8 环烷氧 基、 C6-14 芳基氧基、 C7-16 芳烷基氧基、 C2-11 烷酰基氧基、 C7-15 芳酰基氧基、 C1-10 烷基硫 基、-NRX3RY3( 式中，RX3 和 RY3 各自与前述的 RX 和 RY 表示相同含义 )、C2-11 烷酰基、C7-15 芳酰基、 C1-10 烷氧基羰基、 C6-14 芳基氧基羰基、 C1-10 烷基氨基甲酰基和二 C1-10 烷基氨基 甲酰基组成的组中的取代基等，作为可以具有取代基的 C1-10 烷氧基中的取代基 (xii-2)， 可以例示前述 (xi) 中作为经取代的低级烷基等的取代基列举的基团。
     (xiii) 作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代 基的环烷基羰基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧 基、和可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取 代数为 1 ～ 3 的、选自由氧代基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、 可以由 1 ～ 2 个羟基取代的 C1-10 烷基、三氟甲基、 C3-8 环烷基、 C6-14 芳基、脂肪族杂环 基、芳香族杂环基、C1-10 烷氧基、C3-8 环烷氧基、C6-14 芳基氧基、C7-16 芳烷基氧基、C2-11 烷酰基氧基、 C7-15 芳酰基氧基、 C1-10 烷基硫基、 -NRX4RY4( 式中， RX4 和 RY4 各自与前述 的 RX 和 RY 表示相同含义 )、 C2-11 烷酰基、 C7-15 芳酰基、 C1-10 烷氧基羰基、 C6-14 芳基氧 基羰基、 C1-10 烷基氨基甲酰基和二 C1-10 烷基氨基甲酰基组成组中的取代基等。
     作为上述 (xi) ～ (xiii) 中所示的 C1-10 烷基以及 C1-10 烷氧基、C2-11 烷酰基氧基、 C1-10 烷基硫基、 C2-11 烷酰基、 C1-10 烷氧基羰基、 C1-10 烷基氨基甲酰基和二 C1-10 烷基氨 基甲酰基的 C1-10 烷基部分，可以例示例如前述 (i) 低级烷基的例示中列举的基团等。 二 C1-10 烷基氨基 C1-10 烷基和二 C1-10 烷基氨基甲酰基中的两个 C1-10 烷基可以相同或不同。
     作为 C3-8 环烷基和 C3-8 环烷氧基的环烷基部分，可以例示例如前述 (v) 环烷基的 例示中列举的基团等。
     作为 C6-14 芳基以及 C6-14 芳基氧基、 C7-15 芳酰基、 C7-15 芳酰基氧基和 C6-14 芳基 氧基羰基的芳基部分，可以例示例如前述 (vii) 芳基的例示中列举的基团等。
     作为 C7-16 芳烷基以及 C7-16 芳烷基氧基和 C7-16 芳烷基氧基羰基的芳烷基部分，可 以列举例如碳原子数 7 ～ 16 的芳烷基，更具体地可以列举 ：苄基、苯乙基、苯基丙基、 苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
     脂肪族杂环基以及脂肪族杂环基烷基和脂肪族杂环基氧基的脂肪族杂环基部 分，可以例示例如前述 (viii) 脂肪族杂环基的例示中列举的基团等，芳香族杂环基和芳香 族杂环基烷基的芳香族杂环基部分，可以例示例如前述 (ix) 芳香族杂环基的例示中列举 的基团等。 另外，脂肪族杂环基烷基和芳香族杂环基烷基的烷基部分，可以例示从前述 (i) 低级烷基的例示中列举的基团上除去一个氢原子而得到的基团等。 卤素可以例示前述 (x) 卤素中列举的原子。 巯基表示 -SH。
     在前述 (1) ～ (17) 的基础上，在化合物 (I) 的各基团中，
     作为 R1，优选例如氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低 级烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环 烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基 的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的脂肪族杂环基或 -C( ＝ O)NR6R7( 式中， R6 和 R7 各自相同或不同，与前述表示相同含义 ) 等。 更优选例如氢原子、可以具有取代基的低 级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代 基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的脂肪族杂环基。 进一步优选列举例如氢原子、 可以具有取代基的低级烷基、环烷基羰基、低级烷氧基羰基等。
     作为 R3 的定义中的式 (II) 的 A1，优选例如式 (III)等。
     另外，作为 R8，优选例如可以具有取代基的低级烷基等，更优选甲基等。
     另外，作为 R9，优选例如经取代的芳基、经取代的芳香族杂环基等。 作为该经 取代的芳基的芳基部分，优选例如苯基等，作为该经取代的芳基的取代基，优选例如三 氟甲基等。 即，作为该经取代的芳基，优选例如间三氟甲基苯基等。 另外，作为该经 取代的芳香族杂环基的芳香族杂环基部分，优选例如吡啶基、吡啶 -1- 氧化物 -2- 基、吡 啶 -1- 氧化物 -3- 基、吡啶 -1- 氧化物 -4- 基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻二
     唑基、唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、二唑基等，更优选吡啶基、嘧啶基等。 具体而言，在由式 (V) 定义的基团中，优选以下所示的芳香族杂环基等 ：X1 和 X4 为氮原 子，X2 和 X3 中的一个为 C-A2，另一个为 CH 的基团 ；X2 和 X4 为氮原子，X1 和 X3 中的 一个为 C-A2，另一个为 CH 的基团 ；X1、X2 和 X3 中的至少一个为 C-A2，另一个为 CH， X4 为氮原子的基团。 作为该经取代的芳香族杂环基的取代基，例如在上述 (xii) 中列举 的取代基中，优选 ：卤素 ；三氟甲基 ；-NRX1RY1( 式中， RX1 和 RY1 各自与前述表示相同 含义 ) ；可以由选自羟基、 C1-10 烷氧基、氨基、 C1-10 烷基氨基和二 C1-10 烷基氨基的 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-10 烷基 ；可以具有取代基的芳香族杂环基 ；可以具有取代基的脂肪 族杂环基 ；可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基等，更优选三氟甲基等。
     作为 R4，优选例如羟基、甲氧基等。
     作为 R5 中可以具有取代基的芳基的芳基部分，优选例如苯基等，作为该芳基的取代基，例如在上述 (xii) 中列举的取代基中，优选 ：卤素 ；氰基 ；羟基 ；可以由选自 C1-10 烷氧基、氨基、C1-10 烷基氨基和二 C1-10 烷基氨基的 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-10 烷基 ； 可以具有取代基的 C1-10 烷氧基 ；可以具有取代基的脂肪族杂环基 ；-NRX1RY1( 式中， RX1 和 RY1 各自与前述表示相同含义 ) 等。 另外，作为可以具有取代基的芳香族杂环基的芳 香族杂环基部分，优选例如 ：吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、 哚基、喹啉基、1，2，4唑基、噻唑基、吲 二唑基等，更优选吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基等。 作为该可以具有取代基的芳香族杂环基的取代基，例如在上述 (xii) 中列举的取代基中，优 选 ：卤素 ；可以由选自羟基、 C1-10 烷氧基、氨基、 C1-10 烷基氨基和二 C1-10 烷基氨基的 1 ～ 3 个取代基取代的 C1-10 烷基 ；可以具有取代基的 C1-10 烷氧基 ；可以具有取代基的脂 肪族杂环基 ；-NRX1RY1( 式中， RX1 和 RY1 各自与前述表示相同含义 ) 等。
     化合物 (I) 的药学上容许的盐，包括例如药学上容许的酸加成盐、金属盐、铵 盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。 作为化合物 (I) 的药学上容许的酸加成盐，可以列 举例如 ：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、草酸盐、 马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等 ；作为药学上容许 的金属盐，可以列举例如 ：钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、 锌盐等 ；作为药学上容许的铵盐，可以列举例如铵、四甲基铵等的盐 ；作为药学上容许 的有机胺加成盐，可以列举例如吗啉、哌啶等的加成盐 ；作为药学上容许的氨基酸加成 盐，可以列举例如 ：赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
     以下，对化合物 (I) 的制造法进行说明。
     另外，在以下所示的制造法中，当所定义的基团在该制造法的条件下发生变化 或者不适合实施该制造法时，可以通过应用有机合成化学中常用的保护基的引入和除去 方法 [ 例如，《有机合成中的保护基》第 3 版 (Protective Groups in Organic Synthesis，third edition)， T.W.Greene 著， John Wiley & Sons Inc.(1999 年 ) 等中记载的方法 ] 等来制造目 标化合物。 另外，根据需要也可以改变取代基引入等反应步骤的顺序。
     化合物 (I) 例如可以通过以下的制造法 1 ～ 5 来制造。
     制造法 1
     ( 式中， R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 各自与前述表示相同含义， Bu 表示丁基 ) 步骤 1-1 化合物 (a-2) 可以通过在溶剂中使化合物 (a-1) 与 1 ～ 20 当量的溴反应而得到。作为溶剂，可以使用例如 ：乙酸、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2- 二氯乙 烷、二氧杂环己烷、四氢呋喃 (THF)、乙酸乙酯等，优选使用乙酸。
     反应在 0℃至所用溶剂的沸点之间的温度、优选 60℃下进行约 5 分钟至约 48 小 时后结束。
     也可以使用例如 N- 溴代琥珀酰亚胺、三溴化吡咯烷酮、溴化亚铜、三溴化吡啶 等来代替溴。 此时，作为溶剂，可以使用例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2- 二 氯乙烷、氯仿、二甲氧基乙烷、 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、二氧杂环己烷、 THF、乙 醚、二异丙醚、 N， N- 二甲基咪唑烷酮、 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)、环丁砜等，优选使 用 DMF。
     化合物 (a-1) 可以以市售品形式得到，或者可以由氟代苯衍生物通过公知的方法 { 将氟代苯衍生物进行锂化 ( リチオ )[ 例如，参考 《化学综述》(Chemical Reviews)， 学 90 卷，第 879 页 (1990 年 ) 等 ]、然后甲酰化 [ 例如，参考 《实验化学讲座》 ( 実験講座 )，第 21 卷，30 页 (1991 年 ) 等 ] 的方法等 } 或基于该公知方法的方法来得到。
     步骤 1-2
     化合物 (a-4) 可以通过利用公知的方法 [ 例如，参考杂环化学杂志 (Journal of Heterocyclic Chemistry)，34 卷，第 385 页 (1997 年 )] 或基于该公知方法的方法，使化合物 (a-2) 在溶剂中、在 1 ～ 20 当量的碱存在下与 1 ～ 20 当量的化合物 (a-3) 反应来得到。 作为溶剂，可以使用例如 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)、 DMF、 NMP、二甲亚 砜 (DMSO) 等，优选使用 DMA。
     作为碱，可以使用例如碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾等，优选使用碳酸 钾或碳酸铯。
     反应在室温至 180℃之间的温度、优选 160℃下进行约 5 分钟至约 48 小时后结 束。
     化合物 (a-3) 可以以市售品形式得到，或者可以通过公知的方法 [ 例如，参考有 机化学杂志 (Journal of Organic Chemistry)，57 卷，第 2497 页 (1992 年 )] 或基于该公知方 法的方法来得到。
     步骤 1-3
     化合物 (I) 可以通过使化合物 (a-4) 在溶剂中、在 0.1 ～ 10 当量的碱和 0.001 ～ 1 当量的钯催化剂存在下与 1 ～ 20 当量的化合物 (a-5) 或 (a-6) 反应来得到。
     作为溶剂，可以使用例如 ：乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2- 二氯乙烷、 氯仿、 DMA、 DMF、二氧杂环己烷、 THF、乙醚、二异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、 N， N- 二甲基咪唑烷酮、 NMP、环丁砜等，也可以使用选自这些溶剂中的至少一种溶剂与水 以 100 ∶ 1 至 1 ∶ 100 之间的适当比率混合而成的混合溶剂等，优选使用水与二氧杂环己 烷的 1 ∶ 2 混合溶剂。
     作为碱，可以使用例如 ：吡啶、三乙胺、 N- 甲基吗啉、 N- 甲基哌啶、哌啶、 哌嗪、乙酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化 钾、磷酸钾、叔丁醇钠、1，8- 二氮杂双环 [5.4.0]-7- 十一碳烯 (DBU)、二异丙基乙基胺 等，优选使用碳酸钠。 另外，使用化合物 (a-6) 的情况下，可以不使用碱。
     作为钯催化剂，可以列举钯与适当配体构成的催化剂，作为该钯催化剂的钯
     源，可以使用例如乙酸钯、三氟乙酸钯、三 ( 二苄叉丙酮 ) 二钯和其氯仿加成物等，作为 配体，可以使用例如 ：三苯基膦、1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁、邻甲苯基膦、1， 2- 双 ( 二苯基膦基 ) 乙烷、1，3-( 双二苯基膦基 ) 丙烷、1，4- 双 ( 二苯基膦基 ) 丁烷、 二叔丁基二苯基膦、2-( 二叔丁基膦基 ) 联苯、2-( 二环己基膦基 ) 联苯等，优选相对于 钯以 1 ～ 10 当量使用这些配体。 另外，也可以使用例如四 ( 三苯基膦 ) 钯、1，1- 双 ( 二 苯基膦基 ) 二茂铁二氯钯 - 二氯甲烷 1 ∶ 1 加成物等在钯上预先配位有适合进行反应的配 体的市售试剂。
     反应在室温至所用溶剂的沸点之间的温度、优选 100℃下进行约 5 分钟至约 48 小 时后结束。
     化合物 (a-5) 和化合物 (a-6) 可以以市售品形式得到，或者可以通过公知的方法 [ 例如，参考 《实验化学讲座》 ( 実験 学講座 )，24 卷，日本化学会 (1992 年 ) 等 ] 或 基于该公知方法的方法来得到。
     制造法 2
     化合物 (I) 中 R4 为羟基的化合物 (I-1)，例如可以通过以下的步骤来制造。
     ( 式中， R1、 R2、 R3 和 R5 各自与前述表示相同含义， R14 表示苄基或甲基等 )
     步骤 2-1
     化合物 (I-1) 可以通过将根据制造法 1、3 或 4 等得到的化合物 (b-1) 用 1 ～ 100 当量的硫醇化合物、酸、三甲基碘硅烷或硫化钠，在溶剂中、在 -30℃至所用溶剂的沸点 之间的温度下处理 5 分钟至 72 小时来得到。
     作为硫醇化合物，可以使用例如苯硫酚、甲硫醇、乙硫醇等，也可以使用这些 化合物的碱金属盐，例如苯硫酚钠、甲硫醇钠或乙硫醇钠等。
     作为酸，可以使用例如溴化氢 / 乙酸、氯化吡啶三氟化硼、三溴化硼、三氯化硼、溴化铝或氯化铝等。
     作为溶剂，可以使用例如二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、 DMF、 NMP、乙 醚、 THF 等，或者也可以使用这些溶剂的混合溶剂等。 化合物 (b-1) 的 R14 为苄基的情况下，化合物 (I-1) 可以通过将化合物 (b-1) 在 溶剂中、在氢气氛下或氢源的存在下、在适当的催化剂存在下、在 -20℃至所用溶剂的沸 点之间的温度下、在常压或加压下处理 5 分钟至 72 小时来得到。
     作为催化剂，可以使用例如钯炭、钯、氢氧化钯、乙酸钯、钯黑等，这些催化 剂优选相对于化合物 (b-1) 使用 0.01 ～ 50 重量％。
     作为氢源，可以使用例如甲酸、甲酸铵、甲酸钠、环己二烯、肼等，这些氢源 优选使用 2 当量至大大过量的量。
     作 为 溶 剂， 可 以 使 用 例 如 ：甲 醇、 乙 醇、 甲 苯、 乙 酸 乙 酯、 乙 腈、 乙 醚、 THF、1，2- 二甲氧基乙烷 (DME)、二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、水等，或者也
     可以使用这些溶剂的混合溶剂等。
     制造法 3
     ( 式中， R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 各自与前述表示相同含义， L1 表示氯原子、溴原 子或碘原子 )
     步骤 3-1
     化合物 (c-2) 可以通过将化合物 (c-1) 进行桑德迈尔 ( ザンドマイヤ一 ) 反应来 合成。
     即，化合物 (c-2) 例如可以通过使根据制造法 1 等得到的化合物 (c-1) 与 1 ～ 100 当量的亚硝酸化合物根据需要在 1 ～ 1000 当量的酸、1 ～ 1000 当量的卤素源的存在下、 在溶剂中或无溶剂条件下、在 -30℃至所用溶剂的沸点之间的温度下反应 5 分钟至 100 小 时来得到。
     作为亚硝酸化合物，可以使用例如亚硝酸、亚硝酸钠等亚硝酸盐、亚硝酰氯等 亚硝酰卤、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等亚硝酸烷基酯。
     作为酸，可以使用例如氢碘酸、氢溴酸、盐酸等。
     作为卤素源，可以使用例如氯化亚铜 (I)、溴化亚铜 (I)、碘化亚铜 (I)、氯化铜 (II)、溴化铜 (II)、碘化铜 (II)、碘化钾、二碘甲烷等。
     作为溶剂，可以使用例如 ：甲醇、乙醇等醇类、 THF、二氧杂环己烷等醚类、 丙酮、 DMSO、 DMF、水等，或者也可以使用这些溶剂的混合溶剂等。
     步骤 3-2
     化合物 (I) 可以通过使化合物 (c-2) 与 1 ～ 1000 当量的胺 (c-3) 在溶剂中或无溶 剂条件下、根据需要在 1 ～ 100 当量的碱的存在下、在 0℃至所用溶剂的沸点之间的温度 下、优选 0 ～ 100℃下反应 5 分钟至 48 小时来得到。
     另外，根据需要，也可以在 0.0001 ～ 2 当量、优选 0.01 ～ 0.1 当量的钯络合物存 在下进行反应。
     作为钯络合物，可以使用例如 ：四 ( 三苯基膦 ) 钯、二氯双 ( 三苯基膦 ) 钯、 [ 双 (1，2- 二苯基膦基 ) 乙烷 ] 二氯钯、 [1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 等，也可以将钯前体与膦化合物组合使用，进行在反应体系中形成钯络合物的反应。
     作为钯前体，可以使用例如乙酸钯、氯化钯、三 ( 二苄叉丙酮 ) 二钯、钯炭等。
     作为膦化合物，可以使用例如 ：三苯基膦、1，1’- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁、 双 (1，2- 二苯基膦基 ) 乙烷、双 (1，3- 二苯基膦基 ) 丙烷、双 (1，4- 二苯基膦基 ) 丁 烷、2，2’ - 双 ( 二苯基膦基 )-1，1’ - 联萘、双 (1，4- 二环己基膦基 ) 丁烷等。
     作为碱，可以使用例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、乙酸钾 等无机碱、吡啶、三乙胺等有机碱。
     作为溶剂，可以使用例如 ：戊烷、己烷、环己烷等脂肪烃类溶剂、苯、甲苯、
     二甲苯等芳香烃类溶剂、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂、四氢化萘、二苯醚、乙 酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、吡啶、乙腈、 DMF、 DMA、 NMP、 1，3- 二甲基 -2- 咪唑烷酮、 DMSO、环丁砜、二甲砜、 THF、二氧杂环己烷、二甲氧基 乙烷等，或者也可以使用这些溶剂的混合溶剂等。
     化合物 (c-3) 可以以市售品形式得到，或者可以通过公知的方法 [ 例如，参考 《实验化学讲座》 ( 実験 学講座 )，20 卷，第 279 页，丸善 (1992 年 ) 等记载的方法 ] 或参考例中记载的方法来得到。
     制造法 4
     化合物 (I) 例如也可以按照以下步骤来制造。
     ( 式中， Bu、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5 和 L1 各自与前述表示相同含义 )
     步骤 4-1
     化合物 (d-2) 例如可以使用根据制造法 1 得到的化合物 (d-1)，在 L1 为溴原子的 情况下根据制造法 1 的步骤 1-1 来合成，在 L1 为碘原子的情况下通过在例如甲醇、乙醇等 溶剂中、在亚氯酸钠存在下，使例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱和碘化钠起作用来合成， 在 L1 为氯原子的情况下通过在例如氯仿、四氯化碳等溶剂中使氯或 N- 氯代琥珀酰亚胺起 作用来得到。
     步骤 4-2
     化合物 (I) 可以根据制造法 1 的步骤 1-3 来合成。
     化合物 (d-3) 和 (d-4) 可以以市售品形式得到。 另外，化合物 (d-3) 和 (d-4)
     也可以通过公知的方法 [ 例如，参考 《实验化学讲座》( 実験学講座 )，24 卷，日本化学会 (1992 年 ) 等 ] 或基于该公知方法的方法来得到。
     制造法 5
     R1 为可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有 取代基的低级烷氧基羰基或 -C( ＝ O)NR6R7( 式中， R6 和 R7 各自与前述表示相同含义 ) 的化合物 (I-2)，例如可以按照以下的步骤来制造。
     ( 式中， R3、 R4 和 R5 各自与前述表示相同含义， R1A 表示 R6 的定义中的可以具 有取代基的低级烷基， R1B 表示 R1 的定义中的可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基和 -C( ＝ O)NR6R7( 式中， R6 和 R7 各自与前述表示相同含义 ) 中的 低级烷基部分、环烷基部分或 -NR6R7( 式中，R6 和 R7 各自与前述表示相同含义 ) 部分， R1C 表示 R1 的定义中的可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基 和可以具有取代基的环烷基羰基中的低级烷基部分或环烷基部分，R1D 表示 R1 的定义中的 可以具有取代基的低级烷氧基羰基中的低级烷基部分 )
     步骤 5
     化合物 (I-2) 例如可以通过使用根据制造法 1 得到的化合物 (e-1)，在溶剂中 或无溶剂条件下，根据需要在 1 ～ 100 当量的碱存在下，使 1 ～ 1000 当量的异氰酸酯 (e-2)、酰卤 (e-3)、酸酐 (e-4) 或烷氧基羰基氯 (e-5) 起作用，在 0℃至所用溶剂的沸点 之间的温度下、优选在 0 ～ 100℃下反应 5 分钟至 48 小时来得到。
     另外，根据需要，也可以在 0.0001 ～ 2 当量、优选 0.01 ～ 0.1 当量的碱存在下进 行反应。
     作为碱，可以使用例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、乙酸钾 等无机碱、吡啶、三乙胺、 DBU 等有机碱。
     作为溶剂，可以使用例如 ：戊烷、己烷、环己烷等脂肪烃类溶剂、苯、甲苯、 二甲苯等芳香烃类溶剂、四氢化萘、二苯醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、 四氯化碳、吡啶、乙腈、 DMF、 DMA、 NMP、1，3- 二甲基 -2- 咪唑烷酮、 DMSO、环 丁砜、二甲砜、 THF、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、水等，或者也可以使用这些溶剂 的混合溶剂等。
     通过将上述方法适当组合来实施，可以得到在所需位置具有所需官能团的化合 物 (I)。
     上述各制造法中的中间体和目标化合物，可以通过有机合成化学中常用的分离 纯化法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种层析法等进行分离纯化。 另外，对于中间体，也可以不特别进行纯化而供给下一步反应。
     化合物 (I) 中，也可能存在几何异构体、光学异构体等立体异构体以及互变异构 体等异构体，本发明包括这些在内，包含全部可能的异构体和它们的混合物。
     欲得到化合物 (I) 的盐时，当化合物 (I) 以盐的形式得到时，直接进行纯化即 可，另外，当化合物 (I) 以游离的形式得到时，将化合物 (I) 溶解或悬浮于适当的溶剂 中，并添加酸或碱进行分离、纯化即可。
     另外，化合物 (I) 及其药学上容许的盐有时以与水或各种溶剂的加成物的形式存 在，这些加成物也包含在本发明中。
     通过本发明得到的化合物 (I) 的具体例如表 1 ～表 24 所示。 但是，本发明的化 合物不限于这些例子。
     表中， Me 表示甲基， Et 表示乙基， i-Pr 表示异丙基， t-Bu 表示叔丁基， Ac 表 示乙酰基。
     表1
     表2
     表3
     表4
     表5
     表6
     表7
     表8
     表9
     表 10
     表 11
     表 12
     表 13
     表 14
     表 15
     表 16
     表 17
     表 18
     表 19
     表 20
     表 21
     表 22
     表 23
     表 24
     表 25
     表 26
     表 27
     表 28
     以下，通过试验例对代表性化合物的药理作用进行具体说明。
     试验例 1 ：Tie-2 酶抑制活性
     为了测定 Tie-2 酶抑制活性，使用以下的方法。 Tie-2 酶使用人 Tie-2 的功能域 (771-1124 末端的氨基酸 )(Carna Biosciences 公司、目录编号 08-285)。 将作为底物的 生物素化聚谷氨酸酪氨酸肽 ( ポリグルタミン酸チロシンペプチド )(CisBio 公司、目录 编号 61GT0BLA) 在包被有中性链亲和素 (NeutrAvidin)(PIERCE 公司、目录编号 31000) 的 96 孔板上固相化后，用 0.25％的明胶 (Bio-Rad 公司、目录编号 170-6537) 封闭，作为 激酶反应测定用板使用。 以 60μL 体积中各试剂的最终浓度分别为 Tie-2 ：83ng/mL、 Tris · Cl(pH 7.5) ：20mmol/L、 β- 磷酸甘油 ：5mmol/L、二硫代苏糖醇 ：2mmol/L、 Na3VO4 ：0.1mmol/L、 MnCl2 ：10mmol/L、 ATP ：50μmol/L、 牛 血 清 白 蛋 白 (BSA ； Sigma 公司、目录编号 A4503) ：0.1％、二甲亚砜 (DMSO) ：0.1％、并且试验化合物为 适当浓度的方式进行制备，然后添加到激酶反应测定用板的孔中，在 30 ℃进行 40 分钟
     酶反应。 将板用 TBS-T 10mmol/L Tris · HCl(pH 7.5)、150mmol/L NaCl 和 0.05％吐 温 20(Bio-Rad 公司、目录编号 170-6531)] 洗涤 3 次后，与铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (Perkin Elmer 公司、目录编号 AD0160) 在室温下反应 60 分钟，再用 TBS-T 洗涤 3 次，然 后添加 DELFIA 增强液 (Perkin Elmer 公司、目录编号 1244-105)，测定时间分辨荧光 ( 激 发波长 340nm、测定波长 615nm)。 设添加有 0.1％ DMSO 的酶的孔的值为 100％、未添 加酶的孔的值为 0％，计算添加有试验化合物的孔的相对活性 (％ )，将从 100 中减去该值 所得到的值作为试验化合物的 Tie-2 抑制率 (％ )。 即，设添加有 0.1％ DMSO 的酶的孔的值为 A、未添加酶的孔的值为 B、添加有试验化合物的孔的值为 C，由式 1 求出 Tie-2 抑制率 (％ )。
     式1
     然后，以此为依据计算全部化合物的 IC50 值。
     本试验中，化合物 4，5，6，12，14，16，18，19，22，25，32，33，34，36， 46 ， 50 ， 51 ， 54 ， 59 ， 60 ， 62 ， 69 ， 75 ， 78 ， 79 ， 81 ， 82 ， 85 ， 91 ， 98 ， 100 ， 105 ， 109，110，111，114，117，126，128，130，134，137，144，148，150，158，163， 171，173，179，186，190，199，218，226，233，235 和化合物 239-275 的 IC50 值显示 20nM 以下的值。
     根据上述的试验结果，认为化合物 (I) 及其药学上容许的盐具有 Tie-2 酶即 Tie-2 激酶抑制活性，对 Tie-2 激酶相关疾病 ( 例如，卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、肺 癌、甲状腺癌、粒细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、牛 皮癣或肺性高血压等 ) 的治疗和 / 或预防是有效的。
     试验例 2 ：KDR 酶抑制活性
     为了测定 KDR 酶抑制活性，使用以下方法。 KDR 使用在人 KDR 的功能域 (790 氨基酸至末端 ) 的 N 末端融合有 His( 组氨酸 ) 标签的蛋白质 (Upstate 公司、目录编号 14-630)。 将作为底物的生物素化聚谷氨酸酪氨酸肽 (CisBio 公司、目录编号 61GT0BLA) 在包被有中性链亲和素 (PIERCE 公司、目录编号 31000) 的 96 孔板上固相化后，用 0.25％ 的明胶 (Bio-Rad 公司、目录编号 170-6537) 封闭，作为激酶反应测定用板使用。 以 60μL 体积中各试剂的最终浓度分别为 His 标签融合 KDR 蛋白 ：33ng/mL、Tris ·Cl(pH 7.5) ：20mmol/L、 β- 磷 酸 甘 油 ：5mmol/L、 二 硫 代 苏 糖 醇 ：2mmol/L、 Na3VO4 ： 0.1mmol/L、 MnCl2 ：10mmol/L、 ATP ：10μmol/L、 牛 血 清 白 蛋 白 (BSA ；Sigma 公 司、目录编号 A4503) ：0.1％、二甲亚砜 (DMSO) ：0.1％、并且试验化合物为适当浓度 的方式进行制备，然后添加到激酶反应测定用板的孔中，在 25℃进行 60 分钟酶反应。 将 板用 TBS-T[10mM Tris ·Cl(pH 7.5)、150mmol/L NaCl 和 0.05％吐温 20(Bio-Rad 公司、 目录编号 170-6531)] 洗涤 3 次后，与铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体 (Perkin Elmer 公司、目 录编号 AD0160) 在室温下反应 60 分钟，再用 TBS-T 洗涤 3 次，然后添加 DELFIA 增强液 (Perkin Elmer 公司、目录编号 1244-105)，测定时间分辨荧光 ( 激发波长 340nm、测定波 长 615nm)。 设添加有 0.1％ DMSO 的酶的孔的值为 100％、未添加酶的孔的值为 0％，计 算添加有试验化合物的孔的相对活性 (％ )，将从 100 中减去该值所得到的值作为试验化 合物的 KDR 抑制率 (％ )。 即，设添加有 0.1％ DMSO 的酶的孔的值为 A1、未添加酶的 孔的值为 B1、添加有试验化合物的孔的值为 C1，通过式 2 计算 KDR 抑制率 (％ )。 然 后，以此为依据计算全部化合物的 IC50 值。
     式2
     结 果， 化 合 物 4，12，14，16，18，22，25，34，46，50，54，59，60，62， 69，75，78，79，98，100，105，110，111，114，126，128，134，144，148，150， 158，163，173，179，186，199，218，226，233，235 和 化 合 物 239-275 的 KDRIC50/ Tie-2IC50 之比均为 20 以上，从而对 Tie-2 激酶显示出高选择性的激酶抑制活性。
     化合物 (I) 或其药学上容许的盐可以直接单独给药，但是通常优选以各种医药制 剂的形式提供。 另外，这些医药制剂可以用于动物或人。
     本发明的医药制剂，可以单独含有化合物 (I) 或其药学上容许的盐、或者含有 化合物 (I) 或其药学上容许的盐与任意的用于其它治疗的有效成分的混合物作为活性成 分。 另外，这些医药制剂可以通过将活性成分与药学上容许的一种以上载体 ( 例如，稀 释剂、溶剂、赋形剂等 ) 一起混合，并通过制剂学技术领域中公知的任意方法来制造。
     作为给药途径，优选使用治疗时最有效的给药途径，可以列举口服或者例如静 脉内等非口服途径。
     作为给药形式，可以列举例如 ：片剂、注射剂等。
     适合口服给药的例如片剂等，可以通过使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬 脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制造。
     适合非口服给药的例如注射剂等，可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄 糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来制造。
     化合物 (I) 或其药学上容许的盐的给药量及给药次数，根据给药形式、患者年 龄、体重、需要治疗的症状的性质或严重程度等而不同，通常在口服的情况下，每个成 人在 0.01 ～ 1000mg、优选 0.05 ～ 100mg 的范围内每天一次至数次给药。 静脉内给药等 非口服给药的情况下，每个成人在 0.001 ～ 1000mg、优选 0.01 ～ 100mg 的范围内每天一 次至数次给药。 但是，这些给药量和给药次数，随前述的各种条件而变动。 参考例 1 ： 5- 溴 -2- 氟 -4- 甲氧基苯甲醛 ( 化合物 A1)
     将溴化钾 (193g，1.62mol) 和溴 (33.0mL，649mmol) 溶解于水 (1000mL) 中， 在冰冷却下加入 2- 氟 -4- 甲氧基苯甲醛 (50.0g，324mmol)，然后在室温下搅拌 3 小时。 在反应混合物中加水，过滤结晶，得到化合物 A1(72.2g，95％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)3.98(s，3H)，6.78(d， J ＝ 11.7Hz，1H)， 8.06(d， J ＝ 7.7Hz，1H)，10.17(s，1H)
     参考例 2 ：2- 氨基 -6- 溴 -7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A2)
     将化合物 A1(20.0g，85.8mmol) 溶解于 DMA(300mL) 中，加入碳酸胍 (30.9g， 172mmol)，然后在 140℃搅拌 2 小时。 将反应混合物加入到冰水中，然后过滤生成的结 晶，得到化合物 A2(16.4g，75％ )。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)4.00(s，3H)，5.24(br s，2H)，6.92(s， 1H)，7.88(s，1H)，8.82(s，1H)
     参考例 3 ：6- 溴 -2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A3)
     将化合物 A2(6.0g，23.6mmol) 溶解于 DMF(230mL) 中，冷却到 0℃后添加氢化 钠 (60％油溶液，2.80g，64.9mmol)，并在氩气氛下搅拌 30 分钟。 在反应混合物中加入 碘代异丙烷 (4.7mL，47.2mmol)，并在 60℃搅拌 2.5 小时。 将反应混合物冷却到 0℃后， 加入氢化钠 (60％油溶液，2.80g，64.9mmol)，并在室温搅拌 30 分钟，然后添加碘代异丙烷 (4.7mL，47.2mmol)，并在 60℃搅拌 1 小时。 将反应混合物注入到冰水中，在室温下 搅拌，并过滤析出的固体，由此得到化合物 A3(7.35g，100％ )。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.19(d， J ＝ 6.6Hz，6H)，3.96(s， 3H)，4.11-4.23(m，1H)，6.93(s，1H)，7.27(br s，1H)，8.05(s，1H)，8.90(s，1H)
     参 考 例 4 ：4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯胺 ( 化合物 A4)
     将 3- 碘 -4- 甲 基 苯 胺 (1.97g，8.45mmol) 和 双 ( 频 哪 醇 合 ) 二 硼 (2.32g， 9.13mmol) 溶解于 DMSO(23mL) 中，添加乙酸钾 (2.87g，29.2mmol) 和 [1，1’- 双 ( 二 苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (345mg，0.423mmol)，并在氩气氛下、在 80℃搅拌 4 小时。 向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用硅藻土 ( セライト ) 过滤不溶物，然后用乙酸乙酯 萃取。 有机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残 渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 6/1) 纯化，得到化合物 A4(1.36g，69％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.33(s，12H)，2.42(s，3H)，3.51(br s， 2H)，6.68(dd， J ＝ 8.1，2.7Hz，1H)，6.97(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.11(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)
     参 考 例 5 ：N-[4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )]-3-( 三氟甲基 ) 苯甲酰胺 ( 化合物 A5)
     将化合物 A4(0.50g，2.04mmol) 溶解于二氯甲烷 (21mL) 中，冷却到 0℃后加入 三乙胺 (0.387mL，2.78mmol) 和 3- 三氟甲基苯甲酰氯 (0.339mL，2.25mmol)，并搅拌 10 分钟。 在反应混合物中加水，并用二氯甲烷萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水 硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，得到化合物 A5(0.80g，91％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.35(s，12H)，2.53(s，3H)，7.22(d， J ＝ 6.6Hz，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.74-7.84(m，2H)，7.93-8.00(m，1H)，8.05(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，8.12(s，1H)
     参考例 6 ：2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ] 喹 唑啉 ( 化合物 A6)
     将化合物 A2(1.82g，7.16mmol) 溶解于二氧杂环己烷 (36mL) 和水 (36mL) 中， 添加化合物 A5(3.48g，8.59mmol)、碳酸钠 (1.52g，14.3mmol) 和 [1，1’ - 双 ( 二苯基 膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (292mg，0.358mmol) 后，在加热回流下搅拌 1 小时。 在反应混 合物中加入乙酸乙酯和水，并分离有机层。 有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。 减 压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 ) 纯化，由此得到化合物 A6(2.4g， 74％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.12(s，3H)，3.88(s，3H)，5.15(s，2H)， 6.98(s，1H)，7.29(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.50(d， J ＝ 2.1Hz，1H)， 7.58-7 .63(m ，2H ) ，7 .78-7 .86(m， 2 H )， 8 . 05( d ， J ＝ 7 .8 Hz ， 1 H ) ， 8 . 11( s， 1 H ) ， 8.87(s，1H)
     参考例 7 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A7)
     将化合物 A6(2.40g，5.30mmol) 溶解于氯仿 (27mL) 和乙酸 (27mL) 中，加入N- 溴代琥珀酰亚胺 (1.03g，5.83mmol) 后，在室温搅拌 3 小时。 将反应混合物注入 2mol/ L 氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁 干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/1) 纯化，由此 得到化合物 A7(2.18g，78％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.19(s，3H)，3.57(s，3H)，5.46(s，2H)， 7.33( d， J ＝ 9. 0 Hz， 1H )， 7 .55( s ，1 H ) ， 7 .58-7. 68( m，3 H ) ， 7. 78-7 . 90( m， 2 H )， 8.07(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.94(s，1H)
     参 考 例 8 ：4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯甲酸 ( 化合物 A8)
     将 3- 碘 -4- 甲基苯甲酸 (26.2g，100mmol) 溶解于 DMF(300mL) 中，加入双 ( 频 哪醇合 ) 二硼 (38.1g，150mmol)、[1，1’- 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (8.17g， 10.0mmol) 和乙酸钾 (49.0g，500mmol)，并在氩气氛下、在 100℃搅拌 6 小时。 向反应 混合物中加入 1mol/L 盐酸，用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫 酸镁干燥，然后加入活性炭 (1g) 并在室温搅拌 1 小时。 反应混合物用硅藻土过滤后，用 乙酸乙酯洗涤。 蒸馏除去溶剂，将所得到的结晶用异丙醚重结晶，然后进行过滤，由此 得到化合物 A8(18.5g，71％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.36(s，12H)，2.61(s，3H)，7.26(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.02(dd， J ＝ 8.1，1.8Hz，1H)，8.49(d， J ＝ 1.8Hz，1H)
     参 考 例 9 ：4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 苯甲酰胺 ( 化合物 A9)
     将化合物 A8(7.13g，27.2mmol) 溶解于亚硫酰氯 (57mL)，并在 60 ℃搅拌 2 小 时，然后在减压下蒸馏除去亚硫酰氯。 将反应混合物溶解于二氯甲烷 (136mL)，加入 3- 三氟甲基苯胺 (4.0mL，32.6mmol) 和三乙胺 (5.31mL，38.1mmol)，然后在室温搅拌 3.5 小时。 在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗 涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用环己烷重新浆化，由此 得到化合物 A9(9.32g，85％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.38(s，12H)，2.61(s，3H)，7.31(d， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.39(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，7.49(t， J ＝ 7.9Hz，1H)，7.85-8.03(m，4H)， 8.17(d， J ＝ 2.0Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+406
     参考例 10 ：2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰 基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A10)
     使用化合物 A2 和 A9，通过与参考例 6 同样的方法得到化合物 A10。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.88(s，3H)，5.16(s，2H)， 7.00( s，1 H)，7 . 35-7 . 53(m ，4H )， 7 .72( d， J ＝ 1 . 9Hz ，1H )， 7 .85-8 . 05( m ， 4 H ) ， 8.87(s，1H)
     参考例 11 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A11)
     使用化合物 A10，通过与参考例 7 同样的方法得到化合物 A11。50CN 102015660 A CN 102015670 A
     1说明书47/128 页H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，3.53(s，3H)，5.51(s，2H)， 7 . 37-7 . 55( m ， 3 H ) ， 7 . 51( s ， 1 H ) ， 7 . 84-7 . 96( m ， 3 H ) ， 7 . 99( br s ， 1 H ) ， 8 . 15( br s ， 1H)，8.92(s，1H)
     参考例 12 ：2- 氟 -N-[4- 甲基 -3-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酰胺 ( 化合物 A12)
     使用化合物 A4 和 2- 氟 -5- 三氟甲基苯甲酰氯，通过与参考例 5 同样的方法得到 化合物 A12。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.36(s，12H)，2.53(s，3H)，7.21(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.69(d， J ＝ 2.4Hz，1H)，7.74-7.82(m，1H)， 7.92(dd， J ＝ 8.4，2.4Hz，1H)，8.28-8.42(m，1H)，8.48-8.54(m，1H)
     参考例 13 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(2- 氟 -5- 三氟甲基苯甲 酰胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A13)
     使用化合物 A2 和 A12，通过与参考例 6 及参考例 7 同样的方法得到化合物 A13。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 19( s ， 3 H ) ， 3 . 58( s ， 3 H ) ， 5 . 71( s ， 2 H ) ， 7 . 28-7 . 38( m ， 2 H ) ， 7 . 55( s ， 1 H ) ， 7 . 58-7 . 67( m ， 2 H ) ， 7 . 74-7 . 84( m ， 1 H ) ， 8.40-8.52(m，2H)，8.94(s，1H)
     参考例 14 ：2- 乙酰氨基 -6- 溴 -7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A14)
     将化合物 A2(2.00g，7.87mmol) 悬浮于吡啶 (10mL) 中，加入乙酸酐 (3.7mL， 39.4mmol) 后，在 80℃搅拌 2 小时。 将反应混合物加到水中，然后过滤生成的结晶，得 到化合物 A14(1.80g，77％ )。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，4.04(s，3H)，7.24(s， 1H)，8.36(s，1H)，9.26(s，1H)，10.62(s，1H)
     参考例 15 ：6- 溴 -7- 甲氧基 -2-( 甲基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 A15)
     将化合物 A14(1.80g，6.08mmol) 溶解于 DMF(15mL) 中，加入碳酸钾 (2.52g， 18.2mmol) 和碘甲烷 (0.95mL，17.0mmol)，然后在 60℃搅拌 6 小时。 将反应混合物加到 水中，过滤生成的结晶，并溶解于甲醇 (16mL)，然后加入碳酸钾 (1.59g，11.5mmol)， 并 在 60 ℃ 搅 拌 2 小 时。 将 反 应 混 合 物 加 到 水 中 后， 过 滤 生 成 的 结 晶， 得 到 化 合 物 A15(1.51g，93％ )。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)3.10(d， J ＝ 5.1Hz，3H)，4.01(s，3H)， 5.26(br s，1H)，6.99(s，1H)，7.84(s，1H)，8.75(s，1H)
     参考例 16 ：8- 溴 -7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A16)
     使用化合物 A15 和 A9，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合物 A16。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.22(d， J ＝ 4.9Hz，3H)， 3.55(s，3H)，5.42-5.55(m，1H)，7.38-7.56(m，4H)，7.80-7.98(m，5H)，8.89(s，1H)
     参考例 17 ：3-(2- 氨基 -7- 甲氧基喹唑啉 -6- 基 )-4- 甲基苯甲酸 ( 化合物 A17)
     将 化 合 物 A2(35.0g，138mmol) 溶 解 于 二 氧 杂 环 己 烷 (415mL) 和 水 (210mL) 中，加入化合物 A8(43.4g，166mmol)、碳酸钠 (29.3g，276mmol) 和 [1，1’ - 双 ( 二苯 基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (5.6g，6.9mmol)，然后在加热回流下搅拌 1 小时。 在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离有机层，向水层中加入 2mol/L 盐酸调节 pH 到约为 5， 然后过滤生成的结晶，得到化合物 A17(42g，99％ )。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.81(s，3H)，6.73(s， 2H)，6.89(s，1H)，7.37(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.68(d，J ＝ 1.6Hz，1H)， 7.82(dd， J ＝ 8.1，1.6Hz，1H)，8.92(s，1H)
     参考例 18 ：3-(2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基喹唑啉 -6- 基 )-4- 甲基苯甲酸 ( 化合 物 A18)
     将化合物 A17(37.1g，120mmol) 溶解于乙酸 (600mL) 中，加入 N- 溴代琥珀酰亚 胺 (25.6g，144mmol) 后，在室温搅拌 18 小时。 将反应混合物冷却到 0℃，加入 10mol/ L 氢氧化钠水溶液进行中和后，加入 6mol/L 盐酸调节 pH 到约为 4。 过滤生成的结晶， 并用甲醇重新浆化，由此得到化合物 A18(35.6g，76％ )。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.19(s，3H)，3.40(s，3H)，7.24(s， 2H)，7.47(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.83(d， J ＝ 2.1Hz，1H)，7.91(dd， J ＝ 8.1，2.1Hz，1H)，9.08(s，1H)，11.06(br s，1H)
     参考例 19 ：8- 溴 -2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A19)
     使用化合物 A3 和化合物 A9，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合物 A19。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.36(d， J ＝ 6.4Hz，6H)，2.28(s，3H)， 3.53(s，3H)，4.34-4.45(m，1H)，5.36(s，1H)，7.39-7.53(m，4H)，7.81-7.90(m， 3H)，7.95-7.96(m，2H)，8.87(s，1H)
     参 考 例 20 ：2- 氨 基 -8- 溴 -6-(5-N-{2-[N-(3- 二 甲 氨 基 丙 基 )-N- 甲 基 氨 基 ]-5- 三氟甲基苯基 } 氨基甲酰基 -2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A20)
