2氨基喹唑啉衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102015660A43申请公布日20110413CN102015660ACN102015660A21申请号200980114647422申请日20090423200811316920080423JPC07D239/84200601A61K31/517200601A61K31/5377200601A61P35/00200601A61P35/02200601A61P43/00200601C07D401/04200601C07D401/12200601C07D401/14200601C07D403/04200601C07D403/14200601C07D405/12200601C

2、07D405/14200601C07D413/04200601C07D413/14200601C07D417/0420060171申请人协和发酵麒麟株式会社地址日本东京都72发明人加岛宗西川知之山田祐资中里宜资清家稔博梅原浩司74专利代理机构中原信达知识产权代理有限责任公司11219代理人王海川穆德骏54发明名称2氨基喹唑啉衍生物57摘要本发明提供式I表示的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐式I中，R1表示氢原子等，R2表示氢原子，R3表示式II式II中，A1表示式III等，R8表示低级烷基等，R9表示可以具有取代基的芳基等，R4表示羟基等，R5表示可以具有取代基的芳基等。30优先权数据85

3、PCT申请进入国家阶段日2010102586PCT申请的申请数据PCT/JP2009/0580642009042387PCT申请的公布数据WO2009/131173JA2009102951INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书128页CN102015670A1/3页21式I表示的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，式I中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以

4、具有取代基的芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基或CONR6R7，R2表示氢原子，R3表示式II，R4表示羟基或可以具有取代基的低级烷氧基，R5表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基，其中，式CONR6R7中，R6和R7各自相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，式II中，A1表示式III或式IV，R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R9表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基。2如权利要求1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代

5、基的低级炔基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或CONR6R7，式CONR6R7中，R6和R7各自与前述表示相同含义。3如权利要求1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1为氢原子。4如权利要求1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基。5如权利要求1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环

6、基或可以权利要求书CN102015660ACN102015670A2/3页3具有取代基的芳香族杂环基。6如权利要求1至5中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R4为羟基或甲氧基。7如权利要求1至6中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R8为甲基。8如权利要求1至7中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R9为式V表示的基团，式V中，X1、X2、X3和X4各自相同或不同，表示CH、CA2或氮原子，式CA2中，A2表示卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以

7、具有取代基的脂肪族杂环基氧基、可以具有取代基的芳香族杂环基氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基、可以具有取代基的芳香族杂环基甲基、CH2NR10R11或NR12R13，式CH2NR10R11中，R10和R11各自相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，式NR12R13中，R12表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R13表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基或NR10AR11A，式NR10AR11A中，R10A和R11A各自与前述的R10和R11表示相同含义。9如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X

8、1、X2、X3和X4相同或不同，为CH或氮原子。10如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，A2为可以具有取代基的脂肪族杂环基、NR12R13、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基或CH2NR10R11，式NR12R13中，R12和R13各自与前述表示相同含义，式CH2NR10R11中，R10和R11各自与前述表示相同含义。11如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，A2为NR12R13，并且，该R12为氢原子，该R13为可以具有取代基的低级烷基。12如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X

9、2、X3和X4中的任意一个为氮原子，其余相同或不同，为CH或CA2，式CA2中，A2与前述表示相同含义。13如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X3和X4中，X1、X2或X4中的任意一个为氮原子，其余三个相同或不同，为CH或CA2，式CA2中，A2与前述表示相同含义。权利要求书CN102015660ACN102015670A3/3页414如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2和X3相同或不同，为CH或CA2，X4为氮原子，式CA2中，A2与前述表示相同含义。15如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，

10、X1、X2、X3和X4中，任意两个为氮原子，其余两个相同或不同，为CH或CA2，式CA2中，A2与前述表示相同含义。16如权利要求8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X3和X4中，X1和X4、或X2和X4为氮原子，其余两个相同或不同，为CH或CA2，式CA2中，A2与前述表示相同含义。17如权利要求1至16中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，A1表示式III18一种TIE2激酶抑制剂，其中，含有权利要求1至17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。19一种TIE2激酶相关疾病的治疗和/或预防剂，其中，含有权利要求1至1

11、7中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。20一种TIE2激酶抑制方法，其中，包括给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐的步骤。21一种TIE2激酶相关疾病的治疗和/或预防方法，其中，包括给予有效量的权利要求1至17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐的步骤。22权利要求1至17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐用于制造TIE2激酶抑制剂的应用。23权利要求1至17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐用于制造TIE2激酶相关疾病的治疗和/或预防剂的应用。24如权利要求1至17中任一项所述

12、的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其用于抑制TIE2激酶。25如权利要求1至17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其用于治疗和/或预防TIE2激酶相关疾病。权利要求书CN102015660ACN102015670A1/128页52氨基喹唑啉衍生物技术领域0001本发明涉及具有TIE2激酶抑制作用的2氨基喹唑啉衍生物等。背景技术0002TIE2激酶也称为TEK是受体酪氨酸激酶RTK家族的成员，主要在内皮细胞和早期造血细胞中表达，在脉管形成和血管再生的过程中发挥重要作用。生长因子的血管生成素家族通过激动性和拮抗