     将 化 合 物 A18(0.50g，1.29mmol) 溶 解 于 亚 硫 酰 氯 (4.1mL)， 在 60 ℃ 搅 拌 2 小时后，在减压下蒸馏除去亚硫酰氯。 将反应混合物溶解于二氯甲烷 (9mL)，加入 2-[N-(3- 二 甲 氨 基 丙 基 )-N- 甲 基 氨 基 ]-5- 三 氟 甲 基 苯 胺 (WO06/039718)(0.43g， 1.55mmol) 和三乙胺 (0.25mL，1.80mmol)，然后在室温搅拌 21 小时。 在反应混合物中 加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸 镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 95/5) 纯化，由此 得到化合物 A20(0.25g，30％ )。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 60-1 . 74( m ， 2 H ) ， 2 . 13( s ， 6 H ) ， 2.27(s，3H)，2.28-2.34(m，2H)，2.70(s，3H)，2.99(t， J ＝ 7.3Hz，2H)，3.54(s， 3H)，5.62(s，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.44(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，7.56(s，1H)， 7.80-7.86(m，1H)，7.90-7.94(m，1H)，8.84-8.90(m，1H)，8.94(s，1H)，9.49(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+645
     参考例 21 ：3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯胺 ( 化合物 A21)
     使用 3- 硝基 -5- 三氟甲基苯甲酸和 N- 甲基哌嗪，根据 WO06/039718 中记载的 方法，得到化合物 A21。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 29( s ， 3 H ) ， 2 . 34-2 . 60( br m ， 8 H ) ，3.44(s，2H)，3.81(br s，2H)，6.78(s，1H)，6.83(s，1H)，6.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+274
     参考例 22 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A22)
     使用化合物 A18 和化合物 A21，通过与参考例 20 同样的方法得到化合物 A22。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.35-2.60(br m，8H)，3.45(s，2H)，3.52(s，3H)，5.53(br s，2H)，7.37(s，1H)，7.45(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.85-7.93(m，2H)，8.00(s，1H)，8.24(s， 1H)，8.92(s，1H).
     ESI m/z(M+H)+643
     参考例 23 ：4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ]-3- 三氟甲基苯胺 ( 化合物 A23)
     使用 4- 硝基 -2- 三氟甲基苯甲酸，通过与参考例 21 同样的方法得到化合物 A23。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 35-2 . 55( br m ， 8 H ) ， 3.53(s，2H)，3.76(br s，2H)，6.79(dd， J ＝ 8.2，2.4Hz，1H)，6.92(d， J ＝ 2.6Hz， 1H)，7.47(d， J ＝ 8.4Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+274
     参考例 24 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-{4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 -3- 三氟甲基苯基 } 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A24)
     使用化合物 A18 和化合物 A23，通过与参考例 20 同样的方法得到化合物 A24。 1
     H NMR (270 MHz ， CD 3OD ) δ ( ppm )2 . 95( s ， 3 H ) ， 3 . 01( s ， 3 H ) ， 3 . 17( s ， 5H)，4.24(s，3H)，4.35(s，2H)，8.06(br s，2H)，8.32(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，8.49(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.75-8.90(m，3H)，8.98(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，9.91(s， 1H)，11.23(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+643
     参考例 25 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 -5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A25)
     使 用 化 合 物 A18 和 2-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 ) 氧 基 -5- 三 氟 甲 基 苯 胺 (WO06/039718)，通过与参考例 20 同样的方法得到化合物 A25。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.82-1.98(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)， 2.19(s，3H)，2.25-2.42(m，5H)，2.52-2.66(m，2H)，3.55(s，3H)，4.50-4.61(m， 1H)，5.47(br s，2H)，6.98(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.46(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.82-7.91(m，2H)，8.75(s，1H)，8.90-8.98(m，2H)
     ESI m/z(M+H)+644
     参考例 26 ：3-(N- 吗啉基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯胺 ( 化合物 A26)
     使用吗啉，通过与参考例 21 同样的方法得到化合物 A26。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 30-2 . 38( m ， 4 H ) ， 3 . 37( s ， 2 H ) ， 3.53-3.62(m，4H)，5.55(br s，2H)，6.71(s，1H)，6.73(s，1H)，6.78(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+261参 考 例 27 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-{2- 甲 基 -5-N-[3-(N- 吗 啉 基 甲 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A27)
     使用化合物 A18 和化合物 A26，通过与参考例 20 同样的方法得到化合物 A27。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，2.40-2.50(m，4H)，3.54(s， 3H)，3.67-3.75(m，4H)，5.47(br s，2H)，7.38(s，1H)，7.46(d， J ＝ 8.1Hz，1H)， 7.54(s，1H)，7.80-7.95(m，4H)，8.02(s，1H)，8.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+630
     参考例 28 ：3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯胺 ( 化合物 A28)
     使用吡咯烷，通过与参考例 21 同样的方法得到化合物 A28。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.76-1.83(m，4H)，2.47-2.54(m，4H)， 3.55(s，2H)，3.80(br s，2H)，6.78(s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+245
     参考例 29 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲 基 -5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A29)
     使用化合物 A18 和化合物 A28，通过与参考例 20 同样的方法得到化合物 A29。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 75-1 . 83( m ， 4 H ) ， 2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 49-2 . 57( m ， 4 H ) ， 3 . 53( s ， 3 H ) ， 3 . 67( s ， 2 H ) ， 5 . 50( br s ， 2 H ) ， 7 . 37( s ， 1 H ) ， 7.45(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.76(s，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.02(s， 1H)，8.08(s，1H)，8.94(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+614
     参考例 30 ：3- 二甲氨基甲基 -5- 三氟甲基苯胺 ( 化合物 A30)
     使用二甲胺 (51％水溶液 )，通过与参考例 21 同样的方法得到化合物 A30。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.24(s，6H)，3.36(s，2H)，3.81(br s， 2H)，6.79(s，1H)，6.82(s，1H)，6.93(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+219
     参考例 31 ：2- 氨基 -8- 溴 -6-{5-N-[3-( 二甲氨基甲基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨 基甲酰基 -2- 甲基苯基 }-7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A31)
     使用化合物 A18 和化合物 A30，通过与参考例 20 同样的方法得到化合物 A31。 1
     H NMR(270MHZ，CDCl3)δ(ppm)2.26(s，6H)，2.28(s，3H)，3.48(s，2H)， 3.53(s，3H)，5.50(br s，2H)，7.36(s，1H)，7.45(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，7.54(s，1H)， 7.74(s，1H)，7.81-7.90(m，2H)，8.02(s，1H)，8.07(s，1H)，8.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+588
     参考例 32 ：6- 溴 -2- 碘 -7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A32)
     将 化 合 物 A2(16.0g，65.3mmol) 溶 解 于 THF(330mL) 中， 加 入 二 碘 甲 烷 (53.0mL，658mmol)、 亚 硝 酸 异 戊 酯 (26.3mL，196mmol) 和 碘 化 亚 铜 (3.73g， 19.6mmol)，然后在 60℃搅拌 8 小时。 过滤反应混合物的不溶物后，在减压下蒸馏除去 溶剂。 在残渣中加入己烷后过滤生成的结晶，由此得到化合物 A32(13.7g，57％ )。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)4.06(s，3H)，7.48(s，1H)，8.50(s， 1H)，9.13(s，1H)参考例 33 ：6- 溴 -7- 甲氧基 -2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 A33)
     将 化 合 物 A32(1.42g，3.90mmol) 溶 解 于 DMF(20mL) 中， 加 入 三 乙 胺 (0.81mL，5.85mmol) 和 4- 四氢吡喃胺 (473.6mg，4.68mmol 后在 80 ℃搅拌过夜。 在反 应混合物中加水，过滤生成的结晶，得到化合物 A33(1.10g，84％ )。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 52-1 . 68( m ， 2 H ) ， 2 . 06-2 . 18( m ， 2 H ) ， 3 . 52-3 . 64( m ， 2 H ) ， 4 . 01( s ， 3 H ) ， 3 . 98-4 . 06( m ， 2 H ) ， 4 . 10-4 . 30( m ， 1 H ) ， 5.12-5.24(m，1H)，6.93(s，1H)，7.84(s，1H)，8.76(s，1H)
     参考例 34 ：8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基 苯基 ]-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 A34)
     使用化合物 A33 和化合物 A9，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合 物 A34。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.58-1.74(m，2H)，2.12-2.30(m，2H)， 2.28(s，3H)，3.53(s，3H)，3.56-3.70(m，2H)，4.00-4.11(m，2H)，4.20-4.38(m， 1 H ) ， 5 . 38-5 . 54( m ， 1 H ) ， 7 . 38-7 . 52( m ， 3 H ) ， 7 . 50( s ， 1 H ) ， 7 . 80-8 . 03( m ， 5 H ) ， 8.89(s，1H)
     参考例 35 ：6- 溴 -7- 甲氧基 -2-[2-(N- 吗啉基 ) 乙基氨基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A35)
     使用 2-(N- 吗啉基 ) 乙基胺，通过与参考例 33 同样的方法得到化合物 A35。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.47-2.58(m，4H)，2.62-2.70(m，2H)， 3.56-3.66(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，4.00(s，3H)，5.82-5.92(m，1H)，6.95(s， 1H)，7.84(s，1H)，8.76(s，1H)
     参考例 36 ：8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基 苯基 ]-2-[2-(N- 吗啉基 ) 乙基氨基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A36)
     使用化合物 A35 和化合物 A9，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合 物 A36。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 54-2 . 66( m ， 4 H ) ， 2 . 70-2 . 80( m ， 2 H ) ， 3 . 46-3 . 56( m ， 2 H ) ， 3 . 53( s ， 3 H ) ， 3 . 70-3 . 84( m ， 4 H ) ， 6.14-6.22(m，1H)，7.37-7.54(m，4H)，7.80-7.98(m，4H)，8.13(s，1H)，8.88(s，1H)
     参考例 37 ：2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A37)
     将 化 合 物 A10(5.56g，12.3mmol) 溶 解 于 DMF(120mL) 中， 加 入 叔 丁 醇 钾 (6.89mg，61.5mmol) 和 1- 十二硫醇 (14.6mL，61.5mmol)，并在氩气氛下、在 100℃搅拌 5 小时。 在反应混合物中加入水和 6mol/L 盐酸调节 pH 到 7，然后过滤析出的结晶。 将 结晶用乙酸乙酯重新浆化，得到化合物 A37(3.41g，63％ )。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.22(s，3H)，6.70(br s，2H)，6.87(s， 1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，7.88-7.95(m，3H)，8.09(d，J ＝ 8.9Hz， 1H)，8.24(s，1H)，8.90(s，1H)，10.47(s，1H)
     参考例 38 ：2- 氨基 -7- 羟基 -8- 碘 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A38)
     将 化 合物 A37(3.41g，7.79mmol) 溶解于 二 氯甲 烷 (160mL)，加 入双 (2，4，6- 三甲基吡啶 ) 碘
     1(I) 六氟磷酸盐 (4.40g，8.57mmol) 后在室温下搅拌 2 小时。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用甲醇重新浆化，由此得到化合物 A38(3.38g，77％ )。 H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 19( s ， 3 H ) ， 7 . 01( br s ， 2 H ) ， 7.43-7.50(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.90-7.97(m，2H)，8.09(d，J ＝ 8.4Hz，1H)， 8.24(s，1H)，8.86(br s，1H)，9.61(br s，1H)，10.46(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+565
     参考例 39 ：2- 氨基 -8- 碘 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A39)
     将化合物 A38(3.05g，5.40mmol) 溶解于 THF(110mL)，加入三苯基膦 (2.83g， 10.8mmol) 和 甲 醇 (1.09mL，27.0mmol)， 然 后 在 冰 冷 却 下 滴 加 偶 氮 二 甲 酸 二 乙 酯 (2.2mol/L 甲苯溶液 ：4.91mL，10.8mmol)，并在室温搅拌 3 小时。 减压下蒸馏除去溶 剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 6/4) 纯化，由此得到化合物 A39(1.30g， 42％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，3.47(s，3H)，5.46(s，2H)， 7.36-7.52(m，3H)，7.51(s，1H)，7.80-8.00(m，4H)，8.11(s，1H)，8.94(s，1H)
     参考例 40 ：7- 乙酰基氧基 -2- 氨基 -8- 碘 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A40)
     将 化 合 物 A38(564mg，1.00mmol) 溶 解 于 二 氯 甲 烷 (10mL)， 加 入 三 乙 胺 (0.277mL，2.00mmol) 和乙酸酐 (0.283mL，3.00mmol)，并在室温下搅拌 4 小时。 减压下 蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水和乙酸乙酯，分离有机层后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱 和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙 酸乙酯 ) 纯化，由此得到化合物 A40(470mg，78％ )。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.25(s，3H)，5.57(s，2H)， 7.35-7.52(m，3H)，7.59(s，1H)，7.65-7.70(m，1H)，7.83-8.00(m，3H)，8.07(s， 1H)，8.92(s，1H)
     参考例 41 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-( 哌啶 -1- 基 )-5- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A41)
     将化合物 A18(1.94g，5.00mmol) 溶解于 DMF(10mL)，加入 1- 乙基 -3-(3- 二 甲氨基丙基 ) 碳二亚胺盐酸盐 (2.88g，15.0mmol)、4- 二甲氨基吡啶 (0.915g，7.50mmol) 和 2-( 哌啶 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯胺 (WO06/039718)(1.46g，6.00mmol)，然后在 60℃ 下搅拌 3 小时。 在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯 / 异丙醇 (5/1) 萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残 渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 ) 纯化，由此得到化合物 A41(0.840g，27％ )。 1
     H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 44-1 . 56( m ， 2 H ) ， 1 . 57-1 . 69( m ， 4H)，2.25(s，3H)，2.82-2.91(m，4H)，3.44(s，3H)，7.28(br s，2H)，7.39(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.49(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.58(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.78(s，1H)， 7.90(s，1H)，7.94(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.09(s，1H)，9.68(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+614
     参 考 例 42 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-{2- 甲 基 -5-N-[2-(4- 甲 基 哌嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A42)
     使用 2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯胺 (WO06/039718)，通过与参考例 41 同样的方法得到化合物 A42。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.40-2.67(br m，4H)，2.88-3.02(br m，4H)，3.55(s，3H)，5.53(br s，2H)，7.27-7.40(m，2H)， 7.50(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.82-7.97(m，2H)，8.90(s，1H)，8.96(s， 1H)，9.47(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+629
     参考例 43 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-(N- 吗啉基 )-5- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A43)
     使用 2-(N- 吗啉基 )-5- 三氟甲基苯胺 (WO06/039718)，通过与参考例 41 同样 的方法得到化合物 A43。 1
     H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 22( s ， 3 H ) ， 2 . 87-2 . 96( m ， 4 H ) ， 3 . 43( s ， 3 H ) ， 3 . 66-3 . 76( m ， 4 H ) ， 7 . 24( br s ， 2 H ) ， 7 . 40( d ， J ＝ 8 . 4 Hz ， 1 H ) ， 7.46-7.58(m，2H)，7.77(s，1H)，7.85-7.96(m，2H)，8.34(s，1H)，9.08(s，1H)， 9.76(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+616
     参 考 例 44 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-{2- 甲 基 -5-N-[2-( 吡 咯 烷 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A44)
     使用 2-( 吡咯烷 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯胺 (WO06/039718)，通过与参考例 41 同 样的方法得到化合物 A44。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 92-2 . 01( m ， 4 H ) ， 2 . 29( s ， 3 H ) ， 3.10-3.20(m，4H)，3.55(s，3H)，5.53(br s，2H)，7.15(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.35(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.80-7.89(m，2H)，8.51(s， 1H)，8.77(s，1H)，8.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+600
     参考例 45 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-(4- 甲基 -1H- 咪 唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 A45)
     使用化合物 A18 和 3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯胺，通过与参 考例 41 同样的方法得到化合物 A45。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.25(s，3H)，2.27(s，3H)，3.48(s，3H)， 5.58(br s，2H)，7.04(s，1H)，7.32(s，1H)，7.41(s，1H)，7.46(d， J ＝ 8.6Hz，1H)， 7.77(s，1H)，7.98-8.06(m，3H)，8.22(s，1H)，8.86(s，1H)，9.37(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+611
     参考例 46 ：2- 氨基 -8- 溴 -6-{5-N-[3-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨 基甲酰基 -2- 甲基苯基 }-7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A46)
     使用化合物 A18 和 3-(1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯胺，通过与参考例 41 同 样的方法得到化合物 A46。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )1 . 69( s ， 3 H ) ， 2 . 28( s ， 3 H ) ， 3 . 50( s ，3H)，5.48(br s，2H)，7.21(s，1H)，7.33(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44-7.51(m，2H)， 7.88(s，1H)，7.94-8.02(m，3H)，8.24-8.28(m，1H)，8.91(s，1H)，8.91(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+597
     参考例 47 ：7- 乙酰基氧基 -8- 溴 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A47)
     使用化合物 A16，通过与参考例 37 和参考例 40 同样的方法得到化合物 A47。
     ESI m/z(M+H)+573
     参考例 48 ：6- 溴 -2- 环丙基氨基 -7- 羟基喹唑啉 ( 化合物 A48)
     使用化合物 A32 和环丙胺，通过与参考例 33 和参考例 37 同样的方法得到化合物 A48。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 42-0 . 53( m ， 2 H ) ， 0 . 63-0 . 75( m ， 2H)，2.70-2.88(m，1H)，6.93(s，1H)，7.49(br s，1H)，8.00(s，1H)，8.85(s，1H)， 11.26(s，1H)
     参考例 49 ：7- 苄氧基 -6- 溴 -2- 环丙基氨基喹唑啉 ( 化合物 A49)
     将化合物 A48(0.367g，1.32mmol) 溶解于 DMF(2.6mL)，加入碳酸钾 (0.365g， 2.64mmol) 和溴化苄 (0.24mL，2.0mmol)，然后在室温下搅拌 1 小时。 在反应混合物中 加水，用乙酸乙酯萃取后，有机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。 减压 下蒸馏除去溶剂，残渣用己烷重新浆化，由此得到化合物 49(0.436g，89％ )。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)0.55-0.67(m，2H)，0.84-0.95(m，2H)， 2.81-2.98(m，1H)，5.27(s，2H)，5.44(br s，1H)，7.09(s，1H)，7.34-7.56(m，5H)， 7.89(s，1H)，8.79(s，1H)
     参考例 50 ：7- 苄氧基 -2- 环丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A50)
     使用化合物 A49 和 A9，通过与参考例 6 同样的方法得到化合物 A50。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )0 . 52-0 . 62( m ， 2 H ) ， 0 . 82-0 . 92( m ， 2H)，2.23(s，3H)，2.84-2.94(m，1H)，5.17(s，2H)，5.42(d， J ＝ 8.9Hz，1H)， 7.12-7.52(m，10H)，7.68-7.72(m，1H)，7.80-7.94(m，3H)，8.18(s，1H)，8.80(s， 1H)
     参考例 51 ：2- 环丙基氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A51)
     将 化 合 物 A50(100mg，0.18mmol) 悬 浮 于 乙 醇 (1.4mL) 和 DMF(1.4mL) 中。 在氩气氛下依次加入甲酸铵 (164mg，2.6mmol) 和钯炭 ( 含水率 50 ％，20mg)，并在 60 ℃搅拌 1 小时。 用硅藻土过滤不溶物，并在减压下蒸馏除去溶剂，由此得到化合物 A51(90.5mg，100％ )。
     ESI m/z(M+H)+479
     参考例 52 ：7- 乙酰基氧基 -2- 环丙基氨基 -8- 碘 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲 基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A52)
     使用化合物 A51，通过与参考例 38 和参考例 40 同样的方法得到化合物 A52。
     ESI m/z(M+H)+647参 考 例 53 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A53)
     将化合物 A18(0.72g，1.85mmol) 溶解于亚硫酰氯 (9.3mL)，在 60℃下搅拌 2 小 时，然后在减压下蒸馏除去亚硫酰氯。 将反应混合物溶解于吡啶 (9.3mL)，加入 2- 氨 基 -4- 三氟甲基吡啶 (0.3g，1.85mmol)，然后在 80℃搅拌 2 小时。 在反应混合物中加入 饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁 干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 己烷 / 乙酸乙酯＝ 1/1) 纯化，得到 化合物 A53(0.35g，36％ )。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.44(s，3H)，7.25(br s， 2H)，7.46-7.57(m，2H)，7.76(s，1H)，7.98-8.08(m，2H)，8.55(s，1H)，8.66(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，9.10(s，1H)，11.33(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+532
     参 考 例 54 ：2- 氨 基 -8- 氰 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A54)
     将化合物 A11(3.0g，5.65mmol) 溶解于 DMF(28mL)，加入氰化亚铜 (0.76g， 8.48mmol)，并在氩气流下、在 150 ℃搅拌 5 小时。 用硅藻土过滤反应混合物的不溶物 后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤，并用无 水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 5/1) 纯化， 得到化合物 A54(1.3g，48％ )。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 21( s ， 3 H ) ， 3 . 80( s ， 3 H ) ， 7.40-7.67(m，5H)，7.90-8.12(m，4H)，8.22(s，1H)，9.14(s，1H)，10.48(s，1H)
     参考例 55 ：(Z)-2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 -8-(N’ - 羟基甲脒 )( 化合物 A55)
     将 化 合 物 A54(1.26g，2.64mmol) 悬 浮 于 乙 醇 (36mL) 中， 加 入 羟 胺 盐 酸 盐 (0.92g，8.48mmol)，并在加热回流下搅拌 2 小时。 在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，并用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 5/1) 纯化，得到化合物 A55(0.61g，45％ )。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.22(s，3H)，3.58(s，3H)，5.78(br s ， 2 H ) ， 6 . 98( br s ， 2 H ) ， 7 . 38-7 . 54( m ， 2 H ) ， 7 . 54-7 . 65( m ， 1 H ) ， 7 . 71( s ， 1 H ) ， 7.87-8.02(m，2H)，8.08(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，9.04(s，1H)，9.27(s， 1H)，10.50(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+511
     参考例 56 ：(Z)-2- 乙酰氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 -8-(N’ - 羟基甲脒 )( 化合物 A56)
     将化合物 A55(0.20g，0.392mmol) 溶解于吡啶 (2.0mL)，在冰冷却下加入乙酰氯 (0.17mL，2.35mmol)，并在室温下搅拌 2 小时、在 90℃下搅拌 2 小时。 在反应混合物中 加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层，并用无 水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 20/1) 纯化，得到化合物 A56(0.23g，94％ )。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl3， 50 ℃ ) δ ( ppm )2 . 15( s ， 3 H ) ， 2 . 18( s ， 3 H ) ， 2 . 24( s ， 3 H ) ， 2 . 45( s ， 3 H ) ， 3 . 53( s ， 3 H ) ， 7 . 27-7 . 40( m ， 3 H ) ， 7 . 67( s ， 1 H ) ， 7.78-7.96(m，3H)，8.03(s，1H)，8.88-9.04(m，2H)，9.08(s，1H)，9.16(br s，1H)
     ESI m/z(M+H)+637
     参考例 57 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A57)
     使用化合物 A11，通过与参考例 37 同样的方法得到化合物 A57。 1
     H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 20( s ， 3 H ) ， 6 . 74( br s ， 2 H ) ， 7.38-7.48(m，3H)，7.53-7.63(m，1H)，7.82-7.98(m，2H)，8.09(d，J ＝ 8.9Hz，1H)， 8.24(s，1H)，8.66(br s，1H)，10.44(s，1H)
     参考例 58 ：2- 氨基 -7- 苄氧基 -8- 溴 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A58)
     使用化合物 A57，通过与参考例 49 同样的方法得到化合物 A58。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，4.30-4.80(m，2H)，5.46(s， 2 H ) ， 6 . 87-6 . 99( m ， 2 H ) ， 7 . 18-7 . 26( m ， 3 H ) ， 7 . 38-7 . 50( m ， 3 H ) ， 7 . 58( s ， 1 H ) ， 7.70-7.99(m，5H)，8.97(s，1H)
     参 考 例 59 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(2- 三 氟 甲 基 吡 啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A59)
     使用化合物 A18 和 2- 氨基 -6- 三氟甲基吡啶，通过与参考例 53 同样的方法得到 化合物 A59。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.45(s，3H)，7.25(br s， 2H)，7.49(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.98-8.19(m， 3H)，8.47(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，9.10(s，1H)，11.21(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+532
     参考例 60 ：3-(8- 溴 -2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基喹唑啉 -6- 基 )-4- 甲基苯甲酸 ( 化合物 A60)
     使用化合物 A3 和化合物 A8，通过与参考例 17 和参考例 18 同样的方法得到化合 物 A60。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.25(d， J ＝ 9.0Hz，6H)，2.18(s， 3H)，3.40(s，3H)，4.15-4.32(m，1H)，7.46(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.58-7.68(m，1H)， 7.70(s，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d， J ＝ 6.0Hz，1H)，9.04(s，1H)
     参考例 61 ：8- 溴 -2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A61)
     使用化合物 A60，通过与参考例 53 同样的方法得到化合物 A61。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.27(d， J ＝ 6.3Hz，6H)，2.21(s， 3 H ) ， 3 . 45( s ， 3 H ) ， 4 . 16-4 . 38( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 57( m ， 2 H ) ， 7 . 58-7 . 70( m ， 1 H ) ， 7.74(s，1H)，7.98-8.08(m，2H)，8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，9.07(s， 1H)，11.33(s，1H)ESI m/z(M+H)+574
     参考例 62 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A62)
     使用化合物 A53，通过与参考例 37 同样的方法得到化合物 A62。 1
     H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 20( s ， 3 H ) ， 7 . 06( br s ， 2 H ) ， 7 . 40-7. 62(m， 3H )， 7.90-8. 05(m， 2 H )， 8 . 54( s ，1 H ) ，8 . 66(d ， J ＝ 5 .1Hz ， 1 H )， 8.84(s，1H)，11.25(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+518
     参 考 例 63 ：2- 氨 基 -7- 苄 氧 基 -8- 溴 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A63)
     使用化合物 A62，通过与参考例 49 同样的方法得到化合物 A63。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.61(s，3H)，2.25(s，2H)，5.52(br s， 2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.28-7.33(m，1H)，7.43(d，J ＝ 8.3Hz， 1H)，7.57(s，1H)，7.73(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.48(d，J ＝ 5.3Hz， 1H)，8.64-8.72(m，2H)，8.97(s，1H)
     ESI m/z (M+H)+608
     参 考 例 64 ：4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -6- 基 ) 苯甲酰胺 ( 化合物 A64)
     使用 4- 氨基 -6- 三氟甲基嘧啶和化合物 A8，通过与参考例 9 同样的方法得到化 合物 A64。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.38(s，12H)，2.63(s，3H)，7.35(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.95(dd，J ＝ 8.4，2.2Hz，1H)，8.24(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，8.75(s，1H)， 8.87(s，1H)，9.03(s，1H)
     参 考 例 65 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 嘧 啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A65)
     使用化合物 A64 和化合物 A2，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合 物 A65。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，3.54(s，3H)，5.48(s，2H)， 7.50(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.87-7.92(m，2H)，8.72(d，J ＝ 1.5Hz，1H)， 8.82(s，1H)，8.96(s，1H)，9.02(s，1H)
     参 考 例 66 ：N-[4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酰胺 ( 化合物 A66)
     使用 4- 三氟甲基 -2- 吡啶甲酸和化合物 A4，通过与参考例 5 同样的方法得到化 合物 A66。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.36(s，13H)，2.54(s，3H)，7.70(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，8.09(dd，J ＝ 8.4，2.6Hz，1H)，8.54(s，1H)， 8.80(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，9.89(s，1H)
     参考例 67 ：2- 氨基 -8- 溴 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基吡啶甲酰胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A67)使用化合物 A66 和化合物 A2，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合1物 A67。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.20(s，3H)，3.58(s，3H)，5.42(s，2H)， 7.35(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.71-7.78(m，3H)，8.53(s，1H)，8.81(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.94(s，1H)，9.94(s，1H)
     参考例 68 ：(S)-6- 溴 -2-(1- 羟基丙烷 -2- 基氨基 )-7- 甲氧基喹唑啉 ( 化合物 A68)
     使用 (S)-2- 氨基丙烷 -1- 醇和化合物 A32，通过与参考例 33 同样的方法得到化 合物 A68。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.32(d， J ＝ 6.9Hz，3H)，3.70(dd， J ＝ 10.9，7.2Hz，1H)，3.83(dd， J ＝ 10.9，2.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，4.19-4.28(m， 1H)，5.37(br s，1H)，6.90(s，1H)，7.85(s，1H)，8.76(s，1H)
     参 考 例 69 ：4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺 ( 化合物 A69)
     使用 2- 氨基 -4- 三氟甲基吡啶和化合物 A8，通过与参考例 9 同样的方法得到化 合物 A69。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.37(s，12H)，2.62(s，3H)，7.29(d， J ＝ 5.4Hz，2H)，7.33(d， J ＝ 8.0Hz，2H)，7.96(dd， J ＝ 8.0，2.2Hz，1H)，8.26(d， J ＝ 2.2Hz，1H)，8.49(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.79(s，1H)
     参 考 例 70 ：(S)-8- 溴 -2-(1- 羟 基 丙 烷 -2- 基 氨 基 )-7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A70)
     使用化合物 A68 和化合物 A69，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合 物 A70。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.38(d， J ＝ 6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)， 3.53(s，3H)，3.78-3.83(m，1H)，3.89-3.96(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，5.63(d， J ＝ 6.3Hz，1H)，7.30(d， J ＝ 4.6Hz，1H)，7.47(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，7.53(s，1H)， 7.86-7.92(m，2H)，8.48(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.75(s，1H)，8.90(s，1H)
     参考例 71 ：8- 溴 -2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A71)
     使用化合物 A60 和 2- 氨基 -4- 三氟甲基嘧啶，通过与参考例 53 同样的方法得到 化合物 A71。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 36( d ， J ＝ 6 . 2 Hz ， 6 H ) ， 2 . 27( s ， 3H)，3.53(s，3H)，4.30-4.50(m，1H)，5.40(br s，1H)，7.39(d， J ＝ 5.1Hz，1H)， 7.41-7.52(m，2H)，7.85-7.97(m，2H)，8.83-8.92(m，2H)，8.98(d， J ＝ 4.8Hz，1H).
     参 考 例 72 ：4- 甲 基 -3-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰胺 ( 化合物 A72)
     使用化合物 A8 和 2- 氨基 -4- 三氟甲基嘧啶，通过与参考例 9 同样的方法得到化 合物 A72。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.38(s，12H)，2.62(s，3H)，7.32(d， J ＝
     7.9Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，7.97-8.03(m，1H)，8.22-8.26(m，1H)，8.89(br s，1H)，8.98(d， J ＝ 5.0Hz，1H)
     参 考 例 73 ：2- 氨 基 -8- 溴 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 嘧 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 A73)
     使用化合物 A72 和化合物 A2，通过与参考例 6 和参考例 7 同样的方法得到化合 物 A73。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，3.53(s，3H)，5.66(br s， 2H)，7.35-7.59(m，3H)，7.87-8.01(m，2H)，8.90-9.05(m，3H) 实施例 1
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8- 苯基喹唑 啉 ( 化合物 1)
     将化合物 A7(49mg，0.093mmol) 溶解于二氧杂环己烷 (0.6mL) 和水 (0.6mL)， 加入苯基硼酸 (13.5mg，0.111mmol)、碳酸钠 (19.7mg，0.186mmol) 和 [1，1’- 双 ( 二苯 基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (3.8mg，0.0047mmol)，然后在加热回流下搅拌 5.5 小时。 在 反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层并用水洗涤。 有机层用无水硫酸镁干燥， 并在减压下蒸馏除去溶剂。 残渣用制备型薄层层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/1) 纯化，得 到化合物 1(32.8mg，67％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，3.17(s，3H)，5.14(s，2H)， 7.26-7.70(m，10H)，7.79-7.86(m，2H)，8.07(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)， 8.97(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+529
     实施例 2
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 2)
     将化合物 A7(186mg，0.350mmol) 在氩气氛下溶解于 DMF(1.9mL)，加入 2-( 三 丁基甲锡烷基 ) 吡啶 (258mg，0.700mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (20.2mg，0.0175mmol)， 然后在 140℃搅拌 4 小时。 在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层并用水洗涤。 有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 甲醇＝ 4/1) 纯化，得到化合物 2(82.4mg，44％ )。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 23( s ， 3 H ) ， 3 . 17( s ， 3 H ) ， 5 . 11( s ， 2H)， 7.28-7.37(m ， 2H ) ，7 . 45-7 . 51( m ，2 H )， 7 . 57(s ， 1 H ) ， 7 . 60( d ， J ＝ 7 . 8 Hz， 1H)，7.70-7.84(m，3H)，8.07(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.22(br s，1H)， 8.77-8.82(m，1H)，8.93(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+530
     熔点 228-230℃
     实施例 3
     2- 氨基 -8-(4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 3)
     使用化合物 A7 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 3。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.25(s，3H)，3.16(s，3H)，5.14(s，2H)，7.13-7.22(m，2H)，7.33(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.48-7.70(m，6H)，7.78-7.85(m，2H)， 8.07(d， J ＝ 8.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.97(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+547
     熔点 134-138℃
     实施例 4
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 4)
     将化合物 2(100mg，0.189mmol) 溶解于 DMF(3.3mL)，加入叔丁醇钾 (424mg， 3.78mmol) 和 1- 十二硫醇 (0.91mL，3.78mmol)，然后在氩气氛下、在 80℃搅拌 2 小时。 在反应混合物中加入 1mol/L 盐酸将 pH 调节到 7，然后加入乙酸乙酯并分离有机层。 有 机层用水和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。 残渣 用己烷重新浆化，由此得到化合物 4(81.2mg，83％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.23(s，3H)，5.19(s，2H)，7.26-7.36(m， 2 H ) ， 7 . 54( s ， 1 H ) ， 7 . 53-7 . 57( m ， 1 H ) ， 7 . 58-7 . 68( m ， 2 H ) ， 7 . 76-7 . 85( m ， 2 H ) ， 7.92-8 .00(m ，1H ) ，8 .05(d ， J ＝ 7. 8 Hz ， 1 H) ， 8 . 12( s， 1 H ) ，8 .38-8 . 43( m ， 1 H) ， 8.82(s，1H)，9.70-9.76(m，1H)
     ESI m/z(M+H)+516
     熔点 274-278℃
     实施例 5
     2- 氨基 -8-(4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 5)
     使用化合物 A11 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 5。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.12(s，3H)，5.14(s，2H)， 7.10-7.24(m，2H)，7.38-7.60(m，6H)，7.80-8.01(m，5H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+547
     熔点 217-218℃
     实施例 6
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 6)
     将化合物 A11(2.0g，3.76mmol) 溶解于 DMF(19mL)，加入 2-( 三丁基甲锡烷 基 ) 吡啶 (1.4mL，4.51mmol)、氯化锂 (478mg，11.3mmol) 和四 ( 三苯基膦 ) 钯 (217mg， 0.19mmol)，并在氩气氛下、在 120℃搅拌 5 小时。 在反应混合物中加入水以及氯仿 / 异 丙醇 (5/1)，并分离有机层。 有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。 减 压下蒸馏除去溶剂，并用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 甲醇＝ 5/1) 纯化，由此得到化合物 6(639mg，32％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.28(s，3H)，3.15(s，3H)，5.04(s，2H)， 7.28-7.44(m，4H)，7.51(s，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.78-7.90(m，4H)，7.96(s， 1H)8.69(s，1H)，8.72-8.78(m，1H)，8.90(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+530熔点 251-253℃
     实施例 7
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 7)
     使用化合物 A7 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 7。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.25(s，3H)，3.19(s，3H)，5.14(s，2H)， 7.33(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.46-7.72(m，6H)，7.82(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)， 8.08(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)8.69-8.74(m，2H)，8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+530
     熔点 214-216℃
     实施例 8
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-[4-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 8)
     使用化合物 A7 和 1- 甲基 -4-[4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 ) 苯基 ] 哌嗪，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 8。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，2.57-2.65(m， 4H)，3.17(s，3H)，3.29-3.35(m，4H)，5.09(s，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.32(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.53(s，1H)，7.58-7.68(m，3H)，7.78-7.85(m， 2H)，8.07(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+627
     熔点 178℃
     实施例 9
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(3- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 9)
     使用化合物 A7 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 9。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，3.18(s，3H)，5.12(s，2H)， 7.34(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.79-7.86(m，2H)， 7.87-7.94(m，1H)，8.08(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.63(dd， J ＝ 5.1， 1.8Hz，1H)，8.80-8.83(m，1H)，8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+530
     熔点 163-164℃
     实施例 10
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 10)
     使用化合物 7，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 10。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.14(s，3H)，6.61(br s，2H)，7.28(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 5.9Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.96(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，8.21-8.32(m，2H)，8.60(d， J ＝ 5.9Hz，2H)，8.94(s，1H)，9.00(br s，1H)，10.44(s，1H)ESI m/z(M+H)+516
     实施例 11
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 11)
     使用化合物 A11 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 11。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.14(s，3H)，5.17(s，2H)， 7.39-7.52(m，5 H )，7 . 64( s， 1H ) ，7 . 80-8 . 10( m， 5 H ) ， 8.72( d， J ＝ 6 . 0 Hz ， 2 H ) ， 9.00(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+530
     熔点 187-188℃
     实施例 12
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 12)
     使用化合物 11，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 12。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 24( s ， 3 H ) ， 6 . 65( s ， 2 H ) ， 7.38-7.68(m，6H)，7.90-8.00(m，2H)，8.04-8.12(m，1H)，8.23(s，1H)，8.61(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，8.94(s，1H)，9.09(br s，1H)，10.44(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+516
     熔点 281-286℃
     实施例 13
     2- 氨基 -6-[5-(2- 氟 -5- 三氟甲基苯甲酰胺 )-2- 甲基苯基 ]-7- 甲氧基 -8-(4- 吡 啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 13)
     使用化合物 A13 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 13。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.25(s，3H)，3.19(s，3H)，5.15(s，2H)， 7.29-7.38(m，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.64(s，1H)，7.70(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.74-7.84(m，1H)，8.40-8.52(m，2H)，8.68-8.74(m，2H)，8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+548
     熔点 196℃
     实施例 14
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(3- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 14)
     使用化合物 A11 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 14。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.35(s，3H)，3.13(s，3H)，5.16(s，2H)， 7.38-7.54(m，4H)，7.62(s，1H)，7.80-7.95(m，5H)，8.01(s，1H)，8.60-8.72(m， 1H)，8.82(d， J ＝ 1.6Hz，1H)，9.00(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+530
     熔点 211℃
     实施例 15
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 15)
     使用化合物，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 15。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.31(s，3H)，5.20(s，2H)，7.29-7.54(m， 6H)，7.77(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.82-8.00(m，5H)，8.38-8.44(m，1H)，8.80(s，1H)， 9.76(d， J ＝ 8.6Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+516
     实施例 16
     2- 氨基 -6-(5-{2-[N-(3- 二甲氨基丙基 )-N- 甲基氨基 ]-5- 三氟甲基苯甲酰 胺 }-2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基 -8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 16)
     将化合物 13(80mg，0.15mmol) 溶解于二甲亚砜 (5.6mL)，加入 N-( 二甲氨基丙 基 ) 甲基胺 (0.024mL，0.16mmol)，并在 80℃下搅拌 72 小时。 在反应混合物中加水， 用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶 剂，残渣用制备型薄层层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 4/1) 纯化，由此得到化合物 16(71mg， 75％ )。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.66-1.80(m，2H)，2.12(s，6H)，2.24(s， 3H)，2.22-2.30(m，2H)，2.86(s，3H)，3.19(s，3H)，3.14-3.23(m，2H)，5.15(s， 2H)，7.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.65(s， 1 H ) ， 7 . 66-7 . 75( m ， 1 H ) ， 7 . 85( d ， J ＝ 2 . 2 Hz ， 1 H ) ， 8 . 53( d ， J ＝ 1 . 6 Hz ， 1 H ) ， 8.69-8.76(m，2H)，8.99(s，1H)，11.93(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+644
     熔点 187-189℃
     实施例 17
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(2-( 哌啶 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯 基 ]-8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 17)
     使用哌啶，通过与实施例 16 同样的方法得到化合物 17。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.61-1.71(m，2H)，1.80-1.92(m，4H)， 2.25(s，3H)，3.01-3.10(m，4H)，3.19(s，3H)，5.13(s，2H)，7.28-7.40(m，2H)， 7. 47-7. 58( m，3H ) ，7 .66(s， 1 H )，7 . 68-7 . 75( m， 1 H ) ， 7. 94( d ， J ＝ 2 . 2 Hz ， 1 H ) ， 8.51(d， J ＝ 2.2Hz，1H)，8.69-8.74(m，2H)，8.99(s，1H)，11.97(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+613
     熔点 154℃
     实施例 18
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 嘧啶 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 18)
     使用 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 嘧啶，通过与实施例 6 同样的方法得到化合物 18。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，3.27(s，3H)，5.07(s，2H)， 7 . 34-7 . 49( m ， 4 H ) ， 7 . 62( s ， 1 H ) ， 7 . 80-7 . 90( m ， 3 H ) ， 7 . 98( br s ， 1 H ) ， 8 . 17( br s ， 1H)，8.92-8.98(m，3H)
     ESI m/z(M+H)+531实施例 19
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲 基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 19)
     使用化合物 A11 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 19。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.27(s，3H)，4.01(s，3H)， 5.22(s，2H)，7.38-7.54(m，4H)，7.84-8.00(m，5H)，8.27-8.29(m，2H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+533
     熔点 195℃
     实施例 20
     2- 氨基 -8-(2- 氯吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 20)
     使用化合物 A11 和 2- 氯 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 20。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.16(s，3H)，5.17(s，2H)， 7.38-7.54(m，4 H )，7 . 64( s， 1H ) ，7 . 80-7 . 98( m， 6 H ) ， 8.62( d， J ＝ 2 . 2 Hz ， 1 H ) ， 9.01(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+564
     熔点 165-167℃
     实施例 21
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 21)
     使用化合物 A11 和 2-( 吡咯烷 -1- 基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 21。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 98-2 . 23( m ， 4 H ) ， 2 . 33( s ， 3 H ) ， 3.22(s，3H)，3.60-3.76(m，4H)，5.18(s，2H)，7.36-7.53(m，3H)，7.55(s，1H)， 7.80-8.08(m，5H)，8.66(s，2H)，8.97(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+600
     实施例 22
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(2- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 22)
     使用化合物 A11 和 2- 甲氧基 -5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化 合物 22。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.19(s，3H)，4.10(s，3H)， 5.18(s，2H)，7.39-7.52(m，3H)，7.63(s，1H)，7.81-7.99(m，5H)，8.81(s，2H)， 9.01(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+561
     熔点 165-167℃
     实施例 232- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 23)
     使用化合物 A11 和 2- 甲氧基 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化 合物 23。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 34( s ， 3 H ) ， 3 . 16( s ， 3 H ) ， 4 . 02( s ， 3H)，5.16(s，2H)，6.87(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.37-7.57(m，3H)，7.59(s，1H)， 7.78-8.04(m，6H)，8.41(d， J ＝ 2.2Hz，1H)，8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+560
     熔点 151-156℃
     实施例 24
     2- 氨基 -8-(2- 二甲氨基嘧啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲 基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 24)
     使用化合物 A11 和 2- 二甲氨基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂 环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 24。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.21(s，3H)，3.28(s，6H)， 5.16(s，2H)，7.38-7.54(m，3H)，7.56(s，1H)，7.80-8.00(m，5H)，8.65(s，2H)， 8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+574
     熔点 159-161℃
     实施例 25
     7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-(4- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 25)
     使用化合物 A16 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 25。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )2 . 27( s ， 3 H ) ， 2 . 88( d ， J ＝ 4 . 9 Hz ， 3 H ) ， 3 . 09( s ， 3 H ) ， 5 . 10-5 . 23( m ， 1 H ) ， 7 . 30-7 . 60( m ， 6 H ) ， 7 . 70-7 . 95( m ， 5 H ) ， 8.61-8.65(m，2H)，8.85(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+544
     熔点 215-216℃
     实施例 26
     7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-(3- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 26)
     使用化合物 A16 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 26。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，2.88(d， J ＝ 5.1Hz，3H)， 3.08(s，3H)，5.10-5.27(m，1H)，7.30-7.46(m，4H)，7.51(s，1H)，7.74-7.96(m， 6H)，8.50-8.60(m，1H)，8.80-8.84(m，1H)，8.86(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+544
     熔点 135-138℃
     实施例 27
     7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 27)
     使用化合物 A16 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 同样的方法得到 化合物 27。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，2.87(d， J ＝ 4.3Hz，3H)， 3 . 21( s ， 3 H ) ， 5 . 10-5 . 23( m ， 1 H ) ， 7 . 30-7 . 46( m ， 4 H ) ， 7 . 48( s ， 1 H ) ， 7 . 61( d ， J ＝ 5.9Hz，1H)，7.77-7.93(m，4H)，8.00(s，1H)，8.59(br s，1H)，8.70-8.81(m，1H)， 8.85(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+544
     熔点 144-146℃
     实施例 28
     2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 28)
     使用化合物 A11 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 28。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.15(s，3H)，5.18(s，2H)， 7.06(dd，J ＝ 8.1，2.7Hz，1H)，7.38-7.56(m，3H)，7.64(s，1H)，7.80-8.07(m，6H)， 8.42-8.47(m，1H)，9.01(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+548
     熔点 144-146℃
     实施例 29
     2- 氨基 -8-(2- 氨基嘧啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 29)
     使用化合物 A11 和 2- 氨基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 29。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.21(s，3H)，5.13(s，2H)， 5.21(s，2H)，7.38-7.54(m，3H)，7.59(s，1H)，7.81-8.03(m，5H)，8.61(s，2H)， 8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+546
     熔点 175-178℃
     实施例 30
     2- 氨基 -8-(2- 氨基吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 30)
     使用化合物 A11 和 2- 氨基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 30。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.17(s，3H)，4.53(s，2H)， 5.18(s，2H)，6.64(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.36-7.54(m，3H)，7.55(s，1H)，7.71(dd， J ＝ 8.4，2.2Hz，1H)，7.81-8.04(m，5H)，8.33(d， J ＝ 2.4Hz，1H)，8.97(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+545
     熔点 175-178℃实施例 31
     2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰 胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 31)
     使 用 化 合 物 A7 和 2- 氟 -5-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 31。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，3.20(s，3H)，5.14(s，2H)， 7.05(dd， J ＝ 8.4，3.0Hz，1H)，7.34(dd， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.54-7.75(m，3H)， 7.64(s，1H)，7.78-7.87(m，2H)，7.98-8.15(m，3H)，8.40-8.47(m，1H)，9.00(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+548
     熔点 130-135℃
     实施例 32
     2- 氨基 -8-(2- 氨基吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰 胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 32)
     使用化合物 A7 和 2- 氨基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 32。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，3.21(s，3H)，4.53(s，2H)， 5.17(s，2H)，6.63(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.32(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.55(s，1H)， 7.57-7.76(m，4H)，7.81(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.07(d，J ＝ 7.5Hz，1H)， 8.13(s，1H)，8.32-8.35(m，1H)，8.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+545
     熔点 168-172℃
     实施例 33
     2- 氨基 -8-(2- 氨基嘧啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰 胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 33)
     使用化合物 A7 和 2- 氨基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 33。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 3 . 26( s ， 3 H ) ， 5 . 11( s ， 2H)，5.17(s，2H)，7.34(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.56-7.70(m，3H)， 7.79-7.90(m，2H)，8.07(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.61(s，2H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+546
     熔点 168-172℃
     实施例 34
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-{2-[2-(N- 吗啉基 ) 乙基氨基 ] 吡啶 -5- 基 } 喹唑啉 ( 化合物 34)
     将化合物 28(40mg，0.075mmol) 溶解于 2-(N- 吗啉基 ) 乙胺 (0.74mL)，并在 130℃下搅拌 22 小时。 在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有 机层并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用制备型薄层层析法 ( 氯仿 / 甲 醇＝ 10/1) 纯化，由此得到化合物 34(8.7mg，12％ )。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 40-2 . 55( m ， 4 H ) ，2.60-2.70(m，2H)，3.18(s，3H)，3.36-3.50(m，2H)，3.65-3.80(m，4H)，5.19(s， 2H)，5.15-5.20(m，1H)，6.53(dd，J ＝ 8.6，0.5Hz，1H)，7.36-7.96(m，7H)，7.52(s， 1H)，7.70(dd， J ＝ 8.6，2.1Hz，1H)，8.15(br s，1H)，8.32-8.38(m，1H)，8.95(s， 1H)
     ESI m/z(M+H)+658
     实施例 35
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 35)
     使用化合物 A11 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 35。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.36(s，3H)，3.18(s，3H)，5.20(s，2H)， 7.38-7.54(m，3H)，7.68(s，1H)，7.80-7.98(m，5H)，8.99-9.02(m，3H)，9.22(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+531
     实施例 36
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 吡嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 36)
     使用化合物 A11 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡嗪，通过与实施例 6 同样的方法得到 化合物 36。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.32(s，3H)，3.23(s，3H)，5.14(s，2H)， 7.38-7.50(m，3H)，7.65(s，1H)，7.84-7.92(m，3H)，7.96(br s，1H)，8.20(s，1H)， 8.58(d， J ＝ 2.7Hz，1H)，8.73-8.78(m，1H)，8.82-8.85(m，1H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+531
     实施例 37
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基 苯甲酰胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 37)
     使用化合物 A7 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 37。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 24( s ， 3 H ) ， 3 . 32( s ， 3 H ) ， 4 . 01( s ， 3H)，5.18(s，2H)，7.33(d， J ＝ 9.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.58-7.67(m，3H)， 7.78-7.84(m，2H)，8.07(d， J ＝ 7.3Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.23-8.30(m，2H)， 8.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+533
     实施例 38
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-(3- 三 氟 甲 基 苯 甲 酰 胺 ) 苯 基 ]-8-( 嘧 啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 38)
     使用化合物 A7 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 38。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，3.23(s，3H)，5.16(s，2H)， 7.34(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.55-7.92(m，6H)，8.08(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)， 9.10-9.15(m，3H)，9.21(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+531实施例 39
     2- 氨基 -8-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 39)
     使用化合物 A11 和 2- 氯 -4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 39。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.17(s，3H)，5.18(s，2H)， 7.38-7.56(m，5H)，7.66(s，1H)，7.80-7.96(m，5H)，8.46-8.50(m，1H)，9.01(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+564
     实施例 40
     2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 40)
     使用化合物 A19 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 同样的方法得到 化合物 40。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.13(d， J ＝ 6.4Hz，6H)，2.31(s，3H)， 3.22(s，3H)，3.78-3.92(m，1H)，5.06(br d，1H)，7.29-7.61(m，5H)，7.63-7.70(m， 2H)，7.79-7.90(m，3H)，7.99(s，1H)，8.37(s，1H)，8.77-8.78(m，1H)，8.86(s， 1H)
     ESI m/z(M+H)+572
     实施例 41
     7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 41)
     使用化合物 A16 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 41。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，3.17(d， J ＝ 4.9Hz，3H)， 3.30(s，3H)，4.01(s，3H)，5.28-5.36(m，1H)，7.38-7.54(m，4H)，7.82-8.00(m， 5H)，8.39(s，1H)，8.47(s，1H)，8.90(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+547
     熔点 218℃
     实施例 42
     7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 42)
     使用化合物 A16 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 42。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.36(s，3H)，2.99(d， J ＝ 4.9Hz，3H)， 3.19(s，3H)，5.28-5.36(m，1H)，7.38-7.54(m，3H)，7.63(s，1H)，7.81-8.00(m， 5H)，8.95(s，1H)，9.08(s，2H)，9.20(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+545
     熔点 192℃
     实施例 43
     2- 氨基 -6-(5-{2-[N-(3- 二甲氨基丙基 )-N- 甲基氨基 ]-5- 三氟甲基苯甲酰胺 }-2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基 -8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 43)
     使用化合物 A13 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 16 同样的方法得到化 合物 43。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.68-1.83(m，2H)，2.12(s，6H)，2.25(s， 3H)，2.24-2.30(m，2H)，2.87(s，3H)，3.14-3.21(m，2H)，3.24(s，3H)，5.21(s， 2H)，7.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.69(s， 1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.88(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，8.53(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，9.00(s， 2H)，9.01(s，1H)，9.21(s，1H)，11.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+645
     实施例 44
     2- 氨基 -6-(5-{2-[N-(3- 二甲氨基丙基 )-N- 甲基氨基 ]-5- 三氟甲基苯甲酰 胺 }-2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基 -8-(3- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 44)
     使用化合物 A13 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 16 同样的方法得到化 合物 44。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.68-1.81(m，2H)，2.11(s，6H)，2.24(s， 3H)，2.22-2.26(m，2H)，2.87(s，3H)，3.19(s，3H)，3.16-3.21(m，2H)，5.17(s， 2H)，7.30(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.52(dd， J ＝ 8.4，2.4Hz，1H)， 7 .64(s ，1H )，7. 66-7. 73(m， 1H ) ， 7 . 82( d ， J ＝ 2 . 4Hz ， 1H )， 7 . 87-7 . 95( m ， 1 H ) ， 8.51-8.55(m，1H)，8.62(dd，J ＝ 4.9，1.9Hz，1H)，8.78-8.83(m，1H)，8.99(s，1H)， 11.90(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+644
     实施例 45
     2- 氨基 -6-(5-{2-[N-(3- 二甲氨基丙基 )-N- 甲基氨基 ]-5- 三氟甲基苯甲酰 胺 }-2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 45)
     使用化合物 A13 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 和实施例 16 同样的方法得到化合物 45。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.65-1.80(m，2H)，2.11(s，6H)，2.22(s， 3H)，2.20-2.29(m，2H)，2.85(s，3H)，3.13-3.21(m，2H)，3.32(s，3H)，4.01(s， 3H)，5.19(s，2H)，7.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)， 7.51-7.58(m，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.75(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，8.24-8.28(m，2H)， 8.51-8.55(m，1H)，8.96(s，1H)，11.87(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+647
     实施例 46
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(4-(N- 吗啉基 ) 苯基 ) 喹唑啉 ( 化合物 46)
     使 用 化 合 物 A11 和 4-[4-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 苯基 ] 吗啉，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 46。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.14(s，3H)，3.22-3.30(m， 4H)，3.86-3.93(m，4H)，5.13(s，2H)，7.01(d， J ＝ 10.8Hz，2H)，7.37-7.53(m，6H)，7.83-8.03(m，5H)，8.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+614
     实施例 47
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(2-(N- 吗啉基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 47)
     使用化合物 A11 和 2-(N- 吗啉基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 47。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.21(s，3H)，3.80-3.96(m， 8H)，5.18(s，2H)，7.38-7.55(m，3H)，7.58(s，1H)，7.80-7.96(m，5H)，8.66(s， 2H)，8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+616
     实施例 48
     2- 氨基 -6-(5-N-{2-[N-(3- 二甲氨基丙基 )-N- 甲基氨基 ]-5- 三氟甲基苯基 } 氨基甲酰基 -2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基 -8-(3- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 48)
     使用化合物 A20 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 48。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 57-1 . 70( m ， 2 H ) ， 2 . 08( s ， 6 H ) ， 2.18-2.26(m，2H)，2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，2.94-3.02(m，2H)，3.13(s，3H)， 5.20(s，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.64(s，1H)，7.80(dd， J ＝ 6.2，1.9Hz，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.97(d， J ＝ 1.6Hz，1H)，8.63(dd， J ＝ 5.1， 1.9Hz，1H)，8.81-8.84(m，1H)，8.87-8.92(m，1H)，9.00(s，1H)，9.51(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+644
     实施例 49
     2- 氨基 -6-(5-N-{2-[N-(3- 二甲氨基丙基 )-N- 甲基氨基 ]-5- 三氟甲基苯基 } 氨 基甲酰基 -2- 甲基苯基 )-7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 49)
     使用化合物 A20 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 49。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 54-1 . 72( m ， 2 H ) ， 2 . 07( s ， 6 H ) ， 2.16-2.28(m，2H)，2.33(s，3H)，2.70(s，3H)，2.90-3.02(m，2H)，3.28(s，3H)， 4.02(s，3H)，5.25(s，2H)，7.22-7.50(m，4H)，7.76-7.84(m，1H)，7.90-7.96(m， 1H)，8.27(s，2H)，8.89(br s，1H)，8.97(s，1H)，9.51(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+647
     实施例 50
     7- 甲氧基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-[1-(2-(N- 吗啉基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 50)
     使用化合物 A16 和 1-(2-(N- 吗啉基 ) 乙基 )-4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 50。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，2.48-2.56(m，4H)，2.93(t， J ＝ 5.4Hz，2H)，3.17(d， J ＝ 5.4Hz，3H)，3.30(s，3H)，3.60-3.75(m，4H)，4.35(t， J ＝ 5.4Hz，2H)，5.31-5.37(m，1H)，7.38-7.54(m，4H)，7.82-7.98(m，5H)，8.47(s，1H)，8.51(s，1H)，8.91(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+646
     实施例 51
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[1-(2-(N- 吗啉基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 51)
     使用化合物 A11 和 1-(2-(N- 吗啉基 ) 乙基 )-4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3， 2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 51。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，2.50-2.58(m，4H)，2.94(t， J ＝ 5.4Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.68-3.74(m，4H)，4.35(t， J ＝ 5.4Hz，2H)，5.26(s， 2H)，7.38-7.54(m，4H)，7.82-8.02(m，5H)，8.29(s，1H)，8.33(s，1H)，8.97(s， 1H)
     ESI m/z(M+H)+632
     实施例 52
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 52)
     使 用 化 合 物 A11 和 4-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 52。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.27(s，3H)，5.39(s，2H)， 7.39-7.55(m，5H)，7.84-8.01(m，5H)，8.41(s，2H)，8.99(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+519
     实施例 53
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[1-( 四氢吡喃 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 53)
     使用化合物 A11 和 1-( 四氢吡喃 -4- 基 )-4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (WO06/021881)，通过与实施例 1 同样的方法得到化 合物 53。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.14-2.26(m，4H)，2.33(s，3H)，3.27(s， 3 H ) ， 3 . 52-3 . 64( m ， 2 H ) ， 4 . 10-4 . 20( m ， 2 H ) ， 4 . 40-4 . 52( m ， 1 H ) ， 5 . 21( s ， 2 H ) ， 7.38-7.52(m，4H)，7.82-8.00(m，5H)，8.35(s，1H)，8.36(s，1H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+603
     实施例 54
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 -5- 三氟甲基 苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 54)
     使用化合物 A22 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 54。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 14( s ， 3 H ) ， 2 . 24( s ， 3 H ) ， 2.27-2.44(m，8H)，3.51(s，2H)，7.01(br s，2H)，7.32(s，1H)，7.43-7.51(m，2H)， 7.67(s，1H)，7.90-7.97(m，2H)，8.00(s，1H)，8.02-8.12(m，1H)，8.17(s，1H)， 8.59(d， J ＝ 4.6Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.97(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，10.44(s，1H)ESI m/z(M+H)+628
     实施例 55
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-{1-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 喹唑啉 ( 化合物 55)
     使用化合物 A11 和 1-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ]-4-(4，4，5，5- 四甲基 -1， 3，2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (WO06/021884)，通过与实施例 1 同样的方 法得到化合物 55。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 71-1 . 81( m ， 4 H ) ， 2 . 33( s ， 3 H ) ， 2.50-2.65(m，4H)，3.05(t， J ＝ 5.4Hz，2H)，3.27(s，3H)，4.37(t， J ＝ 5.4Hz，2H)， 5.24(s，2H)，7.38-7.55(m，4H)，7.82-8.00(m，5H)，8.30(s，1H)，8.35(s，1H)， 8.97(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+616
     实施例 56
     2- 氨 基 -8-{1-[1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 }-7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 56)
     使 用 化 合 物 A11 和 1-[1-( 叔 丁 氧 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 ]-4-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (WO06/021881)，通过与实施例 1 同 样的方法得到化合物 56。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 48( s ， 9 H ) ， 1 . 91-2 . 08( m ， 2 H ) ， 2.15-2.27(m，2H)，2.35(s，3H)，2.85-3.02(m，2H)，3.26(s，3H)，4.20-4.42(m， 3H)，5.23(s，2H)，7.40-7.54(m，4H)，7.82-8.03(m，5H)，8.34(s，1H)，8.34(s， 1H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+702
     实施例 57
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 57)
     将 化 合 物 56(62mg，0.089mmol) 溶 解 于 1，4- 二 氧 杂 环 己 烷 (0.5mL)， 加 入 4mol/L 盐酸 /1，4- 二氧杂环己烷 (0.7mL)，并在室温下搅拌 20 分钟。 在反应混合物 中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水 硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用二异丙醚重新浆化，得到化合物 57(27mg， 51％ )。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.00-2.16(m，2H)，2.21-2.37(m，2H)， 2.33(s，3H)，2.79-2.92(m，2H)，3.27(s，3H)，3.26-3.40(m，2H)，4.28-4.40(m， 1H)，5.23(s，2H)，7.38-7.52(m，4H)，7.81-8.00(m，5H)，8.33(s，1H)，8.40(s， 1H)，8.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+602
     实施例 58
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 58)使用化合物 A11 和 1-( 四氢呋喃 -3- 基 )-4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二 氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 (WO06/021881)，通过与实施例 1 同样的方法得到化 合物 58。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，2.42-2.60(m，2H)，3.27(s， 3 H ) ， 3 . 95-4 . 05( m ， 1 H ) ， 4 . 10-4 . 26( m ， 3 H ) ， 5 . 00-5 . 20( m ， 1 H ) ， 5 . 22( s ， 2 H ) ， 7.38-7.54(m，4H)，7.82-8.00(m，5H)，8.34(s，1H)，8.38(s，1H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+589
     实施例 59
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-{2- 甲基 -5-N-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 -3- 三氟甲基 苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 59)
     使用化合物 A24 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 59。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 14( s ， 3 H ) ， 2 . 23( s ， 3 H ) ， 2.25-2.45(m，8H)，3.54(s，2H)，7.01(br s，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.63-7.72(m， 2 H ) ， 7 . 88-7 . 97( m ， 2 H ) ， 8 . 01-8 . 12( m ， 2 H ) ， 8 . 18( s ， 1 H ) ， 8 . 57-8 . 63( m ， 1 H ) ， 8.91(s，1H)，9.97(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，10.41(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+628
     实施例 60
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-{2- 甲基 -5-N-[2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 -5- 三氟甲基 苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 60)
     使用化合物 A25 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 60。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 65-1 . 87( m ， 4 H ) ， 1 . 91( s ， 3 H ) ， 2.10-2.22(m，2H)，2.25(s，3H)，2.30-2.42(m，2H)，4.58-4.68(m，1H)，7.01(br s， 2H)，7.30(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.43-7.52(m，3H)，7.68(s，1H)，7.80-7.91(m，3H)， 8.08(t， J ＝ 8.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.59(d， J ＝ 4.0Hz，1H)，8.90(s，1H)， 9.43(s，1H)，9.97(d， J ＝ 8.6Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+629
     实施例 61
     2- 异丙基氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 61)
     使用化合物 A19 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 61。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)1.27(d， J ＝ 6.6Hz，6H)， 2.27(s，3H)，3.25(s，3H)，3.93(s，3H)，4.12-4.28(m，1H)，7.21(d， J ＝ 7.7Hz， 1 H ) ， 7 . 43( d ， J ＝ 8 . 4 Hz ， 1 H ) ， 7 . 51( d ， J ＝ 8 . 1 Hz ， 1 H ) ， 7 . 55-7 . 63( m ， 2 H ) ， 7.95-8.03(m，2H)，8.08(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.27(s，1H)，8.47(s， 1H)，9.06(s，1H)，10.40(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+575实施例 62
     7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 62)
     使用化合物 40，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 62。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)1.30(d， J ＝ 6.6Hz，6H)， 2 . 26(s ，3H) ，4. 15-4 .32( m， 1 H )，7 . 27( d ， J ＝ 7 . 7Hz ， 1 H ) ，7 .38-7 .51( m， 3 H ) ， 7.53-7.61(m，1H)，7.67(s，1H)，7.90-7.98(m，2H)，8.05-8.15(m，2H)，8.22(s， 1H)，8.61(d， J ＝ 3.7Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.86(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，10.40(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+558
     实施例 63
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-(N- 吗啉基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯基 ] 氨 基甲酰基苯基 }-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 63)
     使用化合物 A27 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 63。 1
     HNMR (300 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 24( s ， 3 H ) ， 2 . 32-2 . 40( m ， 4 H ) ， 3.52(s，2H)，3.53-3.60(m，4H)，7.02(br s，2H)，7.34(s，1H)，7.42-7.51(m，3H)， 7 . 67( s ， 1 H ) ， 7 . 90-7 . 98( m ， 3 H ) ， 8 . 00-8 . 12( m ， 3 H ) ， 8 . 19( s ， 1 H ) ， 8 . 60( d ， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，9.97(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，10.45(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+615
     实施例 64
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 64)
     使用化合物 A29 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 64。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 73-1 . 85( m ， 4 H ) ， 2 . 32( s ， 3 H ) ， 2.45-2.59(m，4H)，3.65(s，2H)，5.20(br s，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.45(d， J ＝ 7 . 9 Hz ， 1 H ) ， 7 . 53( s ， 1 H ) ， 7 . 69-7 . 79( m ， 2 H ) ， 7 . 83-7 . 89( m ， 1 H ) ， 7 . 92-8 . 02( m ， 3H)，8.42(d， J ＝ 4.0Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.77(d， J ＝ 8.6Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+599
     实施例 65
     2- 氨基 -6-{5-N-[3-( 二甲氨基甲基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基 -2- 甲基苯 基 }-7- 羟基 -8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 65)
     使用化合物 A31 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 65。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.25(s，6H)，2.33(s，3H)，3.46(s，2H)， 5.20(br s，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.45(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.71(s， 1H)，7.77(d， J ＝ 2.0Hz，1H)，7.86(dd， J ＝ 7.9，2.0Hz，1H)，7.93-8.03(m，3H)， 8.42(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.77(d， J ＝ 8.6Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+573实施例 66
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 -3- 三氟甲 基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 66)
     使用化合物 A24 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 66。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl3， 40 ℃ ) δ ( ppm )2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 32( s ， 3 H ) ， 2 . 39-2 . 56( m ， 8 H ) ， 3 . 27( s ， 3 H ) ， 3 . 63( s ， 2 H ) ， 3 . 99( s ， 3 H ) ， 5 . 23( br s ， 2 H ) ， 7.40-7 .48(m ，2H ) ， 7. 76( d， J ＝ 8 .3 Hz ， 1 H ) ，7 . 81-7. 92( m， 4H ) ， 8 . 04( s ， 1 H) ， 8.24( d， J ＝ 2.6Hz，2H)，8.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+645
     实施例 67
     8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ]-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 67)
     使用化合物 A34 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 67。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.45-1.67(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)， 2 . 34( s ， 3 H ) ， 3 . 18( s ， 3 H ) ， 3 . 40-3 . 54( m ， 2 H ) ， 3 . 80-4 . 10( m ， 3 H ) ， 5 . 24( d ， J ＝ 5 . 4 Hz ， 1 H ) ， 7 . 04( dd ， J ＝ 8 . 4 ， 3 . 0 Hz ， 1 H ) ， 7 . 37-7 . 55( m ， 3 H ) ， 7 . 60( s ， 1 H ) ， 7.80-7.98(m，5H)，8.01-8.10(m，1H)，8.45-8.50(m，1H)，8.95(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+632
     实施例 68
     7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 68)
     使用化合物 A34 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 68。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.60-1.75(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)， 2.33(s，3H)，3.29(s，3H)，3.58-3.69(m，2H)，4.02(s，3H)，4.00-4.13(m，2H)， 4.14-4.29(m，1H)，5.30(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.39-7.52(m，4H)，7.82-8.00(m，5H)， 8.29(s，1H)，8.36(s，1H)，8.92(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+617
     实施例 69
     7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-(2- 吡啶 基 )-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 69)
     使用化合物 A34 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 同样的方法得到 化合物 69。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.40-1.60(m，2H)，1.83-2.00(m，2H)， 2.30(s，3H)，3.22(s，3H)，3.22-3.40(m，2H)，3.60-3.80(m，1H)，3.88-4.00(m， 2H)，5.20(d， J ＝ 7.3Hz，1H)，7.30-7.57(m，6H)，7.77-7.91(m，4H)，7.98(br s， 1H)，8.41(s，1H)，8.76-8.80(m，1H)，8.87(s，1H)ESI m/z(M+H)+614
     实施例 70
     7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-(2- 吡啶 基 )-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 70)
     使用化合物 69，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 70。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)， 2.32(s，3H)，3.56-3.68(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.15-4.31(m，1H)，5.31(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.29-7.52(m，6H)，7.75-8.02(m，6H)，8.41-8.46(m，1H)，8.79(s， 1H)，9.84(d， J ＝ 8.4Hz，1H)
     ESI m/z(M+H)+600
     实施例 71
     7- 羟基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ]-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 71)
     使用化合物 68，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 71。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.60-1.80(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)， 2.34(s，3H)，3.58-3.66(m，2H)，4.06(s，3H)，4.05-4.30(m，3H)，5.22-5.37(m， 1H)，7.41-7.57(m，4H)，7.85-8.00(m，4H)，8.08(s，1H)，8.11(s，1H)，8.20(s， 1H)，8.87(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+603
     实施例 72
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3-(N- 吗啉基 ) 甲基 -5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 72)
     使用化合物 A27 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 72。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，2.42-2.51(m，4H)，3.27(s， 3H)，3.54(s，2H)，3.68-3.77(m，4H)，4.02(s，3H)，5.23(br s，2H)，7.38(s，1H)， 7.43-7.51(m，2H)，7.81-7.89(m，3H)，7.91(s，1H)，8.01(s，1H)，8.26(s，2H)， 8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+632
     实施例 73
     2- 氨基 -6-{5-N-[3-( 二甲氨基甲基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基 -2- 甲基苯 基 }-7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 73)
     使用化合物 A31 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 73。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 26( s ， 6 H ) ， 2 . 34( s ， 3 H ) ， 3 . 27( s ， 3H)，3.48(s，2H)，4.02(s，3H)，5.23(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.42-7.52(m，2H)， 7.72(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，8.02(s，2H)，8.27(d，J ＝ 2.6Hz，2H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+590
     实施例 742- 氨基 -7- 羟基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 74)
     使用化合物 19，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 74。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.21(s，3H)，3.90(s，3H)，6.70(br s， 2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.52-7.63(m，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.02-8.13(m，2H)， 8.23(s，1H)，8.36(s，1H)，8.90(s，1H)，8.85-9.02(m，1H)，10.46(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+519
     实施例 75
     7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-2-[2-(N- 吗啉基 ) 乙基氨基 ] 喹唑啉 ( 化合物 77)
     使用化合物 A36 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 75。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.32(s，3H)，2.50-2.60(m，4H)，2.68(t， J ＝ 5.9Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.60-3.71(m，2H)，3.71-3.80(m，4H)，4.16(s，3H)， 5.93(br s，1H)，7.38-7.51(m，4H)，7.83-8.00(m，4H)，8.12(s，1H)，8.30(s，1H)， 8.45(s，1H)，8.90(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+646
     实施例 76
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 吡咯烷 基甲基 -5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 76)
     使用化合物 A29 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 76。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 76-1 . 84( m ， 4 H ) ， 2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 48-2 . 58( m ， 4 H ) ， 3 . 27( s ， 3 H ) ， 3 . 67( s ， 2 H ) ， 4 . 02( s ， 3 H ) ， 5 . 23( br s ， 2 H ) ， 7.36(s，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.74(s，1H)，7.81-7.88(m，2H)，8.01(s，1H)， 8.05(s，1H)，8.26(d， J ＝ 2.9Hz，2H)，8.98(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+616
     实施例 77
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 嘧 啶 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 77)
     使用化合物 18，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 77。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.58(br s，2H)， 7.38-7.50(m，3H)，7.54-7.61(m，1H)，7.69(s，1H)，7.92-7.98(m，2H)，8.08(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.92-8.97(m，3H)，10.40(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+517
     实施例 78
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡 嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 78)
     使用化合物 36，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 78。82CN 102015660 A CN 102015670 A
     1说明书79/128 页H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，7.08(br s，2H)， 7.38-7.51(m，2H)，7.53-7.62(m，1H)，7.74(s，1H)，7.91-7.98(m，2H)，8.08(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.62-8.70(m，2H)，8.96(s，1H)，10.39(s，1H)，10.68(br s，1H)
     ESI m/z(M+H)+517
     实施例 79
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[3-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲 基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 79)
     使用化合物 A45 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 79。 1
     H NMR (270 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 34( s ， 3 H ) ， 3 . 26( s ， 3H)，4.00(s，3H)，5.25(br s，2H)，7.07(s，1H)，7.35(s，1H)，7.43-7.52(m，2H)， 7 .75(s， 1H)， 7.82(d ， J ＝ 1. 0 Hz， 1 H )， 7 . 86-7 . 93( m ， 2H ) ，8 . 21-8 . 29( m ， 3 H ) ， 8.45(s，1H)，8.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+613
     实施例 80
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-{5-N-[3-( 咪唑 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基 -2- 甲 基苯基 }-8-(2- 吡啶基 ) 喹唑啉 ( 化合物 80)
     使用化合物 A46 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 80。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.25(s，3H)，7.03(br s，2H)，7.14(s， 1 H ) ， 7 . 43-7 . 53( m ， 2 H ) ， 7 . 68( s ， 1 H ) ， 7 . 73-7 . 80( m ， 2 H ) ， 7 . 91-8 . 00( m ， 2 H ) ， 8 . 02-8 .12(m ，1H ) ，8 .22(s ，1 H ) ， 8. 28-8 . 34( m ， 2 H )， 8. 60(d ， J ＝ 4 .0 Hz ， 1 H )， 8.92(s，1H)，9.98(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，10.63(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+582
     实施例 81
     2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲 基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 81)
     使用化合物 A11 和 2- 甲基 -3-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-2H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 81。 1
     H NMR (300 MHz ， CDCl3， 40 ℃ ) δ ( ppm )2 . 29( s ， 3 H ) ， 3 . 22( s ， 3 H ) ， 3 . 75( s ， 3 H ) ， 5 . 33( br s ， 2 H ) ， 6 . 40( d ， J ＝ 2 . 2 Hz ， 1 H ) ， 7 . 35-7 . 52( m ， 3 H ) ， 7.61-7.65(m，2H)，7.80-7.94(m，4H)，8.09(s，1H)，8.96(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+533
     实施例 82
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(
     唑 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 82) 将 化 合 物 A39(173mg，0.30mmol) 溶 解 于 DMF(3mL)， 加 入 2- 三 丁 基 甲 锡烷基唑 (0.31mL，1.5mmol)、 三 叔 丁 基 膦 四 氟 硼 酸 盐 (35mg，0.12mmol)、 氟 化 铯(137mg，0.90mmol) 和三 ( 二苄叉丙酮 ) 二钯 (62mg，0.060mmol)，然后在 120℃下搅拌 2 小时。在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层并用氟化铵水溶液和饱和食盐水 洗涤。 有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。 残渣用制备型薄层层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 97/3) 纯化，得到化合物 82(28mg，18％ )。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3，40℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，3.32(s，3H)，5.22(br s，2H)，7.33-7.47(m，4H)，7.59(s，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.85-7.92(m，3H)， 7.98(s，1H)，8.49(s，1H)，8.90(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+520
     实施例 83
     2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 83)
     将化合物 A40(467mg，0.77mmol) 溶解于二氧杂环己烷 (8mL) 和水 (4mL)，加 入 2- 氟 -5- 吡啶硼酸 (130mg，0.92mmol)、碳酸钠 (163mg，1.54mmol) 和 [1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (32mg，0.039mmol)，然后在加热回流下搅拌 2 小时。 在反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离有机层并用饱和食盐水洗涤。 有机层用无水硫 酸镁干燥，并在减压下蒸馏除去溶剂。 残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 9/1) 纯 化，得到化合物 83(300mg，73％ )。 1
     H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.26(s，3H)，6.66(s，2H)，7.27(dd， J ＝ 8.2，2.6Hz，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.55-7.67(m，2H)，7.93-8.03(m，3H)， 8.10(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.19-8.29(m，2H)，8.97(s，1H)，9.20(br s，1H)，10.47(s， 1H)
     ESI m/z(M+H)+534
     实施例 84
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 84)
     使用化合物 52，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 84。 1
     H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 22( s ， 3 H ) ， 6 . 70( br s ， 2 H ) ， 7.39-7.53(m，3H)，7.54-7.64(m，1H)，7.92-8.01(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)， 8.15-8.45(m，2H)，8.92(s，2H)，10.47(s，1H)，12.82(br s，1H)
     ESI m/z(M+H)+505
     实施例 85
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 噻唑 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 85)
     使用 2- 三丁基甲锡烷基噻唑，通过与实施例 82 同样的方法得到化合物 85。 1
     H NMR(300MHz， CDCl3，40℃ )δ(ppm)2.28(s，3H)，3.28(s，3H)，5.24(br s，2H)，7.32-7.46(m，3H)，7.54-7.60(m，2H)，7.83-7.91(m，3H)，7.96-8.03(m， 2H)，8.59(s，1H)，8.92(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+536
     实施例 862- 氨基 -7- 甲氧基 -6-(2- 甲基 -5-N-{2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 -5- 三氟甲 基苯基 } 氨基甲酰基苯基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 86)
     使用化合物 A25 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 86。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.82-1.97(m，2H)，2.04-2.17(m，2H)， 2.16(s，3H)，2.26-2.39(m，5H)，2.50-2.65(m，2H)，3.27(s，3H)，4.02(s，3H)， 4.49-4.62(m，1H)，5.23(br s，2H)，6.97(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.28-7.36(m，1H)， 7.43-7.50(m，2H)，7.81-7.94(m，2H)，8.27(s，2H)，8.76(s，1H)，8.91-9.01(m，2H)
     ESI m/z(M+H)+646
     实施例 87
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(2-(N- 吗啉基 ) 吡啶 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 87)
     将化合物 39(116mg，0.206mmol) 与吗啉 (2mL) 混合，并在 130℃下搅拌 16 小 时。 在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸 镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 85/15) 纯化，由此 得到化合物 87(60mg，48％ )。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.24(s，3H)，3.42-3.51(m， 4 H ) ， 3 . 67-3 . 75( m ， 4 H ) ， 6 . 37( br s ， 2 H ) ， 6 . 67-6 . 72( m ， 1 H ) ， 6 . 78( s ， 1 H ) ， 7.36-7.48(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.90-7.97(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.4Hz，1H)， 8.15-8.22(m，2H)，8.90(br s，1H)，10.28(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+601
     实施例 88
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(2-(N- 吗啉基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 88)
     使用化合物 47，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 88。 1
     H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.31(s，3H)，3.76-3.93(m，8H)，5.14(s， 2H)，7.39-7.54(m，4H)，7.82-8.02(m，5H)，8.57(s，2H)，8.89(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+602
     实施例 89
     2- 氨基 -7- 羟基 -6-(2- 甲基 -5-N-{2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 -5- 三氟甲基 苯基 } 氨基甲酰基苯基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 89)
     使用化合物 86，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 89。 1
     H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 65-1 . 79( m ， 2 H ) ， 1 . 80-1 . 95( m ， 5 H ) ， 2 . 10-2 . 25( m ， 5 H ) ， 2 . 30-2 . 45( m ， 2 H ) ， 3 . 89( s ， 3 H ) ， 4 . 57-4 . 70( m ， 1 H ) ， 6.67(br s，2H)，7.31(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.40-7.52(m，3H)，7.75-7.92(m，2H)， 8.11(s，1H)，8.27-8.41(m，2H)，8.86(s，1H)，9.43(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+632
     实施例 90
     2- 氨基 -8-(2- 氯吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 90)
     使用化合物 20，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 90。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.57(br s，2H)， 7 . 38-7 . 50( m ， 2 H ) ， 7 . 54-7 . 67( m ， 3 H ) ， 7 . 84-7 . 90( m ， 1 H ) ， 7 . 92-7 . 99( m ， 2 H ) ， 8.09(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.40-8.43(m，1H)，8.94(s，1H)，10.39(s， 1H)
     ESI m/z(M+H)+550
     实施例 91
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 91)
     将 化 合 物 20(220mg，0.39mmol) 溶 解 于 NMP(2mL)， 加 入 吡 咯 烷 (0.16mL， 1.95mmol) 后在微波照射下于 130℃搅拌 1.5 小时。 在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃 取后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅 胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 85/15) 纯化，由此得到化合物 91(57mg，25％ )。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.92-2.03(m，4H)，2.25(s， 3H)，3.40-3.50(m，4H)，6.28(br s，2H)，6.52(d， J ＝ 8.8Hz，1H)，7.37-7.61(m， 6H)，7.90-7.96(m，2H)，8.04-8.10(m，2H)，8.20(s，1H)，8.89(s，1H)，10.28(s， 1H)
     ESI m/z(M+H)+585
     实施例 92
     2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 92)
     使 用 化 合 物 A11 和 1-[5-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 92。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)2.28(s，3H)，2.78-2.86(m， 4H)，3.10(s，3H)，3.42-3.51(m，4H)，6.66(br s，2H)，6.86(d， J ＝ 8.8Hz，1H)， 7.43(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.70(s，1H)， 7.94-8.03(m，2H)，8.08(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.21(d，J ＝ 2.2Hz，2H)，9.08(s，1H)， 10.38(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+614
     实施例 93
     2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 93)
     使用化合物 21，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 93。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.92-2.01(m，4H)，2.25(s， 3H)，3.52-3.61(m，4H)，7.45(br s，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.91-7.97(m，2H)， 8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.33(s，2H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)
     ESI m/z(M+H)+586
     实施例 942- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(2-(N- 吗啉基 ) 吡啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 94)
     使用化合物 A11 和 2-(N- 吗啉基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 94。 1

    [1000] H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)2.28(s，3H)，3.09(s，3H)， 3.47-3.55(m，4H)，3.70-3.77(m，4H)，6.67(br s，2H)，6.91(d， J ＝ 8.8Hz，1H)， 7.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.63-7.69(m， 1H)，7.71(s，1H)，7.94-8.03(m，2H)，8.08(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.19-8.26(m，2H)， 9.09(s，1H)，10.38(s，1H)

    [1001] ESI m/z(M+H)+615

    [1002] 实施例 95

    [1003] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 95)

    [1004] 使用化合物 39，通过与实施例 91 同样的方法得到化合物 95。 1

    [1005] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.91-1.98(m，4H)，2.24(s， 3 H ) ， 3 . 37-3 . 46( m ， 4 H ) ， 6 . 37( br s ， 2 H ) ， 6 . 43( s ， 1 H ) ， 6 . 50-6 . 57( m ， 1 H ) ， 7 . 36-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 61( m ， 2 H ) ， 7 . 90-7 . 97( m ， 2 H ) ， 8 . 03-8 . 13( m ， 2 H ) ， 8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1006] ESI m/z(M+H)+585

    [1007] 实施例 96

    [1008] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(2-(N- 吗啉基 ) 吡啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 96)

    [1009] 使用化合物 94，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 96。 1

    [1010] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，3.47-3.55(m， 4H)，3.70-3.77(m，4H)，6.30(br s，2H)，6.88(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.37-7.48(m， 2H)，7.52-7.61(m，3H)，7.90-7.98(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.13-8.23(m， 2H)，8.60(br s，1H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1011] ESI m/z(M+H)+601

    [1012] 实施例 97

    [1013] 7- 羟基 -2- 甲基氨基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟 甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 97)

    [1014] 使用化合物 41，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 97。 1

    [1015] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.23(s，3H)，2.96(d， J ＝ 4.8Hz，3H)，3.91(s，3H)，6.87-6.98(br m，1H)，7.37-7.50(m，3H)，7.52-7.60(m， 1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.08(d， J ＝ 7.7Hz，1H)，8.21(s，2H)，8.36(s，1H)， 8.67(br s，1H)，8.90(s，1H)，10.30(s，1H)

    [1016] ESI m/z(M+H)+533

    [1017] 实施例 98

    [1018] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-( 哌啶 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 98)

    [1019] 使用化合物 A41 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 98。 1

    [1020] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.50-1.70(m，2H)，1.68-1.78(m，4H)， 2 . 35( s ， 3 H ) ， 2 . 81-2 . 91( m ， 4 H ) ， 3 . 28( s ， 3 H ) ， 4 . 02( s ， 3 H ) ， 5 . 23( br s ， 2 H ) ， 7 . 22-7 . 26( m ， 1 H ) ， 7 . 31-7 . 37( m ， 1 H ) ， 7 . 45-7 . 52( m ， 2 H ) ， 7 . 85-7 . 96( m ， 2 H ) ， 8.29(s，2H)，8.90(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，8.97(s，1H)，9.52(s，1H)

    [1021] ESI m/z(M+H)+616

    [1022] 实施例 99

    [1023] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-( 哌啶 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ]-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 99)

    [1024] 使用化合物 98，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 99。 1

    [1025] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 41-1 . 54( m ， 2 H ) ， 1 . 58-1 . 72( m ， 5H)，2.25(s，3H)，2.82-2.92(m，4H)，3.91(s，3H)，6.72(br s，2H)，7.35-7.57(m， 4H)，7.82(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.41(s，1H)，8.49(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，8.89(s，1H)，9.67(s，1H)

    [1026] ESI m/z(M+H)+602

    [1027] 实施例 100

    [1028] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-(4-(N- 吗啉基 ) 苯基 ) 喹唑啉 ( 化合物 100)

    [1029] 使用化合物 46，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 100。 1

    [1030] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，3.14-3.22(m， 4 H ) ， 3 . 72-3 . 80( m ， 4 H ) ， 6 . 23( br s ， 2 H ) ， 7 . 00( d ， J ＝ 8 . 7 Hz ， 2 H ) ， 7 . 26( d ， J ＝ 8 . 7 Hz ， 2 H ) ， 7 . 36-7 . 46( m ， 2 H ) ， 7 . 50-7 . 60( m ， 2 H ) ， 7 . 90-7 . 98( m ， 2 H ) ， 8.04-8.10(m，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，10.27(s，1H)

    [1031] ESI m/z(M+H)+600

    [1032] 实施例 101

    [1033] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(2-( 哌 啶 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 101)

    [1034] 使用化合物 A41 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 101。 1

    [1035] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)1.55-1.66(m，2H)，1.69-1.81(m，4H)， 2.36(s，3H)，2.81-2.93(m，4H)，3.16(s，3H)，5.18(br s，2H)，7.03-7.11(m，1H)， 7.22-7 .29(m ，1H ) ，7 .31-7 .39(m， 1 H ) ，7 . 49( d， J ＝ 7 . 9Hz ，1 H )， 7 . 65( s ， 1 H ) ， 7.84-7.92(m，1H)，7.95(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.45(d，J ＝ 2.3Hz， 1H)，8.90(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，9.00(s，1H)，9.51(s，1H)

    [1036] ESI m/z(M+H)+631

    [1037] 实施例 102

    [1038] 2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-( 哌啶 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 102)

    [1039] 使用化合物 101，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 102。 1

    [1040] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 42-1 . 56( m ， 2 H ) ， 1 . 60-1 . 73( m ， 4 H ) ， 2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 82-2 . 92( m ， 4 H ) ， 6 . 67( br s ， 2 H ) ， 7 . 23-7 . 31( m ， 1 H ) ， 7 . 37-7. 58( m， 3H )， 7 .66( s，1 H ) ， 7. 81-8 . 04( m， 3H ) ， 8 . 23( d ， J ＝ 1. 7 Hz ， 1 H ) ， 8.47(d， J ＝ 2.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.24(br s，1H)，9.66(s，1H)

    [1041] ESI m/z(M+H)+617

    [1042] 实施例 103

    [1043] 2- 氨基 -8-(2- 羟基吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 103)

    [1044] 使用化合物 A11 和 2- 羟基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 103。 1

    [1045] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.27(s，3H)，3.20(s，3H)， 6.40(d， J ＝ 9.5Hz，1H)，6.58(br s，2H)，7.37-7.51(m，3H)，7.52-7.61(m，2H)， 7.68(s，1H)，7.94-8.00(m，2H)，8.03-8.10(m，1H)，8.19(s，1H)，9.07(s，1H)， 10.28(s，1H)，11.42(br s，1H).

    [1046] ESI m/z(M+H)+546

    [1047] 实施例 104

    [1048] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 104)

    [1049] 使 用 化 合 物 A11 和 1-[4-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊 烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 104。 1

    [1050] H NMR(300MHz， DMSO-d6，50 ℃ )δ(ppm)2.28(s，3H)，2.75-2.83(m， 4H)，3.14(s，3H)，3.37-3.45(m，4H)，6.65-6.69(m，1H)，6.73(br s，2H)，6.76(s， 1H)，7.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.50(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.75(s， 1H)，7.94-8.02(m，2H)，8.08(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.16(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.21(s， 1H)，9.09(s，1H)，10.39(s，1H)

    [1051] ESI m/z(M+H)+614

    [1052] 实施例 105

    [1053] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 羟 基 -6-{2- 甲 基 -5-N-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 105)

    [1054] 使用化合物 A42 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 105。 1

    [1055] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 03( s ， 3 H ) ， 2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 38-2 . 50( m ， 4 H ) ， 2 . 87-2 . 98( m ， 4 H ) ， 6 . 63( br s ， 2 H ) ， 7 . 21-7 . 30( m ， 1 H ) ， 7.38-7.58(m，3H)，7.65(s，1H)，7.77-8.05(m，3H)，8.23(s，1H)，8.47(s，1H)， 8.92(br s，1H)，9.67(s，1H)

    [1056] ESI m/z(M+H)+632

    [1057] 实施例 1062- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -8-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 吡 啶 -4- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 106)

    [1059] 使用化合物 A11 和 1- 甲基 -4-[4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 106。 1

    [1060] H NMR (300 MHz ， CDCl3， 40 ℃ ) δ ( ppm )2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 36( s ， 3 H ) ， 2.51-2.59(m，4H)，3.17(s，3H)，3.60-3.68(m，4H)，5.15(br s，2H)，6.76(d， J ＝ 8 . 8 Hz ， 1 H ) ， 7 . 36-7 . 54( m ， 4 H ) ， 7 . 71-7 . 78( m ， 1 H ) ， 7 . 81-7 . 95( m ， 4 H ) ， 8 . 03( s ， 1H)，8.44(d， J ＝ 2.2Hz，1H)，8.95(s，1H)

    [1061] ESI m/z(M+H)+628

    [1062] 实施例 107

    [1063] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-{2- 甲基 -5-N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯 基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 107)

    [1064] 使用化合物 A42 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 107。 1

    [1065] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，2.44-2.62(m， 4H)，2.91-3.01(m，4H)，3.29(s，3H)，4.02(s，3H)，5.23(br s，2H)，7.25-7.31(m， 1 H ) ， 7 . 32-7 . 39( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 54( m ， 2 H ) ， 7 . 87-7 . 96( m ， 2 H ) ， 8 . 28( s ， 2 H ) ， 8.91(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.47(s，1H)

    [1066] ESI m/z(M+H)+631

    [1067] 实施例 108

    [1068] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(2-(N- 吗 啉 基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 108)

    [1069] 使用化合物 A43 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 108。 1

    [1070] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.37(s，3H)，2.92-3.00(m，4H)，3.15(s， 3H)，3.84-3.93(m，4H)，5.19(br s，2H)，7.03-7.11(m，1H)，7.26-7.33(m，1H)， 7.35-7 .43(m ，1H ) ，7 .50(d ， J ＝ 7. 9 Hz ， 1 H ) ，7 . 65( s ， 1 H ) ，7. 81-7 .88(m ， 1 H) ， 7.95(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.43-8.48(m，1H)，8.91(d，J ＝ 1.7Hz， 1H)，9.01(s，1H)，9.46(s，1H)

    [1071] ESI m/z(M+H)+633

    [1072] 实施例 109

    [1073] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-{2-[2-(N- 吗啉基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -5- 基 } 喹唑啉 ( 化合物 109)

    [1074] 将化合物 103(126mg，0.23mmol) 溶解于 THF(5mL)，加入三苯基膦 (121mg， 0.46mmol) 和 2-(N- 吗啉基 ) 乙醇 (0.084mL，0.69mmol)，然后在冰冷却下滴加偶氮二 甲酸二乙酯 (2.2mol/L 甲苯溶液，0.21mL，0.46mmol)，并在室温下搅拌 24 小时。 减压 下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 甲醇 / 乙酸乙酯＝ 3/7) 纯化，由此得到化合物 109(60mg，40％ )。 1

    [1075] H NMR(300MHz， CDCl3，50 ℃ )δ(ppm)2.31(s，3H)，2.48-2.56(m，4H)，2.79(t， J ＝ 6.4Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.60-3.67(m，4H)，4.12(t， J ＝ 6.4Hz， 2H)，5.31(br s，2H)，6.57-6.64(m，1H)，7.36-7.52(m，3H)，7.53-7.63(m，3H)， 7.81-7.95(m，4H)，8.17(s，1H)，8.96(s，1H)

    [1076] ESI m/z(M+H)+659

    [1077] 实施例 110

    [1078] 2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 110)

    [1079] 将 化 合 物 31(121mg，0.22mmol) 溶 解 于 NMP(2mL)， 加 入 氯 化 锂 (92mg， 2.2mmol) 后在微波照射下于 150℃搅拌 3 小时。 在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取 后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶 柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 8/2) 纯化，由此得到化合物 110(27mg，23％ )。 1

    [1080] H NMR(300MHz， CDCl3，50 ℃ )δ(ppm)2.21(s，3H)，5.08(br s，2H)， 6.98-7 .05(m ，1H ) ，7 .37(d ， J ＝ 8. 4 Hz ， 1 H )， 7 . 54(s ，1 H ) ， 7. 57-7. 70( m ， 3 H ) ， 7.81(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.95-8.08(m，2H)，8.11(s，1H)，8.40(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，8.87(s，1H)

    [1081] ESI m/z(M+H)+534

    [1082] 实施例 111

    [1083] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 111)

    [1084] 使用化合物 106，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 111。 1

    [1085] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，6H)，2.40-2.47(m， 2H)，3.51-3.58(m，4H)，6.30(br s，2H)，6.87(d， J ＝ 8.8Hz，1H)，7.37-7.48(m， 2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.90-7.97(m，2H)，8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.14(d， J ＝ 2.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1086] ESI m/z(M+H)+614

    [1087] 实施例 112

    [1088] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-{2-[2-(N- 吗啉基 ) 乙氧基 ] 吡啶 -5- 基 } 喹唑啉 ( 化合物 114)

    [1089] 使用化合物 109，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 114。 1

    [1090] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.43-2.47(m， 4 H ) ， 2 . 65( t ， J ＝ 6 . 8 Hz ， 2 H ) ， 3 . 49-3 . 56( m ， 4 H ) ， 4 . 02-4 . 06( m ， 2 H ) ， 4 . 04( t ， J ＝ 6.8Hz，2H)，6.38(br s，2H)，6.43(d， J ＝ 9.2Hz，1H)，7.37-7.48(m，3H)， 7.52-7.60(m，2H)，7.66(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.89-7.98(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.4Hz， 1H)，8.20(s，1H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1091] ESI m/z(M+H)+645

    [1092] 实施例 113

    [1093] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-{2- 甲基 -5-N-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 }-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 113)

    [1094] 使用化合物 107，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 113。91CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1095] 1说明书88/128 页H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )1 . 98( s ， 3 H ) ， 2 . 23( s ， 3 H ) ， 2.34-2.45(m，4H)，2.85-2.94(m，4H)，3.89(s，3H)，6.69(br s，2H)，7.36-7.56(m， 4H)，7.80(s，1H)，7.91(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.39(s，1H)，8.47(s， 1H)，8.89(s，1H)，9.65(s，1H)

    [1096] ESI m/z(M+H)+617

    [1097] 实施例 114

    [1098] 2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-(N- 吗啉基 )-5- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 114)

    [1099] 使用化合物 108，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 114。 1

    [1100] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 27( s ， 3 H ) ， 2 . 88-2 . 98( m ， 4 H ) ， 3.70-3.79(m，4H)，6.64(br s，2H)，7.20-7.29(m，1H)，7.38-7.56(m，3H)，7.65(s， 1H)，7.80-8.04(m，3H)，8.22(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，8.39(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，8.92(br s，1H)，9.74(s，1H)

    [1101] ESI m/z(M+H)+619

    [1102] 实施例 115

    [1103] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-(N- 吗啉基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ]-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 115)

    [1104] 使用化合物 A43 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 115。 1

    [1105] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 28( s ， 3 H ) ， 2 . 87-2 . 98( m ， 4 H ) ， 3.22(s，3H)，3.68-3.77(m，4H)，3.92(s，3H)，6.95(br s，2H)，7.36-7.63(m，4H)， 7 . 88-7.96(m，2H )，8 .26-8.31( m， 1 H ) ，8 . 38( d ， J ＝ 1 . 7Hz ，1 H ) ， 8.62( s ， 1 H ) ， 9.05(s，1H)，9.76(s，1H)

    [1106] ESI m/z(M+H)+618

    [1107] 实施例 116

    [1108] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2-(N- 吗啉基 )-5- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ]-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 116)

    [1109] 使用化合物 115，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 116。 1

    [1110] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 23( s ， 3 H ) ， 2 . 88-2 . 96( m ， 4 H ) ， 3.70-3.78(m，4H)，3.89(s，3H)，6.71(br s，2H)，7.38-7.56(m，4H)，7.83(s，1H)， 7.86-7.96(m，1H)，8.10(s，1H)，8.34-8.44(m，2H)，8.88(s，1H)，9.74(s，1H)

    [1111] ESI m/z(M+H)+604

    [1112] 实施例 117

    [1113] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -8-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 117)

    [1114] 使用化合物 A11 和 1- 甲基 -4-[5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 哌嗪，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 117。 1

    [1115] H NMR (300 MHz ， CDCl3， 40 ℃ ) δ ( ppm )2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 36( s ， 3 H ) ， 2.48-2.55(m，4H)，3.22(s，3H)，3.90-3.97(m，4H)，5.17(br s，2H)，7.36-7.52(m，3H)，7.55(s，1H)，7.80-7.95(m，4H)，7.98(s，1H)，8.63(s，2H)，8.97(s，1H)

    [1116] ESI m/z(M+H)+629

    [1117] 实施例 118

    [1118] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 羟 基 -6-{2- 甲 基 -5-N-[2-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 ) 氧基 -5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 118)

    [1119] 使用化合物 A25 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 118。 1

    [1120] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 67-1 . 82( m ， 2 H ) ， 1 . 83-1 . 97( m ， 2 H ) ， 2 . 00( s ， 3 H ) ， 2 . 15-2 . 32( m ， 5 H ) ， 2 . 40-2 . 50( m ， 18 H ) ， 4 . 61-4 . 72( m ， 1 H ) ， 6 . 65( br s ， 2 H ) ， 7 . 22-7 . 38( m ， 2 H ) ， 7 . 49( d ， J ＝ 7 . 9 Hz ， 2 H ) ， 7 . 64( s ， 1 H ) ， 7.82-7.93(m，2H)，7.93-8.04(m，1H)，8.22(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.28-8.35(m，1H)， 8.92(s，1H)，9.48(s，1H)

    [1121] ESI m/z(M+H)+647

    [1122] 实施例 119

    [1123] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 羟 基 -6-{2- 甲 基 -5-N-[2-( 吡 咯 烷 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 119)

    [1124] 使用化合物 A44 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 119。 1

    [1125] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 78-1 . 88( m ， 4 H ) ， 2 . 24( s ， 3 H ) ， 3.31-3.38(m，4H)，6.66(br s，2H)，6.87(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.22-7.50(m，4H)， 7.64(s，1H)，7.87-8.03(m，3H)，8.22(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，8.32(s，0H)，8.97(s， 1H)，9.18(br s，1H)，10.01(s，1H)

    [1126] ESI m/z(M+H)+603

    [1127] 实施例 120

    [1128] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 120)

    [1129] 使用化合物 117，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 120。 1

    [1130] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6， 120 ℃ ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 2 . 34( s ， 3H)，2.50-2.58(m，4H)，3.81-3.90(m，4H)，6.22(br s，2H)，7.34-7.47(m，2H)， 7 . 50-7 . 59( m ， 2 H ) ， 7 . 90-7 . 98( m， 2 H )， 8. 07(d， J ＝ 8 . 4Hz ，1 H ) ， 8. 19( s， 1 H) ， 8.41(s，2H)，8.90(s，1H)，10.17(s，1H)

    [1131] ESI m/z(M+H)+615

    [1132] 实施例 121

    [1133] 2- 氨基 -8-(2- 二甲氨基嘧啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 121)

    [1134] 使用化合物 24，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 121。 1

    [1135] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，3.19(s，6H)， 6.39(br s，2H)，7.36-7.48(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)，7.91-7.98(m，2H)，8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.35(s，2H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)ESI m/z(M+H)+560

    [1137] 实施例 122

    [1138] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲氧基吡啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 122)

    [1139] 使用化合物 23，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 122。 1

    [1140] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.25(s，3H)，3.90(s，3H)，6.57(br s， 2H)，6.89(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.40-7.74(m，5H)，7.91-7.99(m，2H)，8.11-8.18(m， 2H)，8.25(s，1H)，8.61(s，1H)，8.90(s，1H)，10.47(s，1H)

    [1141] ESI m/z(M+H)+546

    [1142] 实施例 123

    [1143] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-{2- 甲基 -5-N-[2-( 吡咯 烷 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 123)

    [1144] 使用化合物 A44 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 123。 1

    [1145] H NMR (270 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 91-2 . 01( m ， 4 H ) ， 2 . 34( s ， 3 H ) ， 3.10-3.21(m，4H)，3.28(s，3H)，4.02(s，3H)，5.23(br s，2H)，7.15(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.90(d，J ＝ 1.7Hz， 1H)，8.28(s，2H)，8.55(s，1H)，8.75(s，1H)，8.97(s，1H)

    [1146] ESI m/z(M+H)+602

    [1147] 实施例 124

    [1148] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -8-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-6-{2- 甲 基 -5-N-[2-( 吡 咯 烷 -1- 基 )-5- 三氟甲基苯基 ] 氨基甲酰基苯基 } 喹唑啉 ( 化合物 124)

    [1149] 使用化合物 123，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 124。 1

    [1150] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 76-1 . 87( m ， 4 H ) ， 2 . 19( s ， 3 H ) ， 3.31-3.38(m，4H)，3.89(s，3H)，6.68(br s，2H)，6.85(d， J ＝ 8.8Hz，1H)，7.32(s， 1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.85-7.96(m，2H)，8.09(s，1H)，8.37(s，1H)，8.89(s， 1H)，10.00(s，1H)

    [1151] ESI m/z(M+H)+588

    [1152] 实施例 125

    [1153] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-[2-(4- 羟基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -5- 基 ]-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 125)

    [1154] 将化合物 83(102mg，0.19mmol) 溶解于 NMP(1mL)，加入 4- 羟基哌啶 (58mg， 0.57mmol) 后在微波照射下于 150℃搅拌 3 小时。 在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取 后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用制备 型薄层层析法 ( 乙酸乙酯 / 甲醇＝ 20/1) 纯化，由此得到化合物 125(56mg，49％ )。 1

    [1155] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 28-1 . 46( m ， 2 H ) ， 1 . 74-1 . 88( m ， 2 H ) ， 2 . 23( s ， 3 H ) ， 3 . 00-3 . 15( m ， 2 H ) ， 3 . 62-3 . 78( m ， 1 H ) ， 4 . 00-4 . 13( m ， 2 H ) ， 4.76(d， J ＝ 4.0Hz，1H)，6.53(br s，2H)，6.89(d， J ＝ 8.9Hz，1H)，7.39-7.61(m， 5H)，7.88-7.96(m，2H)，8.03-8.10(m，2H)，8.22(s，1H)，8.89(s，1H)，10.46(s，1H) ESI m/z(M+H)+615

    [1157] 实施例 126

    [1158] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯 甲酰胺 ) 苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 126)

    [1159] 使用化合物 37，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 126。 1

    [1160] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.12(s，3H)，3.88(s，3H)，6.39(br s， 2H)，7.18-7.32(m，2H)，7.61(s，1H)，7.69-7.83(m，2H)，7.96(d，J ＝ 7.6Hz，1H)， 8.22-8.42(m，3H)，8.50-8.76(m，2H)，10.42(s，1H)

    [1161] ESI m/z(M+H)+519

    [1162] 实施例 127

    [1163] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(2- 吡咯烷基 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 127)

    [1164] 使用化合物 A7 和 2- 吡咯烷基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环 戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 127。 1

    [1165] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 87-1 . 98( m ， 4 H ) ， 2 . 14( s ， 3 H ) ， 3.47-3.58(m，4H)，7.15-7.42(m，2H)，7.54-7.83(m，3H)，7.96(d，J ＝ 7.6Hz，1H)， 8.21-8.45(m，4H)，10.41(s，1H)

    [1166] ESI m/z(M+H)+586

    [1167] 实施例 128

    [1168] 2- 氨基 -8-( 吲哚 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 128)

    [1169] 使用化合物 A11 和 5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 吲哚，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 128。 1

    [1170] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s，3H)，2.99(s，3H)，6.45(s， 1H)，6.68(br s，2H)，7.12(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.40-7.65(m，5H)， 7 . 71( s ， 1 H ) ， 7 . 92-8 . 14( m ， 3 H ) ， 8 . 23( s ， 1 H ) ， 9 . 09( s ， 1 H ) ， 10 . 47( s ， 1 H ) ， 11.09(s，1H)

    [1171] ESI m/z(M+H)+568

    [1172] 实施例 129

    [1173] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(N- 甲基吲哚 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 129)

    [1174] 使用化合物 A11 和 1- 甲基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吲哚，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 129。 1

    [1175] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.36(s，3H)，3.09(s，3H)，3.81(s，3H)， 5.08(br s，2H)，6.47(d， J ＝ 3.0Hz，1H)，7.06(d， J ＝ 3.0Hz，1H)，7.34-7.53(m， 6H)，7.75(s，1H)，7.80-7.97(m，4H)，8.07(s，1H)，8.95(s，1H)

    [1176] ESI m/z(M+H)+582

    [1177] 实施例 130

    [1156] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 喹啉 -6- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 130)

    [1179] 使用化合物 A11 和 6-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 喹啉，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 130。 1

    [1180] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.38(s，3H)，3.10(s，3H)，5.14(br s， 2H)，7.35-7.54(m，4H)，7.62(s，1H)，7.81-7.96(m，5H)，8.03(s，2H)，8.20(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，8.95(d， J ＝ 2.6Hz，1H)，9.01(s，1H)

    [1181] ESI m/z(M+H)+580

    [1182] 实施例 131

    [1183] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-( 吲哚 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 131)

    [1184] 使用化合物 128，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 131。 1

    [1185] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 28( s ， 3 H ) ， 6 . 10-6 . 48( m ， 3 H ) ， 7.04(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.27-7.63(m，7H)，7.83-7.99(m，2H)，8.10(d，J ＝ 7.9Hz， 1H)，8.25(s，1H)，8.83(br s，1H)，10.47(s，1H)，11.01(s，1H)

    [1186] ESI m/z(M+H)+554

    [1187] 实施例 132

    [1188] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 喹 啉 -6- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 132)

    [1189] 使用化合物 130，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 132。 1

    [1190] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 29( s ， 3 H ) ， 6 . 55( br s ， 2 H ) ， 7.43-7.66(m，5H)，7.76(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.90-8.03(m，3H)，8.04-8.15(m，2H)， 8.25(s，1H)，8.41(d， J ＝ 7.9Hz，1H)，8.86-9.04(m，2H)，10.48(s，1H)

    [1191] ESI m/z(M+H)+566

    [1192] 实施例 133

    [1193] 2- 氨基 -8-(2- 氯吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 133)

    [1194] 使用化合物 39，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 133。 1

    [1195] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.47(br s，2H)， 7.36-7.52(m，4H)，7.52-7.61(m，1H)，7.63(s，1H)，7.91-7.98(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d， J ＝ 4.8Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.27(s，1H)

    [1196] ESI m/z(M+H)+550

    [1197] 实施例 134

    [1198] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-[2-(4- 羟基哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ]-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 134)

    [1199] 使用化合物 39，通过与实施例 125 同样的方法得到化合物 134。 1

    [1200] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )1 . 34-1 . 52( m ， 2 H ) ， 1 . 72-1 . 88( m ， 2 H ) ， 2 . 24( s ， 3 H ) ， 3 . 08-3 . 18( m ， 2 H ) ， 3 . 65-3 . 78( m ， 1 H ) ， 3.92-4.07(m，2H)，4.39(s，1H)，6.35(br s，2H)，6.60(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，7.36-7.49(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.88-7.98(m，2H)，8.04-8.23(m，3H)， 8.58(br s，1H)，8.92(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1201] ESI m/z(M+H)+615

    [1202] 实施例 135

    [1203] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 135)

    [1204] 使用化合物 A47，通过与实施例 83 同样的方法得到化合物 135。 1

    [1205] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 27( s ， 3 H ) ， 2 . 71( br s ， 3 H ) ， 7.12-7.28(m，1H)，7.25(dd，J ＝ 8.6，3.0Hz，1H)，7.40-7.63(m，3H)，7.66(s，1H)， 7 . 93-8 . 00( m ， 2 H ) ， 8 . 04-8 . 18( m ， 2 H ) ， 8 . 25( br s ， 1 H ) ， 8 . 32( br s ， 1 H ) ， 8 . 96( s ， 1H)，9.30(br s，1H)，10.48(s，1H)

    [1206] ESI m/z(M+H)+548

    [1207] 实施例 136

    [1208] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(N- 甲基吲哚 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 136)

    [1209] 使用化合物 129，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 136。 1

    [1210] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，3.76(s，3H)，5.01(br s， 2H)，5.99(s，1H)，6.32(s，1H)，7.05(d， J ＝ 3.0Hz，1H)，7.17-7.26(m，1H)， 7.31-7.47(m，4H)，7.63(s，1H)，7.77-7.94(m，4H)，8.08(s，1H)，8.85(s，1H)

    [1211] ESI m/z(M+H)+568

    [1212] 实施例 137

    [1213] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(2-(N- 吗啉 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 137)

    [1214] 使用化合物 A7 和 2-(N- 吗啉基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 137。 1

    [1215] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 14( s ， 3 H ) ， 3 . 65-3 . 80( m ， 8 H ) ， 6.63(br s，2H)，7.28(d， J ＝ 8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.64-7.83(m，3H)，7.97(d， J ＝ 7.6Hz，1H)，8.22-8.33(m，2H)，8.40(s，2H)，8 .93(s，1H)，9.09(br s，1H)， 10.45(s，1H)

    [1216] ESI m/z(M+H)+602

    [1217] 实施例 138

    [1218] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(3- 三氟甲基苯甲酰胺 ) 苯基 ]-8-(2-(N- 吗啉 基 ) 吡啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 138)

    [1219] 使用化合物 A7 和 2-(N- 吗啉基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 138。 1

    [1220] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 14( s ， 3 H ) ， 3 . 41-3 . 52( m ， 4 H ) ， 3.68-3.77(m，4H)，6.26(br s，2H)，6.87(d， J ＝ 8.9Hz，1H)，7.23(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)，7.38(s，1H)，7.56-7.83(m，4H)，7.96(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.14-8.33(m，3H)， 8.71(br s，1H)，10.42(s，1H)ESI m/z(M+H)+601

    [1222] 实施例 139

    [1223] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -8-[2-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 吡 啶 -5- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 139)

    [1224] 使用化合物 20 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 139。 1

    [1225] H NMR (300 MHz ， CDCl3， 50 ℃ ) δ ( ppm )2 . 34( s ， 3 H ) ， 3 . 17( s ， 3 H ) ， 3.96(s，3H)，5.13(br s，2H)，7.35-7.52(m，3H)，7.53-7.60(m，2H)，7.80-7.95(m， 5H)，7.95-8.02(m，3H)，8.77(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，8.98(s，1H)

    [1226] ESI m/z(M+H)+610

    [1227] 实施例 140

    [1228] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -8-[2-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 吡 啶 -4- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 140)

    [1229] 使用化合物 39 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 140。 1

    [1230] H NMR (270 MHz ， CDCl3， 50 ℃ ) δ ( ppm )2 . 34( s ， 3 H ) ， 3 . 19( s ， 3 H ) ， 3.94(s，3H)，5.15(br s，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.33-7.52(m，4H)，7.58-7.65(m， 2H)，7.79-7.97(m，6H)，8.01(s，1H)，8.60-8.66(m，1H)，8.98(s，1H)

    [1231] ESI m/z(M+H)+610

    [1232] 实施例 141

    [1233] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -8-[2-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 吡 啶 -5- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 141)

    [1234] 使用化合物 139，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 141。 1

    [1235] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.27(s，3H)，3.90(s，3H)， 6.36(br s，2H)，7.35-7.50(m，2H)，7.51-7.79(m，4H)，7.90-8.02(m，3H)，8.08(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.18-8.26(m，2H)，8.52(s，1H)，8.83(br s，1H)，8.94(br s，1H)， 10.29(s，1H)

    [1236] ESI m/z(M+H)+596

    [1237] 实施例 142

    [1238] 2- 氨 基 -8-[2-(4，4- 二 氟 哌 啶 -1- 基 ) 吡 啶 -5- 基 ]-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 142)

    [1239] 将化合物 28(0.10g，0.183mmol) 溶解于 NMP(0.92mL)，并加入 4，4- 二氟哌啶 盐酸盐 (0.087g，0.183mmol) 和二异丙基乙基胺 (0.16mL，0.915mmol)。 在微波照射下于 160℃搅拌 5 小时。 在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱 和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用薄层硅胶柱层 析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 10/1) 纯化。 得到化合物 142(0.05g，43％ )。 1

    [1240] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 94-2 . 12( m ， 4 H ) ， 2 . 25( s ， 3 H ) ， 3.70-3.80(m，4H)，6.58(br s，2H)，7.04(d， J ＝ 8.6Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)， 7.54-7.63(m，3H)，7.90-7.99(m，2H)，8.05-8.17(m，2H)，8.24(s，1H)，8.93(s，1H)，10.47(s，1H)

    [1241] ESI m/z(M+H)+635

    [1242] 实施例 143

    [1243] 2- 乙酰氨基 -7- 甲氧基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 143)

    [1244] 将化合物 19(40mg，0.075mmol) 悬浮于吡啶 (0.5mL)，加入乙酸酐 (0.035mL， 0.36mmol) 后在 80℃搅拌 2 小时。 将反应混合物加入到水中后，过滤生成的结晶，得到 化合物 143(33.3mg，77％ )。 1

    [1245] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，2.49(s，3H)，3.34(s，3H)， 4.03(s，3H)，7.36-7.55(m，3H)，7.56(s，1H)，7.85-8.00(m，4H)，8.18(br s，1H)， 8.29(s，1H)，8.64(s，1H)，8.93(br s，1H)，9.17(s，1H)

    [1246] ESI m/z(M+H)+575

    [1247] 实施例 144

    [1248] 2- 环 丙 基 羰 基 氨 基 -7- 甲 氧 基 -8-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 144)

    [1249] 使用化合物 19 和环丙烷羰基氯，通过与实施例 143 同样的方法得到化合物 144。 1

    [1250] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)0.92-1.02(m，2H)，1.20-1.31(m，2H)， 2.12-2.28(m，1H)，2.33(s，3H)，3.34(s，3H)，4.02(s，3H)，7.37-7.53(m，3H)， 7.57(s，1H)，7.85-8.00(m，4H)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H)，8.57(br s，1H)，9.05(br s，1H)，9.17(s，1H)

    [1251] ESI m/z(M+H)+601

    [1252] 实施例 145

    [1253] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 145)

    [1254] 使用化合物 A11 和 2- 甲基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 145。 1

    [1255] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，3.15(s，3H)， 5.15(s，2H)，7.24-7.31(m，1H)，7.36-7.53(m，3H)，7.60(s，1H)，7.79-8.03(m， 6H)，8.69-8.73(m，1H)，8.99(s，1H)

    [1256] ESI m/z(M+H)+544

    [1257] 实施例 146

    [1258] 2- 氨基 -8-(2- 氰基吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 146)

    [1259] 使用化合物 A11 和 2- 氰基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 146。 1

    [1260] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.35(s，3H)，3.15(s，3H)，5.19(s，2H)， 7.39-7.54(m，3H)，7.69(s，1H)，7.77-7.96(m，6H)，8.08(dd，J ＝ 7.9，2.0Hz，1H)， 8.93-8.95(m，1H)，9.02(s，1H)

    [1261] ESI m/z(M+H)+555实施例 147

    [1263] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -8-[2-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 吡 啶 -4- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 147)

    [1264] 使用化合物 140，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 147。 1

    [1265] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，3.87(s，3H)， 6 . 38( br s ， 2 H ) ， 7 . 13-7 . 20( m ， 1 H ) ， 7 . 37-7 . 50( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 65( m ， 3 H ) ， 7.90-7.99(m，3H)，8.08(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，8.21(s，2H)，8.54(d，J ＝ 5.1Hz，1H)， 8.93(br s，1H)，10.29(s，1H)

    [1266] ESI m/z(M+H)+596

    [1267] 实施例 148

    [1268] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 148)

    [1269] 将 化 合 物 133(0.14g，0.25mmol) 溶 解 于 NMP(1mL)， 并 加 入 吡 唑 (0.085g， 1.25mmol)、碘化亚铜 (I)(0.010g，0.05mmol) 和碳酸钾 (0.069g，0.50mmol)。 在微波照 射下于 150 ℃搅拌 14 小时。 在反应混合物中加水，用 1mol/L 盐酸调节 pH 到 7，用乙 酸乙酯 / 异丙醇 (5/1) 萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。 减压 下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 甲醇＝ 9/1) 纯化，由此得到化合物 148(0.043g，30％ )。 1

    [1270] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.27(s，3H)，6.42(br s，2H)， 6.52-6.58(m，1H)，7.32-7.50(m，3H)，7.52-7.61(m，1H)，7.65(s，1H)，7.76(s， 1H)，7.91-7.99(m，3H)，8.08(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.49(d，J ＝ 5.1Hz， 1H)，8.64(d， J ＝ 2.6Hz，1H)，8.94(br s，1H)，10.28(s，1H)

    [1271] ESI m/z(M+H)+582

    [1272] 实施例 149

    [1273] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-{2-[4-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 吡啶 -5- 基 }-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 149)

    [1274] 使用化合物 28 和 1-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪，通过与实施例 142 同样的方法得到化 合物 149。 1

    [1275] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 2 . 40-2 . 59( m ， 6 H ) ， 3.47-3.60(m，6H)，4.44(t， J ＝ 5.5Hz，1H)，6.54(br s，2H)，6.90(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.51-7.64(m，3H)，7.91-7.98(m，2H)，8.06-8.14(m，2H)， 8.24(s，1H)，8.90(br s，1H)，10.46(s，1H)

    [1276] ESI m/z(M+H)+644

    [1277] 实施例 150

    [1278] 2- 乙酰氨基 -7- 羟基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟 甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 150)

    [1279] 使用化合物 143，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 150。 1

    [1280] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.22(s，3H)，2.22(s，3H)，3.87(s， 3H)，7.38-7.50(m，3H)，7.58(t， J ＝ 8.0Hz，1H)，7.88-8.00(m，2H)，8.10(d， J＝ 8.9Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.67-8.91(m，2H)，9.23(s，1H)，10.30(br s，1H)， 10.46(s，1H)

    [1281] ESI m/z(M+H)+561

    [1282] 实施例 151

    [1283] 2- 环 丙 基 羰 基 氨 基 -7- 羟 基 -8-(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 151)

    [1284] 使用化合物 144，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 151。 1

    [1285] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 75-0 . 98( m ， 4 H ) ， 2 . 22( s ， 3 H ) ， 2 . 15-2 . 28( m ， 1 H ) ， 3 . 85( s ， 3 H ) ， 7 . 33-7 . 47( m ， 3 H ) ， 7 . 58( t ， J ＝ 7 . 9 Hz ， 1 H ) ， 7.83-7.96(m，2H)，8.05-8 .14(m，1H)，8.26(s，1H)，8.70-8.88(m，2H)，9.19(s， 1H)，10.46(s，1H)，10.56(br s，1H)

    [1286] ESI m/z(M+H)+587

    [1287] 实施例 152

    [1288] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 152)

    [1289] 使用化合物 145，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 152。 1

    [1290] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.25(s，3H)，2.49(s，3H)，6.21(br s，2H)，7.23(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，7.37-7.46(m，3H)，7.58(t， J ＝ 7.9Hz，1H)， 7.71(dd，J ＝ 7.9，2.3Hz，1H)，7.85-7.95(m，2H)，8.10(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.25(s， 1H)，8.47-8.50(m，1H)，8.69(br s，1H)，10.46(s，1H)

    [1291] ESI m/z(M+H)+530

    [1292] 实施例 153

    [1293] 2- 氨基 -8-(2- 氰基吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 153)

    [1294] 使用化合物 146，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 153。 1

    [1295] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.25(s，3H)，5.79(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.29-7.36(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.52-7.61(m，1H)，7.76-7.88(m， 3H)，8.05-8.13(m，1H)，8.26(s，1H)，8.30-8.42(m，2H)，9.13(s，1H)，10.42(s， 1H)

    [1296] ESI m/z(M+H)+541

    [1297] 实施例 154

    [1298] 2- 氨基 -8-(3- 氟吡啶 -4- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 154)

    [1299] 将化合物 A39(0.20g，0.346mmol) 溶解于 DMF(1.7mL)，并加入 3- 氟 -4-( 三 丁 基 甲 锡 烷 基 ) 吡 啶 (0.27g，0.692mmol)、 双 ( 三 苯 基 膦 ) 二 氯 化 钯 (II)(0.024g， 0.0346mmol) 和碘化亚铜 (I)(0.0066g，0.0346mmol)。 在氩气流下于 160℃搅拌 10 分钟。 在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用硅藻土过滤不溶物，然后用乙酸乙酯萃取。 有机 层用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 ) 纯化。 得到化合物 154(0.14g，75％ )。101CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1300] 1说明书98/128 页H NMR (300 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )2 . 33( s ， 3 H ) ， 3 . 20( s ， 3 H ) ， 5 . 19( br s ， 2 H ) ， 7 . 34-7 . 56( m ， 4 H ) ， 7 . 66( s ， 1 H ) ， 7 . 80-7 . 98( m ， 4 H ) ， 8 . 08( s ， 1 H ) ， 8.44-8.64(m，2H)，8.99(s，1H)

    [1301] ESI m/z(M+H)+548

    [1302] 实施例 155

    [1303] 2- 氨基 -8-(3- 氯吡啶 -4- 基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 155)

    [1304] 使用化合物 A39 和 3- 氯 -4-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 154 同样的 方法得到化合物 155。 1

    [1305] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)，3.19(s，3H)，5.13(br s， 2H)，7.34(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，7.36-7.54(m，3H)，7.68(s，1H)，7.79-8.00(m，5H)， 8.59(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.00(s，1H)

    [1306] ESI m/z(M+H)+564

    [1307] 实施例 156

    [1308] 2- 氨 基 -8-[2-(3，3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -4- 基 ]-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 156)

    [1309] 使用化合物 133 和 2，2- 二氟吡咯烷盐酸盐，通过与实施例 142 同样的方法得到 化合物 156。 1

    [1310] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.42-2.62(m， 2H)，3.66(t， J ＝ 7.1Hz，2H)，3.86(t， J ＝ 13.4Hz，2H)，6.37(br s，2H)，6.55(s， 1 H ) ， 6 . 65-6 . 72( m ， 1 H ) ， 7 . 35-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 51-7 . 63( m ， 2 H ) ， 7 . 89-7 . 98( m ， 2H)，8.07(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.12-8.24(m，2H)，8.63(br s，1H)，8.92(br s，1H)， 10.28(s，1H)

    [1311] ESI m/z(M+H)+621

    [1312] 实施例 157

    [1313] 8-[2-( 乙酰氨基 ) 吡啶 -5- 基 ]-2- 氨基 -7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟 甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 157)

    [1314] 使用化合物 A11 和 2- 乙酰氨基 -5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂 环戊烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 157。 1

    [1315] H NMR(300MHz， CDCl3，50 ℃ )δ(ppm)2.22(br s，3H)，2.33(s，3H)， 3.15(s，3H)，5.18(br s，2H)，7.34-7.53(m，3H)，7.58(s，1H)，7.80-7.97(m，6H)， 8.00(s，1H)，8.11(s，1H)，8.27(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.45-8.49(m，1H)，8.97(s，1H)

    [1316] ESI m/z(M+H)+587

    [1317] 实施例 158

    [1318] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-(1H-1，2，4- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 158)

    [1319] 使用化合物 133 和 1，2，4- 三唑，通过与实施例 148 同样的方法得到化合物 158。 1

    [1320] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.27(s，3H)，6.45(br s，2H)，7.36-7.49(m，2H)，7.50-7.61(m，2H)，7.66(s，1H)，7.89-7.99(m，3H)，8.08(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.18-8.24(m，2H)，8.57(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.95(br s，1H)，9.34(s， 1H)，10.28(s，1H)

    [1321] ESI m/z (M+H)+583

    [1322] 实施例 159

    [1323] 2- 乙酰氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 159)

    [1324] 使用化合物 28，通过与实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到化合物 159。 1

    [1325] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 11( s ， 3 H ) ， 2 . 27( s ， 3 H ) ， 7 . 20-7 . 30( m ， 1 H ) ， 7 . 40-7 . 63( m ， 4 H ) ， 7 . 80-7 . 90( m ， 1 H ) ， 7 . 92-8 . 03( m ， 2 H ) ， 8.05-8.15(m，2H)，8.24(s，1H)，8.34(s，1H)，10.48(s，1H)

    [1326] ESI m/z(M+H)+576

    [1327] 实施例 160

    [1328] 2- 环丙基氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 160)

    [1329] 使用化合物 A52，通过与实施例 83 同样的方法得到化合物 160。 1

    [1330] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 40-0 . 65( m ， 4 H ) ， 2 . 27( s ， 3 H ) ， 2 . 55-2 . 62( m ， 1 H ) ， 7 . 20-7 . 26( m ， 1 H ) ， 7 . 33-7 . 70( m ， 5 H ) ， 7 . 90-8 . 20( m ， 4 H ) ， 8.25(s，1H)，8.36(s，1H)，8.96(s ，1H)，9.25-9.37(m，1H)，10.48(s，1H)

    [1331] ESI m/z(M+H)+574

    [1332] 实施例 161

    [1333] 8-(2- 乙酰氨基吡啶 -5- 基 )-2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 161)

    [1334] 使用化合物 157，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 161。 1

    [1335] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.13(s，3H)，2.26(s，3H)， 6 . 35( br s ， 2 H ) ， 7 . 37-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 51-7 . 63( m ， 2 H ) ， 7 . 72-7 . 80( m ， 1 H ) ， 7.89-7.99(m，2H)，8.02-8.14(m，2H)，8.20(s，1H)，8.25-8.32(m，1H)，8.78(br s， 1H)，8.94(s，1H)，10.20(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1336] ESI m/z(M+H)+573

    [1337] 实施例 162

    [1338] (R)-2- 氨 基 -7- 羟 基 -8-[2-(3- 羟 基 吡 咯 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -4- 基 ]-6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 162)

    [1339] 使用化合物 133 和 (R)-2- 羟基吡咯烷盐酸盐，通过与实施例 142 同样的方法得 到化合物 162。 1

    [1340] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )1 . 83-1 . 95( m ， 1 H ) ， 1 . 97-2 . 10( m ， 1 H ) ， 2 . 25( s ， 3 H ) ， 3 . 29-3 . 37( m ， 1 H ) ， 3 . 44-3 . 57( m ， 3 H ) ， 4 . 35-4 . 45( m ， 1 H ) ， 4 . 69( d ， J ＝ 3 . 7 Hz ， 1 H ) ， 6 . 26-6 . 45( m ， 3 H ) ， 6 . 49-6 . 56( m ， 1H)，7.36-7.47(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.88-7.97(m，2H)，8.03-8.12(m，2H)， 8.20(s，1H)，8.54(br s，1H)，8.90(br s，1H)，10.28(s，1H)ESI m/z(M+H)+601

    [1342] 实施例 163

    [1343] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-(1H-1，2，4- 三唑 -1- 基 ) 吡啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 163)

    [1344] 使用化合物 90 和 1，2，4- 三唑，通过与实施例 148 同样的方法得到化合物 163。 1

    [1345] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 27( s ， 3 H ) ， 6 . 42( brs ， 2 H ) ， 7 . 35-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 53-7 . 60( m ， 1 H ) ， 7 . 64( s ， 1 H ) ， 7 . 90-7 . 99( m ， 3 H ) ， 8.04-8.13(m，2H)，8.21(s，1H)，8.27(s，1H)，8.56(d， J ＝ 1.8Hz，1H)，8.94(s， 1H)，9.34(s，1H)，10.29(s，1H)

    [1346] ESI m/z(M+H)+583

    [1347] 实施例 164

    [1348] 2- 氨 基 -8-[2-(3，3- 二 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ) 吡 啶 -5- 基 ]-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 164)

    [1349] 使用化合物 90 和 3，3- 二氟吡咯烷盐酸盐，通过与实施例 142 同样的方法得到 化合物 164。 1

    [1350] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.47-2.64(m， 2H)，3.63-3.73(m，2H)，3.82-3.96(m，2H)，6.29(br s，2H)，6.64(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.50-7.61(m，3H)，7.90-7.98(m，2H)，8.02-8.23(m，3H)， 8.56(br s，1H)，8.91(br s，1H)，10.28(s，1H)

    [1351] ESI m/z(M+H)+621

    [1352] 实施例 165

    [1353] 2- 氨基 -7- 甲氧基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 165)

    [1354] 使用化合物 A11 和 2- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 165。 1

    [1355] H NMR (300 MHz ， CDCl3， 50 ℃ ) δ ( ppm )2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 63( s ， 3 H ) ， 3.15(s，3H)，5.14(br s，2H)，7.22-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.36-7.53(m，3H)， 7.59(s，1H)，7.79-8.00(m，5H)，8.59(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.97(s，1H)

    [1356] ESI m/z(M+H)+544

    [1357] 实施例 166

    [1358] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 166)

    [1359] 使用化合物 165，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 166。 1

    [1360] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.52(s，3H)， 6 . 39( br s ， 2 H ) ， 7 . 20( d ， J ＝ 4 . 9 Hz ， 1 H ) ， 7 . 26( s ， 1 H ) ， 7 . 35-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7.63(m，2 H )，7 . 90-7. 98( m， 2H ) ， 8 . 07( d ， J ＝ 8. 6 Hz ， 1 H )， 8. 20( s ， 1 H)， 8.48(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1361] ESI m/z(M+H)+530实施例 167

    [1363] 2- 氨基 -8-(4- 氟苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 167)

    [1364] 使用化合物 5，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 167。 1

    [1365] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.11(s，3H)，2.25(s，3H)， 6 . 28( br s ， 2 H ) ， 7 . 16-7 . 27( m ， 2 H ) ， 7 . 36-7 . 48( m ， 4 H ) ， 7 . 50-7 . 62( m ， 2 H ) ， 7.90-7.98(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.92(br s，1H)，10.27(s， 1H)

    [1366] ESI m/z(M+H)+533

    [1367] 实施例 168

    [1368] 2- 氨基 -8-(3- 氟吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 168)

    [1369] 使用化合物 154，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 168。 1

    [1370] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 71( br s ， 2 H ) ， 7.40-7.52(m，3H)，7.54-7.65(m，1H)，7.70(s，1H)，7.92-8.02(m，2H)，8.10(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.45-8.51(m，1H)，8.62(s，1H)，8.96(br s，1H)，9.43(br s，1H)，10.48(s，1H)

    [1371] ESI m/z(M+H)+534

    [1372] 实施例 169

    [1373] 2- 氨基 -8-(3- 氯吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 169)

    [1374] 使用化合物 155，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 169。 1

    [1375] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 67( br s ， 2 H ) ， 7.37-7.52(m，3H)，7.54-7.64(m，1H)，7.68(s，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.56(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.95(br s，1H)， 9.31(br s，1H)，10.49(s，1H)

    [1376] ESI m/z(M+H)+550

    [1377] 实施例 170

    [1378] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-(2H-1，2，3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 170)

    [1379] 使用化合物 133 和 1，2，3- 三唑，通过与实施例 148 同样的方法得到化合物 170。 1

    [1380] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 27( s ， 3 H ) ， 6 . 41( brs ， 2 H ) ， 7 . 36-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 60( m ， 2 H ) ， 7 . 64( s ， 1 H ) ， 7 . 91-7 . 98( m ， 2 H ) ， 8.02-8.12(m，4H)，8.21(s，1H)，8.60(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.92(br s，1H)，10.28(s， 1H)

    [1381] ESI m/z(M+H)+583

    [1382] 实施例 171

    [1383] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯基 ]-8-( 吡啶 -1- 氧化物 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 171)

    [1384] 使用化合物 A11 和 4-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶 -1- 氧化物 (WO03/093273)，通 过与实施例 154 同样的方法得到化合物 171。 1

    [1385] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.32(s，3H)，3.15(s，3H)，5.38(br s， 2H)，7.35-7.53(m，3H)，7.56(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.86-7.92(m，1H)， 7.93-8.01(m，3H)，8.23(d， J ＝ 7.3Hz，2H)，8.54(br s，1H)，8.99(s，1H)

    [1386] ESI m/z(M+H)+546

    [1387] 实施例 172

    [1388] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡 啶 -1- 氧化物 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 172)

    [1389] 使用化合物 171，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 172。 1

    [1390] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 71( br s ， 2 H ) ， 7.40-7.52(m，4H)，7.55-7.66(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)， 8.21-8.29(m，3H)，8.95(br s，1H)，9.35(br s，1H)，10.49(s，1H)

    [1391] ESI m/z(M+H)+532

    [1392] 实施例 173

    [1393] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-(唑 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 173)

    [1394] 使用化合物 82，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 173。 1

    [1395] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.23(s，3H)，6.87(brs，2H)， 7 . 37-7.61(m，4H )， 7. 72( s， 1H ) ， 7 .88-7. 98( m， 2 H) ， 8 . 06(d ， J ＝ 8. 8 Hz ， 1 H ) ， 8.19(s，1H)，8.27(s，1H)，8.92(s，1H)，10.28(br s，1H)

    [1396] ESI m/z(M+H)+506

    [1397] 实施例 174

    [1398] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 174)

    [1399] 使用化合物 A53 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 174。 1

    [1400] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.36(s，3H)，3.14(s，3H)，5.27(br s， 2H)，7.02-7.08(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)， 7.88-7.95(m，2H)，7.99-8.08(m，1H)，8.43-8.50(m，2H)，8.72(s，1H)，8.84(br s， 1H)，8.99(s，1H) ESI m/z(M+H)+549

    [1402] 实施例 175

    [1403] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 甲氧基 -2- 甲氧基羰基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 175)

    [1404] 使用化合物 28 和氯甲酸甲酯，通过与实施例 143 同样的方法得到化合物 175。 1

    [1405] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.35(s，3H)，3.20(s，3H)，3.84(s，3H)， 7.11(dd， J ＝ 8.3，2.6Hz，1H)，7.38-7.54(m，3H)，7.72(s，1H)，7.80(s，1H)，

    [1401] 7.85-8.03(m，5H)，8.14-8.24(m，1H)，8.52(d， J ＝ 2.6Hz，1H)，9.27(s，1H)

    [1406] ESI m/z(M+H)+606

    [1407] 实施例 176

    [1408] 2- 乙酰氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 176)

    [1409] 使用化合物 145 和乙酸酐，通过与实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到化合物 176。 1

    [1410] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.43(s， 3H)，7.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.25-7.45(m，3H)，7.52-7.61(m，1H)，7.96-7.90(m， 3H)，8.04-8.12(m，1H)，8.26(s，1H)，8.49(s，1H)，8.63(s，1H)，9.51(br s，1H)， 10.47(s，1H)

    [1411] ESI m/z(M+H)+572

    [1412] 实施例 177

    [1413] 2- 乙酰氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 177)

    [1414] 使用化合物 165 和乙酸酐，通过与实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到化合物 177。 1

    [1415] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.26(s，3H)，2.53(s， 3H)，7.30-7.64(m，5H)，7.85(s，1H)，7.94-8.02(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)， 8.24(s，1H)，8.49(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，9.20(br s，1H)，10.34(br s，1H)，10.49(s， 1H)

    [1416] ESI m/z(M+H)+572

    [1417] 实施例 178

    [1418] 2- 环丙基羰基氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基吡啶 -5- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 178)

    [1419] 使用化合物 145 和环丙烷羰基氯，通过与实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 178。 1

    [1420] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 60-0 . 72( m ， 2 H ) ， 0 . 75-0 . 83( m ， 2H)，2.27(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，2.53(s，3H)，7.34(d， J ＝ 8.1Hz，1H)， 7.42-7.63(m，3H)，7.73-7.80(m，1H)，7.89(s，1H)，7.95-8.03(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.50(s，1H )，9.29(br s，1H)，9.65(br s，1H)，10.49(s， 1H)，10.53(br s，1H)

    [1421] ESI m/z(M+H)+598

    [1422] 实施例 179

    [1423] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-(2- 氧代吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 179)

    [1424] 将 化 合 物 133(0.138g，0.25mmol) 溶 解 于 二 氧 杂 环 己 烷 (2.0mL) 和 叔 丁 醇 (1.0mL)， 并 加 入 2- 吡 咯 烷 酮 (0.095mL，1.25mmol)、 三 ( 二 苄 叉 丙 酮 ) 二 钯 (0) (0.026g，0.025mmol)、2- 二环己基膦基 -(N，N’- 二甲氨基 ) 联苯 (0.020g，0.05mmol)和碳酸铯 (0.25g，0.75mmol)，在氩气流下于 110℃搅拌 3 小时。 在反应混合物中加入饱 和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯 / 异丙醇 (5/1) 萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层并用 无水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 甲醇＝ 9/1) 纯化，由此得到化合物 179(0.070g，47％ )。 1

    [1425] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.02-2.15(m，2H)，2.25(s， 3H)，2.52-2.62(m，2H)，4.03-4.11(m，2H)，6.36(br s，2H)，7.11-7.15(m，1H)， 7.37-7.48(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.90-7.98(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.1Hz，1H)， 8 . 21(s ，1H) ，8. 32(s ，1 H ) ，8 .38-8 . 42( m ，1 H ) ， 8 .82( br s ，1H ) ， 8 . 92( br s ， 1 H ) ， 10.28(s，1H)

    [1426] ESI m/z(M+H)+599

    [1427] 实施例 180

    [1428] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 噻唑 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 180)

    [1429] 使用化合物 A11 和 5-( 三丁基甲锡烷基 ) 噻唑，通过与实施例 82 同样的方法得 到化合物 180。 1

    [1430] H NMR(300MHz， CDCl3，50℃ )δ(ppm)2.32(s，3H)，3.30(s，3H)，5.28(br s ， 2 H ) ， 7 . 36-7 . 52( m ， 3 H ) ， 7 . 55( s ， 1 H ) ， 7 . 82-7 . 96( m ， 4 H ) ， 8 . 05( br s ， 1 H ) ， 8.82(s，1H)，8.92(s，1H)，8.98(s，1H)

    [1431] ESI m/z(M+H)+536

    [1432] 实施例 181

    [1433] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 181)

    [1434] 使用化合物 174，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 181。 1

    [1435] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 6 . 64( br s ， 2 H ) ， 7.22-7.30(m，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.66(s，1H)，7.94-8.05(m，3H)，8.23(s， 1 H ) ， 8 . 55( s ， 1 H ) ， 8 . 67( d ， J ＝ 5 . 1 Hz ， 1 H ) ， 8 . 95( br s ， 1 H ) ， 8 . 95( br s ， 1 H ) ， 11.25(s，1H)

    [1436] ESI m/z(M+H)+535

    [1437] 实施例 182

    [1438] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-( 吡啶 -1- 氧化物 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 182)

    [1439] 使用化合物 A11 和 3-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶 -1- 氧化物 (WO03/093273)，通 过与实施例 154 同样的方法得到化合物 182。 1

    [1440] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.15(s，3H)，6.97(br s，2H)，7.39-7.62(m，5H)，7.85(s，1H)，7.95-8.12(m，3H)，8.20-8.28(m，3H)， 9.14(s，1H)，10.48(s，1H)

    [1441] ESI m/z(M+H)+546

    [1442] 实施例 183

    [1443] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯基 ]-8-( 吡啶 -1- 氧化物 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 183)

    [1444] 使用化合物 A39 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶 -1- 氧化物 (WO03/093273)，通 过与实施例 154 同样的方法得到化合物 183。 1

    [1445] H NMR(270MHz， CDCl3，50℃ )δ(ppm)2.28(s，3H)，3.31(s，3H)，5.07(br s ， 2 H ) ， 7 . 27-7 . 44( m ， 7 H ) ， 7 . 57( s ， 1 H ) ， 7 . 80-7 . 92( m ， 3 H ) ， 8 . 00( br s ， 1 H ) ， 8.33-8.39(m，1H)，8.86(s，1H)

    [1446] ESI m/z(M+H)+546

    [1447] 实施例 184

    [1448] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡 啶 -1- 氧化物 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 184)

    [1449] 使用化合物 182，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 184。 1

    [1450] H NMR (300 MHz ， DMSO - D 6 ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 6 . 75( br s ， 2 H ) ， 7.34(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.55-7.70(m，2H)，7.92-8.00(m，2H)， 8.05-8.27(m，4H)，8.95(s，1H)，8.95(br s，1H)，10.48(s，1H)

    [1451] ESI m/z(M+H)+532

    [1452] 实施例 185

    [1453] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡 啶 -1- 氧化物 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 185)

    [1454] 使用化合物 183，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 185。 1

    [1455] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.23(s，3H)，6.54(brs，2H)， 7 . 35-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 50-7 . 67( m ， 2 H ) ， 7 . 70-7 . 81( m ， 2 H ) ， 7 . 86-7 . 96( m ， 2 H ) ， 8.06(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.13-8.24(m，2H)，8.63(d，J ＝ 6.2Hz，1H)，8.98(s，1H)， 10.29(s，1H)

    [1456] ESI m/z(M+H)+532

    [1457] 实施例 186

    [1458] 2- 环丙基羰基氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 186)

    [1459] 使用化合物 165 和环丙烷羰基氯，通过与实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 186。 1

    [1460] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 55-0 . 70( m ， 2 H ) ， 0 . 75-0 . 81( m ， 2 H ) ， 2 . 25( s ， 3 H ) ， 2 . 45( s ， 3 H ) ， 2 . 50-2 . 65( m ， 1 H ) ， 7 . 35-7 . 64( m ， 6 H ) ， 7.85-7.95(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.33(d，J ＝ 5.3Hz，1H)， 8.83(br s，1H)，10.16(br s，1H)，10.47(s，1H)

    [1461] ESI m/z(M+H)+598

    [1462] 实施例 187

    [1463] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 噻 唑 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 187)

    [1464] 使用化合物 180，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 187。 1

    [1465] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.23(s，3H)，6.69(brs，2H)，7.36-7.50(m，2H)，7.51-7.62(m，2H)，7.91-7.99(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.1Hz，1H)， 8.20(s，1H)，8.73(s，1H)，8.86(s，1H)，9.01(s，1H)，10.27(s，1H)

    [1466] ESI m/z(M+H)+522

    [1467] 实施例 188

    [1468] 2- 氨基 -8-(3- 氟苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 188)

    [1469] 使用化合物 A11 和 3- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 188。 1

    [1470] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.36(brs，2H)， 7 . 07-7 . 24( m ， 3 H ) ， 7 . 37-7 . 49( m ， 3 H ) ， 7 . 52-7 . 61( m ， 2 H ) ， 7 . 91-7 . 97( m ， 2 H ) ， 8.07(d， J ＝ 8.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1471] ESI m/z(M+H)+533

    [1472] 实施例 189

    [1473] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8- 苯 基喹唑啉 ( 化合物 189)

    [1474] 使用化合物 A11 和苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 189。 1

    [1475] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.30(brs，2H)， 7.29-7.48(m，7H)，7.52-7.60(m，2H)，7.91-7.97(m，2H)，8.08(d，J ＝ 8.8Hz，1H)， 8.21(s，1H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1476] ESI m/z(M+H)+515

    [1477] 实施例 190

    [1478] 2- 氨 基 -7- 甲 氧 基 -8-(5- 甲 基 -1，2，4-二 唑 -3- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 190)

    [1479] 将化合物 A56(0.22g，0.338mmol) 溶解于乙醇 (6.8mL)，加入樟脑 -10- 磺酸 (0.24g，1.01mmol)，并在加热回流下搅拌 6 小时。 在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠 水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。 减压下蒸 馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 氯仿 / 甲醇＝ 5/1) 纯化，得到化合物 190(0.10g， 57％ )。 H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，2.70(s，3H)，3.38(s，3H)， 5.22(br s，2H)，7.36-7.52(m，3H)，7.65(s，1H)，7.82-7.93(m，3H)，7.99(s，1H)， 8.18(br s，1H)，8.96(s，1H)

    [1481] ESI m/z(M+H)+535

    [1482] 实施例 191

    [1483] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯

    [1480] 1基 ]-8-[2-(1，3133 和 2

    [1484] 1唑烷 -2- 酮 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 191) 使用化合物唑烷酮，通过与实施例 179 同样的方法得到化合物 191。H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，4.20-4.29(m， 2 H ) ， 4 . 43-4 . 52( m ， 2 H ) ， 6 . 37( br s ， 2 H ) ， 7 . 13-7 . 18( m ， 1 H ) ， 7 . 37-7 . 48( m ，2 H ) ， 7 . 52-7 . 65( m ， 2 H ) ， 7 . 91-7 . 99( m ， 2 H ) ， 8 . 04-8 . 14( m ， 2 H ) ， 8 . 21( s ， 1 H ) ， 8.37-8.42(m，1H)，8.93(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1485] ESI m/z(M+H)+601

    [1486] 实施例 192

    [1487] 2- 氨基 -8-(4- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 192)

    [1488] 使用化合物 A11 和 4- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 192。 1

    [1489] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.36(brs，2H)， 7 . 37-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 64( m ， 4 H ) ， 7 . 80-7 . 87( m ， 2 H ) ， 7 . 91-7 . 98( m ， 2 H ) ， 8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.70-9.00(m，2H)，10.27(s，1H)

    [1490] ESI m/z(M+H)+540

    [1491] 实施例 193

    [1492] 7- 羟基 -2- 甲基氨基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 193)

    [1493] 使用化合物 A47 和 2- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 83 同样的方法得到化合物 193。 1

    [1494] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.26(s，3H)，2.51(s，3H)，2.74(br s， 3H)，7.11(br s，1H)，7.27-7.50(m，4H)，7.53-7.65(m，2H)，7.93-8.00(m，2H)， 8.11(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.47(d， J ＝ 5.4Hz，1H)，8.92(s，1H)， 10.47(s，1H)

    [1495] ESI m/z(M+H)+544

    [1496] 实施例 194

    [1497] 2- 氨基 -8-(2，4- 二氟苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 194)

    [1498] 步骤 1

    [1499] 将化合物 A58(0.20g，0.33mmol) 溶解于二氧杂环己烷 (4.0mL) 和水 (2.0mL)， 加 入 2，4- 二 氟 苯 基 硼 酸 (0.16g，0.99mmol)、 三 ( 二 苄 叉 丙 酮 ) 二 钯 (0)(0.034g， 0.033mmol)、2-( 二 环 己 基 膦 基 ) 联 苯 (0.023g，0.066mmol) 和 磷 酸 钾 (0.21g， 0.99mmol)，并在氩气流下于 130℃搅拌 6 小时。 在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶 液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。 减压下蒸馏 除去溶剂，得到 2- 氨基 -7- 苄氧基 -8-(2，4- 二氟苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 (0.125g，59％ )。

    [1500] 步骤 2

    [1501] 将 2- 氨基 -7- 苄氧基 -8-(2，4- 二氟苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 (0.122g，0.19mmol) 悬浮于乙醇 (2.0mL) 和 DMF(0.5mL)。 在氩气氛下依次加入甲酸铵 (10mol/L 水溶液 0.19mL，1.9mmol) 和钯炭 ( 含水率 50％， 24mg)，并在 60℃下搅拌 20 分钟。 用硅藻土过滤不溶物，并在减压下蒸馏除去溶剂。 在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法 ( 乙酸乙酯 / 己烷＝ 1/1) 纯化，得到化合物 194(0.057g，54％ )。 1

    [1502] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.24(s，3H)，6.33(brs，2H)， 7 . 06-7 . 23( m ， 2 H ) ， 7 . 30-7 . 49( m ， 3 H ) ， 7 . 52-7 . 65( m ， 2 H ) ， 7 . 91-7 . 98( m ， 2 H ) ， 8.07(d， J ＝ 9.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.70-8.99(m，2H)，10.28(s，1H)

    [1503] ESI m/z(M+H)+551

    [1504] 实施例 195

    [1505] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(3- 三 氟 甲 基 苯 基 ) 氨 基 甲 酰 基 苯 基 ]-8-[2-(2- 氧代吡咯烷 -1- 基 ) 吡啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 195)

    [1506] 使用化合物 20 和 2- 吡咯烷酮，通过与实施例 179 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 195。 1

    [1507] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.04-2.15(m，2H)，2.26(s， 3H)，2.55-2.65(m，2H)，4.03-4.12(m，2H)，6.36(br s，2H)，7.37-7.48(m，2H)， 7 . 55(d， J ＝ 7 .9Hz ，1 H ) ， 7.60(s， 1 H ) ，7 . 77-7 . 84( m ， 1 H )， 7. 91-7. 98( m， 2 H )， 8 . 07(d， J ＝ 8.6 Hz， 1 H )， 8. 20( s， 1 H )， 8 . 30-8 . 41( m ， 2H ) ，8 . 70-8 . 98( m， 2 H ) ， 10.28(s，1H)

    [1508] ESI m/z(M+H)+599

    [1509] 实施例 196

    [1510] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(4- 甲基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 196)

    [1511] 使用化合物 A11 和 4- 甲基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 196。 1

    [1512] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.37(s，3H)， 6 . 28( br s ， 2 H ) ， 7 . 20-7 . 30( m ， 4 H ) ， 7 . 36-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 60( m ， 2 H ) ， 7.80-7.97(m，3H)，8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.89(s，1H)，10.28(s， 1H)

    [1513] ESI m/z(M+H)+529

    [1514] 实施例 197

    [1515] 2- 氨基 -8-(3- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 197)

    [1516] 使用化合物 A11 和 3- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 197。 1

    [1517] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.38(brs，2H)， 7 . 36-7 . 50( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 67( m ， 3 H ) ， 7 . 71-7 . 81( m ， 3 H ) ， 7 . 91-7 . 99( m ， 2 H ) ， 8.07(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.70-8.99(m，2H)，10.28(s，1H)

    [1518] ESI m/z(M+H)+540

    [1519] 实施例 198

    [1520] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -2- 甲氧基羰基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟 甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 198)使用化合物 A58、2- 氟 -5- 吡啶硼酸和氯甲酸甲酯，通过与实施例 1、实施例 143 和实施例 194 步骤 2 同样的方法得到化合物 198。 1

    [1522] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 3 . 63( s ， 3 H ) ， 6 . 94-7 . 02( m ， 1 H ) ， 7 . 30-7 . 45( m ， 3 H ) ， 7 . 53-7 . 62( m ， 1 H ) ， 7 . 81-7 . 90( m ， 2 H ) ， 8.10(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.34-8.50(m，1H)，8.53-8.65(m，3H)， 9.60(br s，1H)，10.45(s，1H)

    [1523] ESI m/z(M+H)+592

    [1524] 实施例 199

    [1525] 7- 羟基 -2- 甲氧基羰基氨基 -8-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三 氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 199)

    [1526] 使用化合物 A58、2- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶和氯甲酸甲酯，通过与实施例 1、实施例 143 和实施例 194 步骤 2 同样的 方法得到化合物 199。 1

    [1527] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.25(s，3H)，2.53(s，3H)，3.64(s， 3H)，7.40-7.70(m，5H)，7.75(s，1H)，7.90-8.01(m，2H)，8.10(d，J ＝ 8.6Hz，1H)， 8.25(s，1H)，8.43(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，9.06(br s，1H)，10.15(br s，1H)，10.47(s， 1H)

    [1528] ESI m/z(M+H)+588

    [1529] 实施例 200

    [1530] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(3- 甲基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 200)

    [1531] 使用化合物 A11 和 3- 甲基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 200。 1

    [1532] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.36(s，3H)， 6 . 30( br s ， 2 H ) ， 7 . 11-7 . 20( m ， 3 H ) ， 7 . 28-7 . 36( m ， 1 H ) ， 7 . 37-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7. 61( m， 2H )， 7 . 90-7 . 97(m，2 H ) ， 8. 07( d ， J ＝ 8. 1 Hz ， 1H )，8 . 21( s， 1 H ) ， 8.90(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1533] ESI m/z(M+H)+529

    [1534] 实施例 201

    [1535] 2- 氨基 -8-(4- 氯苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 201)

    [1536] 使用化合物 A11 和 4- 氯苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 201。 1

    [1537] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.33(brs，2H)， 7.37-7.49(m，6H)，7.52-7.61(m，2H)，7.91-7.97(m，2H)，8.07(d，J ＝ 7.7Hz，1H)， 8.20(s，1H)，8.63(br s，1H)，8.91(s，1H)，10.27(s，1H)

    [1538] ESI m/z(M+H)+549

    [1539] 实施例 202

    [1540] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(2- 甲基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 202)

    [1541] 使用化合物 A11 和 2- 甲基苯基硼酸，通过与实施例 194 步骤 1 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 202。 1

    [1542] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.05(s，3H)，2.24(s，3H)， 6 . 29( br s ， 2 H ) ， 7 . 10-7 . 17( m ， 1 H ) ， 7 . 19-7 . 32( m ， 3 H ) ， 7 . 37-7 . 47( m ， 2 H ) ， 7.52-7.62(m，2H)，7.79(br s，1H)，7.91-7.98(m，2H)，8.08(d， J ＝ 8.8Hz，1H)， 8.21(s，1H)，8.91(s，1H)，10.30(s，1H)

    [1543] ESI m/z(M+H)+529

    [1544] 实施例 203

    [1545] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(3- 吡啶基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 203)

    [1546] 使用化合物 14，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 203。 1

    [1547] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.35(brs，2H)， 7 . 37-7 . 48( m ， 3 H ) ， 7 . 52-7 . 63( m ， 2 H ) ， 7 . 75-7 . 83( m ， 1 H ) ， 7 . 91-7 . 98( m ， 2 H ) ， 8.07(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.48-8.53(m，1H)，8.59(d，J ＝ 1.5Hz，1H)， 8.92(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1548] ESI m/z(M+H)+516

    [1549] 实施例 204

    [1550] 2- 氨基 -8-(4- 氟苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 204)

    [1551] 使用化合物 A53 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 204。 1

    [1552] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 57( br s ， 2 H ) ， 7.20-7.32(m，2H)，7.35-7.57(m，4H)，7.61(s，1H)，7.95-8.05(m，2H)，8.55(s， 1H)，8.67(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，8.77(br s，1H)，8.94(s，1H)，11.27(s，1H)

    [1553] ESI m/z(M+H)+534

    [1554] 实施例 205

    [1555] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(5- 甲基 -1，2，4-二唑 -3- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 205)

    [1556] 使用化合物 190，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 205。 1

    [1557] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.20(s，3H)，2.31(s，3H)，7.18(br s， 2H)，7.45(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.54-7.65(m，2H)，7.73(s，1H)，7.98-8.11(m，3H)， 8.23(s，1H)，9.22(s，1H)，10.50(s，1H)，11.62(br s，1H)

    [1558] ESI m/z(M+H)+521

    [1559] 实施例 206

    [1560] 2- 乙酰氨基 -8-(4- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 206)

    [1561] 使用化合物 A11、4- 氰基苯基硼酸和乙酸酐，通过与实施例 1、实施例 143 和实 施例 4 同样的方法得到化合物 206。114CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1562] 1说明书111/128 页H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，7.45(d， J ＝ 7.8Hz，1H)，7.52(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，7.60(dd， J ＝ 8.4，7.8Hz，1H)，7.70(d， J ＝ 8.4Hz，2H)，7.83-7.95(m，3H)，7.97-8.04(m，2H)，8.10(d， J ＝ 7.5Hz，1H)， 8.24(s，1H)，9.28(br s，1H)，9.70(br s，1H)，10.39(brs，1H)，10.49(s，1H)

    [1563] ESI m/z(M+H)+582

    [1564] 实施例 207

    [1565] 2- 氨基 -8-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 207)

    [1566] 使用化合物 A58 和 2- 氟 -4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 194 步骤 2 同 样的方法得到化合物 207。 1

    [1567] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.47(brs，2H)， 7.16(s，1H)，7.34-7.49(m，3H)，7.52-7.60(m，1H)，7.64(s，1H)，7.90-7.98(m， 2H)，8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.17-8.29(m，2H)，8.93(s，1H)，9.08(br s，1H)， 10.28(s，1H)

    [1568] ESI m/z(M+H)+534

    [1569] 实施例 208

    [1570] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 嘧 啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 208)

    [1571] 使用化合物 35，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 208。 1

    [1572] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ ：2.26(s，3H)，6.47(br s，2H)， 7.37-7.50(m，2H)，7.52-7.60(m，1H)，7.66(s，1H)，7.93-7.99(m，2H)，8.07(d， J ＝ 8.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.83(s，2H)，8.95(s，1H)，9.11(s，1H)，9.25(br s， 1H)，10.28(s，1H)

    [1573] ESI m/z(M+H)+517

    [1574] 实施例 209

    [1575] 2- 氨基 -8-(3- 氯苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲 酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 209)

    [1576] 使用化合物 A11 和 3- 氯苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 209。 1

    [1577] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.35(brs，2H)， 7.28-7.50(m，6H)，7.52-7.63(m，2H)，7.90-7.98(m，2H)，8.07(d，J ＝ 8.4Hz，1H)， 8.20(s，1H)，8.67(br s，1H)，8.92(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1578] ESI m/z(M+H)+548

    [1579] 实施例 210

    [1580] 2- 氨基 -8-(4- 二甲氨基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 210)

    [1581] 使用化合物 A11 和 4-( 二甲氨基 ) 苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的 方法得到化合物 210。 1

    [1582] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.95(s，6H)，6.24(br s，2H)，6.82(d， J ＝ 8.8Hz，2H)，7.22(d， J ＝ 8.8Hz，2H)，7.37-7.61(m， 4H)，7.72(br s，1H)，7.88-7.98(m，2H)，8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)， 8.89(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1583] ESI m/z(M+H)+558

    [1584] 实施例 211

    [1585] 2- 氨 基 -8-(5- 环 丙 基 -1，2，4-二 唑 -3- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 211)

    [1586] 使用化合物 A55 和环丙基羰基氯，通过与参考例 56、实施例 190 和实施例 4 同 样的方法得到化合物 211。 1

    [1587] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 84-0 . 94( m ， 4 H ) ， 1 . 96-2 . 12( m ， 1H)，2.31(s，3H)，7.16(br s，2H)，7.45(d， J ＝ 7.6Hz，1H)，7.54-7.66(m，2H)， 7.73(s，1H)，7.97-8.13(m，3H)，8.23(s，1H)，9.22(s，1H)，10.50(s，1H)，11.93(br s，1H)

    [1588] ESI m/z(M+H)+547

    [1589] 实施例 212 8-(4- 氰基苯基 )-2- 环丙基羰基氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 212)

    [1591] 使用化合物 A11、4- 氰基苯基硼酸和乙酸酐，通过与实施例 1、实施例 143 和实 施例 4 同样的方法得到化合物 206。 1

    [1592] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 60-0 . 70( m ， 2 H ) ， 0 . 76-0 . 84( m ， 2 H ) ， 2 . 26( s ， 3 H ) ， 2 . 50-2 . 53( m ， 1 H ) ， 7 . 35-7 . 47( m ， 2 H ) ， 7 . 52-7 . 63( m ， 2 H ) ， 7 . 66-7. 76( m， 2H )， 7 .80-7 .95( m，4 H ) ， 8. 10( d， J ＝ 8 . 2 Hz ， 1H )，8 . 26( s， 1 H )， 10.47(s，1H)

    [1593] ESI m/z(M+H)+608

    [1594] 实施例 213

    [1595] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(4- 甲氧基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 213)

    [1596] 使用化合物 A58 和 4- 甲氧基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 194 步骤 2 同 样的方法得到化合物 213。

    [1590] H NMR(300MHz， CDCl3，50℃ )δ(ppm)2.30(s，3H)，3.82(s，3H)，5.05(br s，2H)，5.75(br s，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.34-7.48(m，6H)，7.81(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)，7.84-7.94(m，3H)，8.05(s，1H)，8.84(s，1H)

    [1598] ESI m/z(M+H)+545

    [1599] 实施例 214

    [1600] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(3- 甲氧基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 214)

    [1601] 使用化合物 A58 和 3- 甲氧基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 194 步骤 2 同 样的方法得到化合物 214。 1

    [1602] H NMR(300MHz， CDCl3，50℃ )δ(ppm)2.30(s，3H)，3.77(s，3H)，5.07(br

    [1597] 116s，2H)，5.81(br s，1H)，6.93-7.04(m，3H)，7.33-7.50(m，5H)，7.80-7.96(m，4H)， 8.02(s，1H)，8.86(s，1H)

    [1603] ESI m/z(M+H)+545

    [1604] 实施例 215

    [1605] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 甲 氧 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(2- 三 氟 甲 基 吡 啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 215)

    [1606] 使用化合物 A59 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 215。 1

    [1607] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，3.14(s，3H)，5.21(br s， 2 H ) ， 7 . 01-7 . 09( m ， 1 H ) ， 7 . 42-7 . 51( m ， 2 H ) ， 7 . 64( s ， 1 H ) ， 7 . 87-7 . 99( m ， 3H ) ， 7 . 99-8 . 08( m， 1 H ) ， 8 . 42-8 . 47( m ， 1 H) ， 8 . 61( d ， J ＝ 8 . 6Hz ， 1H ) ， 8 .71( s ，1 H ) ， 9.01(s，1H)

    [1608] ESI m/z(M+H)+549

    [1609] 实施例 216

    [1610] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(2- 三 氟 甲 基 吡 啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 216)

    [1611] 使用化合物 215，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 216。 1

    [1612] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 6 . 65( br s ， 2 H ) ， 7.22-7.30(m，1H)，7.45(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.95-8.05(m，3H)， 8 . 08-8.18( m，1H )，8.21-8.25( m， 1 H ) ，8 . 46( d ， J ＝ 8 . 4 Hz ， 1 H ) ， 8. 95(s ， 1 H ) ， 9.15(br s，1H)，11.17(s，1H)

    [1613] ESI m/z(M+H)+535

    [1614] 实施例 217

    [1615] 2- 氨基 -8-(4- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 217)

    [1616] 使用化合物 A53 和 4- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 217。 1

    [1617] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 62( br s ， 2 H ) ， 7.42-7.56(m，2H)，7.57-7.67(m，3H)，7.89(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.96-8.04(m，2H)， 8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.88-9.12(m，2H)，11.26(s，1H)

    [1618] ESI m/z(M+H)+541

    [1619] 实施例 218

    [1620] 8-(4- 氟苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 218)

    [1621] 使用化合物 A34 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 218。 1

    [1622] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )1 . 40-1 . 57( m ， 2 H ) ， 1 . 75-1 . 85( m ， 2 H ) ， 2 . 26( s ， 3 H ) ， 3 . 20-3 . 30( m ， 2 H ) ， 3 . 64-3 . 85( m ， 1 H ) ， 3.79-3.90(m，2H)，6.82(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.38-7.60(m，6H)，7.91-8.00(m，2H)，8.03-8.10(m，1H)，8.21(s，1H)，8.66(br s，1H)，8.92(s，1H)， 10.29(s，1H)

    [1623] ESI m/z(M+H)+617

    [1624] 实施例 219

    [1625] 8-(4- 氟苯基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 219)

    [1626] 使用化合物 A19 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 219。 1

    [1627] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.10(d， J ＝ 6.8Hz，6H)， 2 . 26(s ，3H) ，3. 78-3 .95( m， 1 H )，6 . 60( d ， J ＝ 7 . 3Hz ， 1 H ) ，7 .14-7 .27( m， 2 H ) ， 7.38-7.60(m，6H)，7.90-8.00(m，2H)，8.03-8.10(m，1H)，8.20(s，1H)，8.58(s， 1H)，8.91(s，1H)，10.28(s，1H)

    [1628] ESI m/z(M+H)+575

    [1629] 实施例 220

    [1630] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基 苯基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 220)

    [1631] 使用化合物 A19 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 220。 1

    [1632] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.11(d， J ＝ 6.6Hz，6H)， 2 . 26(s ，3H) ，3. 79-3 .94( m， 1 H )，6 . 72( d ， J ＝ 7 . 2Hz ， 1 H ) ，7 .16-7 .22( m， 1 H ) ， 7.38-7.49(m，2H)，7.57(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.92-8.10(m，4H)，8.21(br s，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.93(s，1H)，9.00(br s，1H)，10.29(s，1H)

    [1633] ESI m/z(M+H)+576

    [1634] 实施例 221

    [1635] 8-(4- 氟苯基 )-7- 羟基 -2- 甲基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 221)

    [1636] 使用化合物 A16 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 221。 1

    [1637] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 2 . 74( d ， J ＝ 5 . 1 Hz ， 3 H ) ， 6 . 71-6 . 82( m ， 1 H ) ， 7 . 14-7 . 26( m ， 2 H ) ， 7 . 36-7 . 62( m ， 6 H ) ， 7.92-8.00(m，2H)，8.04-8.10(m，1H)，8.20(s，1H) ，8.58(br s，1H)，8.91(s，1H)， 10.28(s，1H)

    [1638] ESI m/z(M+H)+547

    [1639] 实施例 222

    [1640] 7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 222)

    [1641] 使用化合物 A19 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 222。 1

    [1642] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.11(d， J ＝ 6.6Hz，6H)，2.27( s，3H) ，3 .81-3 .94(m ，1H ) ， 6 . 80( d ， J ＝ 7 . 5 Hz ， 1 H ) ， 7 . 38-7 . 50( m， 2 H ) ， 7.57(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.92-8.00(m，2H)，8.05-8.10(m，1H)，8.21(br s，1H)，8.88(s，2H)，8.93(s，1H)，9.09(s，1H)，9.25(br s，1H)，10.29(s，1H)

    [1643] ESI m/z(M+H)+559

    [1644] 实施例 223

    [1645] 2- 氨基 -8-(4- 氟苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2- 三氟甲基吡啶 -6- 基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 223)

    [1646] 使用化合物 A59 和 4- 氟苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 223。 1

    [1647] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.30(brs，2H)， 7 . 16-7 . 26( m ， 2 H ) ， 7 . 37-7 . 46( m ， 3 H ) ， 7 . 55-7 . 62( m ， 2 H ) ， 7 . 94-8 . 03( m ， 2 H ) ， 8.04-8.13(m，1H)，8.42(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.90(s，1H)，10.83(br s，1H)

    [1648] ESI m/z(M+H)+534

    [1649] 实施例 224

    [1650] 2- 氨基 -8-(4- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(2- 三氟甲基吡啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 224)

    [1651] 使用化合物 A59 和 4- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 224。 1

    [1652] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.36(brs，2H)， 7.43(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.55-7.66(m，4H)，7.80-7.88(m，2H)，7.95-8.13(m，3H)， 8.42(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.83(s，1H)

    [1653] ESI m/z(M+H)+541

    [1654] 实施例 225

    [1655] 8-(4- 氰基苯基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 225)

    [1656] 使用化合物 A61 和 4- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 225。 1

    [1657] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )1 . 03-1 . 14( m ， 6 H ) ， 2 . 26( s ， 3 H ) ， 3 . 65-3 . 85( m ， 1 H ) ， 7 . 10( br s ， 1 H ) ， 7 . 42-7 . 56( m ， 2 H ) ， 7 . 60-7 . 74( m ， 3 H ) ， 7 . 83-7 .93(m ，2H ) ， 7 .97-8. 05( m， 2 H )， 8. 55(s， 1 H ) ， 8 . 67( d ， J ＝ 5 . 1 Hz ， 1 H ) ， 8.95(s，1H)，9.16(br s，1H)，11.28(s，1H)

    [1658] ESI m/z(M+H)+583

    [1659] 实施例 226

    [1660] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 226)

    [1661] 使用化合物 A61 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 226。 1

    [1662] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.10(d， J ＝ 6.2Hz，6H)，2.26(s， 3H)，3.60-3.95(m，1H)，7.11(br s，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.42-7.56(m，2H)，7.64(s，1H)，7.96-8.12(m，3H)，8.29(s，1H)，8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)，8.95(s，1H)，9.25(br s，1H)，11.28(s，1H)

    [1663] ESI m/z(M+H)+577

    [1664] 实施例 227

    [1665] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰 基苯基 ]-2-(4- 四氢吡喃基氨基 ) 喹唑啉 ( 化合物 227)

    [1666] 使用化合物 A34 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 227。 1

    [1667] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )1 . 40-1 . 58( m ， 2 H ) ， 1 . 72-1 . 86( m ， 2 H ) ， 2 . 26( s ， 3 H ) ， 3 . 20-3 . 32( m ， 2 H ) ， 3 . 65-3 . 82( m ， 1 H ) ， 3.80-3.88(m，2H)，6.93(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)， 7.52-7.60(m，1H)，7.62(s，1H)，7.92-8.10(m，4H)，8.20(s，1H)，8.24-8.30(m， 1H)，8.95(s，1H)，9.05(br s，1H)，10.29(s，1H)

    [1668] ESI m/z(M+H)+618

    [1669] 实施例 228

    [1670] 7- 羟基 -2- 甲氧基羰基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基 苯基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 228)

    [1671] 使用化合物 A58、5- 嘧啶硼酸和氯甲酸甲酯，通过与实施例 1、实施例 143 和实 施例 194 步骤 2 同样的方法得到化合物 228。 1

    [1672] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.27(s，3H)，3.67(s，3H)， 7 . 38-7 . 44( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 52( m ， 1 H ) ， 7 . 57( t ， J ＝ 7 . 9 Hz ， 1 H ) ， 7 . 89( s ， 1 H ) ， 7.96-8.02(m，2H)，8.04-8.10(m，1H)，8.20(s，1H)，8.98(s，2H)，9.12(s，1H)， 9.25(br s，1H)，10.03(br s，1H)，10.30(s，1H)

    [1673] ESI m/z(M+H)+575

    [1674] 实施例 229

    [1675] 2- 氨基 -8-(4- 氯苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨 基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 229)

    [1676] 使用化合物 A53 和 4- 氯苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 229。 1

    [1677] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.32(br s，2H)， 7 . 39-7 . 47( m ， 6 H ) ， 7 . 59( s ， 1 H ) ， 7 . 94-8 . 03( m ， 2 H ) ， 8 . 50( s ， 1 H ) ， 8 . 63( d ， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.92(s，1H)

    [1678] ESI m/z(M+H)+550

    [1679] 实施例 230

    [1680] 7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -1- 氧化物 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 230)

    [1681] 使用化合物 A19 和 4-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶 -1- 氧化物 (WO03/093273)，通 过与实施例 154 和实施例 4 同样的方法得到化合物 230。 1

    [1682] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.13(d， J ＝ 6.6Hz，6H)，2.25(s，3H)，3.75-3.98(m，1H)，7.19(br s，1H)，7.40-7.68(m，6H)，7.92-8.02(m，2H)， 8.10(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，8.19-8.30(m，3H)，8.95(br s，1H)，9.41(s，1H)，10.49(s， 1H)

    [1683] ESI m/z(M+H)+574

    [1684] 实施例 231

    [1685] 7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰 基苯基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 231)

    [1686] 使用化合物 A61 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 231。 1

    [1687] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.10(d， J ＝ 6.6Hz，6H)，2.27(s， 3 H ) ， 3 . 68-3 . 88( m ， 1 H ) ， 7 . 20( br s ， 1 H ) ， 7 . 43-7 . 57( m ， 2 H ) ， 7 . 68( s ， 1 H ) ， 7.96-8. 06( m，2 H ) ，8 .55( s， 1H ) ，8 . 67( d ， J ＝ 4. 8 Hz ， 1 H ) ， 8 . 85-9 . 02( m ， 3 H )， 9.12(s，1H)，9.51(br s，1H)，11.28(s，1H)

    [1688] ESI m/z(M+H)+560

    [1689] 实施例 232

    [1690] 8-(4- 氯 苯 基 )-7- 羟 基 -2- 异 丙 基 氨 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 232)

    [1691] 使用化合物 A61 和 4- 氯苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 232。 1

    [1692] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.10(d， J ＝ 7.0Hz，6H)，2.25(s， 3 H ) ， 3 . 68-3 . 92( m ， 1 H ) ， 7 . 02( br s ， 1 H ) ， 7 . 40-7 . 56( m ， 6 H ) ， 7 . 60( s ， 1 H ) ， 7.96-8.03(m，2H)，8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 4.8Hz，1H)，8.87-9.02(br m，2H)， 11.28(s，1H)

    [1693] ESI m/z(M+H)+592

    [1694] 实施例 233

    [1695] 2- 环丙基羰基氨基 -8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 233)

    [1696] 使用化合物 174 和环丙基羰基氯，通过与实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到 化合物 233。 1

    [1697] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )0 . 62-0 . 87( m ， 4 H ) ， 2 . 27( s ， 3 H ) ， 2 . 36-2 . 50( m ， 1 H ) ， 7 . 22-7 . 32( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 56( m ， 2 H ) ， 7 . 93( s ， 1 H ) ， 8.00-8.16(m，3H)，8.33(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.67(d，J ＝ 5.0Hz，1H)， 9.30(s，1H)，9.77(br s，1H)，10.62(s，1H)，11.30(s，1H)

    [1698] ESI m/z(M+H)+603

    [1699] 实施例 234

    [1700] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 234)

    [1701] 使用化合物 A53 和 5- 嘧啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 234。121CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1702] 1说明书118/128 页H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.46(br s，2H)， 7 . 40-7 . 50( m ， 2 H ) ， 7 . 66( s ， 1 H ) ， 7 . 96-8 . 04( m ， 2 H ) ， 8 . 51( s ， 1 H ) ， 8 . 63( d ， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.84(s，2H)，8.94(s，1H)，9.10(s，1H)，10.93(s，1H)

    [1703] ESI m/z(M+H)+518

    [1704] 实施例 235

    [1705] 8-(4- 氯苯基 )-7- 羟基 -2- 甲氧基羰基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 235)

    [1706] 使用化合物 A58、4- 氯苯基硼酸和氯甲酸甲酯，通过与实施例 1、实施例 143 和 实施例 194 步骤 2 同样的方法得到化合物 235。 1

    [1707] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，3.65(s，3H)， 7.38-7.62(m，7H)，7.83(s，1H)，7.94-8.02(m，2H)，8.05-8.10(m，1H)，8.20(br s， 1H)，9.23(s，1H)，9.88(br s，1H)，10.29(s，1H)

    [1708] ESI m/z(M+H)+607

    [1709] 实施例 236

    [1710] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -2- 甲氧基羰基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 236)

    [1711] 使用化合物 A63、2- 氟 -5- 吡啶硼酸和氯甲酸甲酯，通过与实施例 1、实施例 143 和实施例 194 步骤 2 同样的方法得到化合物 236。 1

    [1712] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 27( s ， 3 H ) ， 3 . 65( s ， 3 H ) ， 7 . 22-7 . 32( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 57( m ， 2 H ) ， 7 . 91( s ， 1 H ) ， 8 . 00-8 . 08( m ， 2 H ) ， 8.11-8.23(m，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，9.27(s， 1H)，9.74(br s，1H)，10.35(s，1H)，11.30(s，1H)

    [1713] ESI m/z(M+H)+593

    [1714] 实施例 237

    [1715] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -4- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 237)

    [1716] 使用化合物 A53 和 2- 氟 -4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 237。 1

    [1717] H NMR(300NHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.46(br s，2H)， 7 . 17( s ， 1 H ) ， 7 . 36-7 . 49( m ， 3 H ) ， 7 . 64( s ， 1 H ) ， 7 . 95-8 . 03( m ， 2 H ) ， 8 . 25( d ， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.63(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.92(s，1H)

    [1718] ESI m/z(M+H)+535

    [1719] 实施例 238

    [1720] 2- 环丙基羰基氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基 甲酰基苯基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 238)

    [1721] 使用化合物 A53、5- 嘧啶硼酸和环丙基羰基氯，通过与实施例 1、实施例 143 和 实施例 4 同样的方法得到化合物 238。 1

    [1722] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)0.64-0.88(m，4H)，2.27(s， 3 H ) ， 2 . 34-2 . 47( m ， 1 H ) ， 7 . 43-7 . 52( m ， 2 H ) ， 7 . 91( s ， 1 H ) ， 7 . 99-8 . 08( m ， 2 H ) ，8.51(s，1H)，8.64(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，8.93(s，2H)，9.11(s，1H)，9.23(s，1H)， 10.35(br s，1H)，10.95(s，1H)

    [1723] ESI m/z(M+H)+586

    [1724] 实施例 239

    [1725] 8-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 239)

    [1726] 使用化合物 A61 和 2- 氟 -4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 239。 1

    [1727] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.13(d， J ＝ 6.6Hz，6H)， 2 . 26( s ， 3 H ) ， 3 . 80-3 . 96( m ， 1 H ) ， 6 . 79( d ， J ＝ 7 . 3 Hz ， 1 H ) ， 7 . 22( s ， 1 H ) ， 7 . 41-7.49(m ，3H ) ， 7. 63( s ，1 H ) ，7 . 97-8 . 02( m， 2 H ) ， 8 . 25( d ， J ＝ 5 . 1Hz， 1 H )， 8.49-8.53(m，1H)，8.63(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.07(br s，1H)，10.93(s， 1H)

    [1728] ESI m/z(M+H)+577

    [1729] 实施例 240

    [1730] 2- 环丙基羰基氨基 -8-(2- 氟吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟 甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 240)

    [1731] 使用化合物 A53、2- 氟 -4- 吡啶硼酸和环丙基羰基氯，通过与实施例 1、实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到化合物 240。 1

    [1732] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )0 . 60-0 . 74( m ， 2 H ) ， 0.78-0.88(m，2H)，2.26(s，3H)，2.42-2.60(m，1H)，7.28(s，1H)，7.42-7.53(m， 3H)，7.90(s，1H)，7.98-8.08(m，2H)，8.26(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，8.49-8.53(m，1H)， 8.64(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，9.23(br s，1H)，10.30(br s，1H)，10.95(s，1H)

    [1733] ESI m/z(M+H)+603

    [1734] 实施例 241

    [1735] 8-(2- 氟吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基 嘧啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 241)

    [1736] 使用化合物 A72 和 2- 氟 -5- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 241。 1

    [1737] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.09(d， J ＝ 6.3Hz，6H)，2.26(s， 3H)，3.64-3.89(m，1H)，7.12(br s，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.46(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)，7.63(s，1H)，7.73(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，7.91-7.99(m，2H)，8.00-8.12(m，1H)， 8.29(s，1H)，8.94(s，1H)，9.10(d， J ＝ 4.6Hz，1H)，9.26(br s，1H)，11.46(s，1H)

    [1738] ESI m/z(M+H)+578

    [1739] 实施例 242

    [1740] 2- 氨基 -8-(3- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 242)

    [1741] 使用化合物 A53 和 3- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 242。123CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1742] 1说明书120/128 页H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.38(brs，2H)， 7 . 41-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 57-7 . 67( m ， 2 H ) ， 7 . 71-7 . 82( m ， 3 H ) ， 7 . 95-8 . 02( m ， 2 H ) ， 8.48-8.53(m，1H)，8.63(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，8.92(s，1H)，10.92(br s，1H)

    [1743] ESI m/z(M+H)+541

    [1744] 实施例 243

    [1745] 2- 氨 基 -7- 羟 基 -8-(2- 甲 基 吡 啶 -4- 基 )-6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 243)

    [1746] 使用化合物 A53 和 2- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 ) 吡啶，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 243。 1

    [1747] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，2.47(s，3H)， 6.39(br s，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.26(s，1H)，7.40-7.49(m，2H)，7.61(s，1H)， 7 . 95-8 .02(m ，2H ) ，8 .44-8 .53( m， 2 H ) ，8 . 63( d ， J ＝ 5 .3 Hz ， 1 H ) ，8 .91( s ， 1 H ) ， 10.93(s，1H)

    [1748] ESI m/z(M+H)+531

    [1749] 实施例 244

    [1750] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8- 苯基喹唑啉 ( 化合物 244)

    [1751] 使用化合物 A53 和苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 244。 1

    [1752] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.27(brs，2H)， 7.28-7.49(m，7H)，7.58(s，1H)，7.93-8.03(m，2H)，8.48-8.53(m，1H)，8.63(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，8.91(s，1H)，10.92(br s，1H)

    [1753] ESI m/z(M+H)+516

    [1754] 实施例 245

    [1755] 8-(3- 氰基苯基 )-7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 245)

    [1756] 使用化合物 A61 和 3- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 245。 1

    [1757] H NMR(270MHz， DMSO-d6，80 ℃ δ(ppm)1.12(d， J ＝ 5.9Hz，6H)， 2 . 27( s ， 3 H ) ， 3 . 73-3 . 95( m ， 1 H ) ， 6 . 72( d ， J ＝ 7 . 6 Hz ， 1 H ) ， 7 . 41-7 . 49( m ， 2 H ) ， 7 . 57-7 . 66( m ， 2 H ) ， 7 . 71-7 . 77( m ， 1 H ) ， 7 . 78-7 . 84( m ， 1 H ) ， 7 . 90( s ， 1 H ) ， 7 . 96-8 . 03( m， 2 H ) ， 8 . 49-8 . 54( m， 1 H ) ， 8 .63( d ， J ＝ 5. 3 Hz ， 1 H) ， 8 . 92( s ，2 H )， 10.93(s，1H)

    [1758] ESI m/z(M+H)+583

    [1759] 实施例 246

    [1760] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 246)

    [1761] 使用化合物 A53 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 246。124CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1762] 1说明书121/128 页H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 39( brs ， 2 H ) ， 7 . 39-7 . 49( m ， 4 H ) ， 7 . 63( s ， 1 H ) ， 7 . 95-8 . 02( m ， 2 H ) ， 8 . 49-8 . 52( m ， 1 H ) ， 8.57-8.66(m，3H)，8.93(s，1H)，10.93(s，1H)

    [1763] ESI m/z(M+H)+517

    [1764] 实施例 247

    [1765] 7- 羟基 -2- 异丙基氨基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰 基苯基 ]-8-( 吡啶 -1- 氧化物 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 247)

    [1766] 使用化合物 A61 和 4-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶 -1- 氧化物 (WO03/093273)，通 过与实施例 154 和实施例 4 同样的方法得到化合物 247。 1

    [1767] H NMR(270MHz， DMSO-d6)δ(ppm)1.13(d， J ＝ 6.6Hz，6H)，2.25(s， 3H)，3.75-3.97(m，1H)，7.18(br s，1H)，7.42-7.67(m，5H)，7.97-8.04(m，2H)， 8.25(d， J ＝ 7.3Hz，2H)，8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，8.94(s，1H)， 9.38(br s，1H)，11.29(s，1H)

    [1768] ESI m/z(M+H)+575

    [1769] 实施例 248

    [1770] 8-(3- 氰基苯基 )-2- 环丙基羰基氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 248)

    [1771] 使用化合物 A53、3- 氰基苯基硼酸和环丙基羰基氯，通过与实施例 1、实施例 143 和实施例 4 同样的方法得到化合物 248。 1

    [1772] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6) δ ( ppm )0 . 58-0 . 71( m ， 2 H ) ， 0 . 75-0 . 86( m ， 2 H ) ， 2 . 27( s ， 3 H ) ， 2 . 42-2 . 60( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 57( m ， 2 H ) ， 7 . 61-7 . 70( m ， 1 H ) ， 7.79-7.88(m，2H)，7.90-7.98(m，2H)，8.00-8.09(m，2H)，8.56(s，1H)，8.67(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，9.31(br s，1H)，9.67(br s，1H)，10.58(br s，1H)，11.30(s，1H)

    [1773] ESI m/z(M+H)+609

    [1774] 实施例 249

    [1775] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -1- 氧化物 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 249)

    [1776] 使用化合物 A53 和通过 WO03/093273 记载的方法合成的 4-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶 -1- 氧化物，通过与实施例 154 和实施例 4 同样的方法得到化合物 249。 1

    [1777] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 6 . 72( br s ， 2 H ) ， 7 . 42-7. 57(m， 4H )， 7.65( s， 1H ) ， 7 . 96-8 . 04( m ，2 H ) ，8 . 26(d ， J ＝ 6 .9Hz ， 2 H )， 8.55(s，1H)，8.67(d， J ＝ 5.3Hz，1H)，8.96(s，1H)，9.31(br s，1H)，11.28(s，1H)

    [1778] ESI m/z(M+H)+533

    [1779] 实施例 250

    [1780] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -4- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 嘧 啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 250)

    [1781] 使用化合物 A65 和 2- 氟吡啶 -4- 基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方 法得到化合物 250。 1

    [1782] H NMR (300 MHz ， CDCl 3) δ ( ppm )2 . 34( s ， 3 H ) ， 5 . 18( s ， 2 H ) ， 7 . 39( d ， J＝ 4.0Hz，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.90-7.95(m，3H)，8.36(d， J ＝ 5.5Hz，1H)， 8.72(s，1H)，8.83(s，1H)，8.95(s，1H)，9.01(s，1H)

    [1783] ESI m/z(M+H)+536

    [1784] 实施例 251

    [1785] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 251)

    [1786] 使用化合物 A65 和嘧啶 -5- 硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 251。 1

    [1787] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，5.22(s，2H)，7.55-7.61(m， 2H)，7.91-7.97(m，2H)，8.69(d， J ＝ 1.1Hz，1H)，8.89( s，1H)，8.93(s，1H)， 8.97(s，2H)，9.00(s，1H)，9.13(s，1H)

    [1788] ESI m/z(M+H)+519

    [1789] 实施例 252

    [1790] 2- 氨基 -8-(3- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 252)

    [1791] 使用化合物 A65 和 3- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 252。 1

    [1792] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，5.17(s，2H)，5.50(s，1H)， 7.52-7.66(m，3H)，7.72-7.80(m，2H)，7.87-7.95(m，3H)，8.72(d，J ＝ 1.1Hz，1H)， 8.86(s，1H)，8.93(s，1H)，9.01(s，1H)

    [1793] ESI m/z(M+H)+542

    [1794] 实施例 253

    [1795] 2- 氨 基 -8-(2- 氟 吡 啶 -5- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 嘧 啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 253)

    [1796] 使用化合物 A65 和 2- 氟吡啶 -5- 基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方 法得到化合物 253。 1

    [1797] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，5.80(s，2H)，7.01(dd， J ＝ 8.1，3.6Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.33(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.85-7.90(m，3H)， 8.09-8.16(m，1H)，8.36-8.39(m，2H)，8.60(s，1H)，9.14(s，1H)

    [1798] ESI m/z(M+H)+536

    [1799] 实施例 254

    [1800] 2- 氨基 -8-(2- 乙氧基吡啶 -5- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 254)

    [1801] 作为实施例 181 制造时的副产物，得到化合物 254。 1

    [1802] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )1 . 35( t ， J ＝ 7 . 0 Hz ， 3 H ) ， 2 . 25( s ， 3 H ) ， 4 . 37( q ， J ＝ 7 . 0 Hz ， 2 H ) ， 6 . 39( br s ， 2 H ) ， 6 . 75-6 . 79( m ， 1 H ) ， 6 . 94-6 . 99( m ， 1 H ) ， 7 . 40-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 60( s ， 1 H ) ， 7 . 95-8 . 01( m ， 2 H ) ， 8.13-8.19(m，1H)，8.50(s，1H)，8.63(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.90(s，1H)，10.91(br s， 1H)ESI m/z(M+H)+561

    [1804] 实施例 255

    [1805] 2- 氨基 -8-(2- 乙氧基吡啶 -4- 基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 255)

    [1806] 作为实施例 237 制造时的副产物，得到化合物 255。 1

    [1807] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6 ， 80 ℃ ) δ ( ppm )1 . 35( t ， J ＝ 7 . 0 Hz ， 3 H ) ， 2 . 25( s ， 3 H ) ， 4 . 37( q ， J ＝ 7 . 0 Hz ， 2 H ) ， 6 . 39( br s ， 2 H ) ， 6 . 74-6 . 79( m ， 1 H ) ， 6 . 94-6 . 99( m ， 1 H ) ， 7 . 40-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 60( s ， 1 H ) ， 7 . 95-8 . 01( m ， 2 H ) ， 8.14-8.18(m，1H)，8.50(s，1H)，8.63(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.90(s，1H)，10.91(br s， 1H)

    [1808] ESI m/z(M+H)+561

    [1809] 实施例 256

    [1810] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 256)

    [1811] 使用化合物 A53 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 256。 1

    [1812] H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 6 . 35( brs ， 2 H ) ， 7 . 40-7 . 48( m ， 3 H ) ， 7 . 62( s ， 1 H ) ， 7 . 76-7 . 83( m ， 1 H ) ， 7 . 95-8 . 03( m ， 2 H ) ， 8.47-8.53(m，2H)，8.57-8.67(m，2H)，8.92(s，1H)，10.92(br s，1H)

    [1813] ESI m/z(M+H)+517

    [1814] 实施例 257

    [1815] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 257)

    [1816] 使用化合物 A53 和 2-( 吡咯烷 -1- 基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧 杂硼杂环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 257。 1

    [1817] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)1.92-2.02(m，4H)，2.25(s， 3 H ) ， 3 . 51-3 . 62( m ， 4 H ) ， 6 . 36( br s ， 2 H ) ， 7 . 40-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 57( s ， 1 H ) ， 7 . 95-8 .02(m ，2H ) ，8 .34(s ，2 H ) ，8 . 49-8 . 52( m ， 1 H )， 8. 63(d ， J ＝ 5 .1 Hz ， 1 H ) ， 8.90(s，1H)，10.92(br s，1H)

    [1818] ESI m/z(M+H)+587

    [1819] 实施例 258

    [1820] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-[2-(N- 吗啉基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 258)

    [1821] 使用化合物 A53 和 2-(N- 吗啉基 )-5-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼 杂环戊烷 -2- 基 ) 嘧啶，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 258。 1

    [1822] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，3.67-3.74(m， 4 H ) ， 3 . 75-3 . 82( m ， 4 H ) ， 6 . 38( br s ， 2 H ) ， 7 . 42-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 59( s ， 1 H ) ， 7.96-8.02(m，2H)，8.42(s，2H)，8.51(s，1H)，8.63(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.92(s， 1H)，10.92(s，1H)ESI m/z(M+H)+603

    [1824] 实施例 259

    [1825] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 259)

    [1826] 使用化合物 A53 和 1- 甲基 -4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂硼杂环戊 烷 -2- 基 )-1H- 吡唑，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 259。 1

    [1827] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.23(s，3H)，3.91(s，3H)， 6.44(br s，2H)，7.42-7.48(m，3H)，7.96-8.03(m，2H)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H)， 8.48-8.67(m，3H)，8.90(s，1H)，10.92(s，1H)

    [1828] ESI m/z(M+H)+520

    [1829] 实施例 260

    [1830] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 260)

    [1831] 使用化合物 A53 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡啶，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 260。 1

    [1832] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 6 . 72( brs ， 2 H ) ， 7 . 40-7 . 49( m ， 3 H ) ， 7 . 66( s ， 1 H ) ， 7 . 96-8 . 09( m ， 3 H ) ， 8 . 49-8 . 53( m ， 1 H ) ， 8.55-8.66(m，2H)，8.90(s，1H)，9.87-9.94(m，1H)，10.92(s，1H)

    [1833] ESI m/z(M+H)+517

    [1834] 实施例 261

    [1835] 2- 氨 基 -8-(2- 氯 吡 啶 -4- 基 )-7- 羟 基 -6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 261)

    [1836] 使用化合物 A53 和 2- 氯 -4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法 得到化合物 261。 1

    [1837] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.46(brs，2H)， 7.41-7.51(m，4H)，7.65(s，1H)，7.96-8.04(m，2H)，8.41-8.47(m，1H)，8.51(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，8.64(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.94(s，1H)，10.92(s，1H)

    [1838] ESI m/z(M+H)+551

    [1839] 实施例 262

    [1840] 2- 氨基 -8-(3- 氰基苯基 )-7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-(4- 三氟甲基吡啶甲酰胺 ) 苯 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 262)

    [1841] 使用化合物 A67 和 3- 氰基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 262。 1

    [1842] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.23(s，3H)，5.10(s，2H)，5.47(s，1H)， 7.42(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.78-7.84(m，3H)， 7.91(s，1H)，8.53(s，1H)，8.81(d， J ＝ 4.8Hz，1H)，8.93(s，1H)，9.98(s，1H)

    [1843] ESI m/z(M+H)+541

    [1844] 实施例 263

    [1845] (S)-2-(1- 羟基丙烷 -2- 基氨基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 263)

    [1846] 使用化合物 A70 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 263。 1

    [1847] H NMR (300 MHz ， CDCl 3 ) δ ( ppm )1 . 24( d ， J ＝ 6 . 0 Hz ， 3 H ) ， 2 . 34( s ， 3H)，3.15(s，3H)，3.61(br s，2H)，3.98-4.07(m，1H)，5.36(d， J ＝ 6.2Hz，1H)， 7.26-7.31(m，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.60(s，1H)，7.87-7.91(m，3H)，8.47(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.65(dd， J ＝ 5.1，1.5Hz，1H)，8.71(br s，2H)，8.83(s，1H)，8.95(s， 1H)

    [1848] ESI m/z(M+H)+589

    [1849] 实施例 264

    [1850] (S)-2-(1- 羟基丙烷 -2- 基氨基 )-7- 甲氧基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡啶 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 264)

    [1851] 使用化合物 A70 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 同样的方法得到化合物 264。 1

    [1852] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.23(d， J ＝ 7.0Hz，3H)，2.34(s，3H)， 3 . 16( s ， 3 H ) ， 3 . 55( br s ， 1 H ) ， 3 . 68( br s ， 1 H ) ， 3 . 97-4 . 06( m ， 1 H ) ， 5 . 38( d ， J ＝ 6 . 2 Hz ， 1 H ) ， 7 . 29-7 . 32( m ， 1 H ) ， 7 . 46-7 . 49( m ， 3 H ) ， 7 . 62( s ， 1 H ) ， 7 . 87-7 . 91( m ， 3H)，8.48(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.71-8.76(m，4H)，8.96(s，1H)

    [1853] ESI m/z(M+H)+589

    [1854] 实施例 265

    [1855] (S)-7- 羟 基 -2-(1- 羟 基 丙 烷 -2- 基 氨 基 )-6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 嘧啶 -5- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 265)

    [1856] 使用化合物 A70 和嘧啶 -5- 硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 265。 1

    [1857] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.28(d， J ＝ 7.0Hz，3H)，2.38(s，3H)， 3.60-3.67(m，1H)，3.81(br s，1H)，4.22(br s，1H)，5.33(br s，1H)，7.21-7.26(m， 2 H ) ， 7 . 41-7 . 50( m ， 2 H ) ， 7 . 72-7 . 76( m ， 1 H ) ， 7 . 83-7 . 88( m ， 1 H ) ， 7 . 94-7 . 98( m ， 1H)，8.01-8.04(m，1H)，8.31-8.33(m，1H)，8.40-8.45(m，1H)， 8.66-8.74(m，1H)， 8.96(s，2H)，9.05(br s，1H)

    [1858] ESI m/z(M+H)+576

    [1859] 实施例 266

    [1860] (S)-7- 羟 基 -2-(1- 羟 基 丙 烷 -2- 基 氨 基 )-6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡 啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 266)

    [1861] 使用化合物 263，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 266。 1

    [1862] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)1.21(d， J ＝ 7.0Hz，3H)，2.33(s，3H)， 3.49-3.55(m，1H)，3.64(br s，1H)，3.99(br s，1H)，5.40(br s，1H)，7.26-7.29(m， 2H)，7.40-7.51(m，4H)，7.86-7.90(m，3H)，8.41(d， J ＝ 5.5Hz，1H)，8.50(d， J ＝ 4.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.70(s，1H)，8.79(s，1H)，8.82(s，1H)

    [1863] ESI m/z(M+H)+575

    [1864] 实施例 267

    [1865] (S)-7- 羟 基 -2-(1- 羟 基 丙 烷 -2- 基 氨 基 )-6-[2- 甲 基 -5-N-(4- 三 氟 甲 基 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ]-8-( 吡啶 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 267)

    [1866] 使用化合物 264，通过与实施例 4 同样的方法得到化合物 267。 1

    [1867] H N M R ( 3 0 0 M H z ， D M S O - d 6) δ ( p p m ) 1 . 0 7 ( d ， J ＝ 6 . 6 H z ， 3 H ) ， 2 . 25( s，3 H)，3 .27-3 .43(m， 2 H) ，3 . 74( br s ， 1H ) ， 4 .58( s ，1 H )， 6 . 89( br s ，1 H ) ， 7 . 45-7 . 54( m ， 4 H ) ， 7 . 64( s ， 1 H ) ， 7 . 99-8 . 02( m ， 2 H ) ， 8 . 55( s ， 1 H ) ， 8 . 61( d ， J ＝ 5.9Hz，2H)，8.67(d， J ＝ 5.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.23(s，1H)，11.28(br s，1H)

    [1868] ESI m/z(M+H)+575

    [1869] 实施例 268

    [1870] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-[2-(1，3

    [1871] 1唑烷 -2- 酮 -3- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 喹唑啉 ( 化合物 268) 唑烷酮，通过与实施例 179 同样的方法得到化合物 268。使用化合物 261 和 2-H NMR (300 MHz ， DMSO - d 6， 80 ℃ ) δ ( ppm )2 . 25( s ， 3 H ) ， 4 . 24( t ， J ＝ 7 . 9 Hz ， 2 H ) ， 4 . 48( t ， J ＝ 7 . 9 Hz ， 2 H ) ， 6 . 35( br s ， 2 H ) ， 7 . 12-7 . 19( m ， 1 H ) ， 7 . 40-7 . 48( m ， 2 H ) ， 7 . 63( s ， 1 H ) ， 7 . 94-8 . 05( m ， 2 H ) ， 8 . 12( s ， 1 H ) ， 8 . 39( d ， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.63(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.94(s，1H)，10.92(s，1H)

    [1873] ESI m/z(M+H)+602

    [1874] 实施例 269

    [1875] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 269)

    [1876] 使用化合物 A65 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 269。 1

    [1877] H NMR(300MHz， CDCl3)δ(ppm)2.27(s，3H)，6.64(s，2H)，7.46-7.51(m， 2H)，7.65(s，1H)，7.78-7.82(m，1H)，8.01(d， J ＝ 9.9Hz，2H)，8.53(dd， J ＝ 4.8， 1.5Hz，1H)，8.57(d， J ＝ 1.5Hz，1H)，8.62(d， J ＝ 1.1Hz，1H)，8.97(s，1H)， 9.10(s，1H)，9.18(s，1H)，11.81(s，1H)

    [1878] ESI m/z(M+H)+518

    [1879] 实施例 270

    [1880] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -4- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 270)

    [1881] 使用化合物 A65 和 4- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 270。 1

    [1882] H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ(ppm)2.26(s，3H)，6.67(s，2H)，7.43(d， J ＝ 5.1Hz，2H)，7.49(d， J ＝ 8.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，8.01(d， J ＝ 8.1Hz，2H)， 8.63(d， J ＝ 5.1Hz，3H)，8.96(s，1H)，9.18(s，1H)，11.81(s，1H)

    [1883] ESI m/z(M+H)+518

    [1884] 实施例 271

    [1885] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -6- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 271)

    [1886] 使用化合物 A65 和 2- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化合物 271。 1

    [1887] H NMR(270MHz， CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，7.02(s，2H)，7.46-7.51(m， 2H)，7.69(s，1H)，7.98-8.11(m，4H)，8.59-8.62(m，2H)，8.92(s，1H)，9.17(s， 1H)

    [1888] ESI m/z(M+H)+518

    [1889] 实施例 272

    [1890] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基嘧啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 272)

    [1891] 使用化合物 A73 和 3- 吡啶硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得到化 合物 272。 1

    [1892] H NMR (270 MHz ， DMSO - d 6 ) δ ( ppm )2 . 26( s ， 3 H ) ， 6 . 67( br s ， 2 H ) ， 7 . 23-7 . 32( m ， 1 H ) ， 7 . 40-7 . 52( m ， 2 H ) ， 7 . 55-7 . 70( m ， 2 H ) ， 7 . 92-8 . 04( m ， 2 H ) ， 8.10(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，8.21-8.27(m，2H)，8.97(s，1H)，9.21(br s，1H)，10.48(s， 1H)

    [1893] ESI m/z(M+H)+518

    [1894] 实施例 273

    [1895] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(4- 羟基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 273)

    [1896] 使用化合物 A53 和 4- 羟基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 273。 1

    [1897] H NMR(300MHz， DMSO-d6，100 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.11(brs，2H)， 6 . 81-6.88(m，2H )， 7. 19( d ， J ＝ 8 .4 Hz ， 2 H ) ， 7. 38-7 . 46( m， 2 H ) ，7. 53( s ， 1 H ) ， 7.92-8.01(m，2H)，8.48(s，1H)，8.61(d， J ＝ 5.1Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.96(s， 1H)，10.79(s，1H)

    [1898] ESI m/z(M+H)+532

    [1899] 实施例 274

    [1900] 2- 氨基 -7- 羟基 -6-[2- 甲基 -5-N-(4- 三氟甲基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酰基苯 基 ]-8-( 吡嗪 -2- 基 ) 喹唑啉 ( 化合物 274)

    [1901] 使用化合物 A53 和 2-( 三丁基甲锡烷基 ) 吡嗪，通过与实施例 6 和实施例 4 同样 的方法得到化合物 274。 1

    [1902] H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.26(s，3H)，6.94(brs，2H)， 7.40-7.49(m，2H)，7.72(s，1H)，7.96-8.03(m，2H)，8.50(s，1H)，8.60-8.66(m， 3H)，8.94(s，1H)，10.65(s，1H)，10.92(s，1H)

    [1903] ESI m/z(M+H)+518

    [1904] 实施例 275

    [1905] 2- 氨基 -7- 羟基 -8-(4- 羟基苯基 )-6-[2- 甲基 -5-N-(3- 三氟甲基苯基 ) 氨基 甲酰基苯基 ] 喹唑啉 ( 化合物 275)

    [1906] 使用化合物 A11 和 4- 羟基苯基硼酸，通过与实施例 1 和实施例 4 同样的方法得 到化合物 275。131CN 102015660 A CN 102015670 A

    [1907] 1说明书128/128 页H NMR(300MHz， DMSO-d6，80 ℃ )δ(ppm)2.25(s，3H)，6.22(brs，2H)， 6 . 81-6 . 87( m ， 2 H ) ， 7 . 13-7 . 22( m ， 2 H ) ， 7 . 37-7 . 47( m ， 2 H ) ， 7 . 50-7 . 60( m ， 2 H ) ， 7.89-7.97(m，2H)，8.07(d， J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，9.08(s， 1H)，10.27(s，1H)

    [1908] ESI m/z(M+H)+531

    [1909] 实施例 276

    [1910] 通过常规方法制备以下组成的片剂。 将化合物 10(40g)、乳糖 286.8g 和马铃薯 淀粉 60g 混合，在其中加入羟丙基纤维素的 10％水溶液 120g。 通过常规方法将该混合物 混练、造粒并干燥后，进行整粒，得到制片用颗粒。 在其中加入硬脂酸镁 1.2g 并混合， 使用具有直径 8mm 的冲的制片机 ( 菊水公司制 RT-15 型 ) 进行制片，得到片剂 ( 每一片 中含有活性成分 20mg)。

    [1911] 表 29

    [1912] 配方 化合物 10 20mg

    [1913] 乳糖 143.4mg

    [1914] 马铃薯淀粉 30mg

    [1915] 羟丙基纤维素 6mg

    [1916] 硬脂酸镁 0.6mg

    [1917] 200mg实施例 277

    [1920] 根据常规方法，制备以下组成的的注射剂。 将化合物 10(1g) 和 D- 甘露醇 (5g) 添加到注射用蒸馏水中并混合，再加入盐酸和氢氧化钠水溶液将 pH 调节至 6，然后用注 射用蒸馏水将总量调整为 1000mL。 将所得混合液以每瓶 2mL 无菌填充到小玻璃瓶中， 得到注射剂 ( 每一小瓶中含有活性成分 2mg)。

    [1921] 表 30

    [1922] 配方 化合物 10 2mg

    [1923] D- 甘露醇 10mg

    [1924] 盐酸 适量

    [1925] 氢氧化钠水溶液 适量

    [1926] 注射用蒸馏水 适量

    [1927] 2.00mL产业实用性

    [1930] 根据本发明，可以提供具有 Tie-2 激酶抑制作用的 2- 氨基喹唑啉衍生物等。 该 2- 氨基喹唑啉衍生物等可以作为 Tie-2 激酶相关疾病 ( 例如，卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前 列腺癌、肺癌、甲状腺癌、粒细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胶质母 细胞瘤、牛皮癣或肺性高血压等 ) 的治疗和 / 或预防剂使用。132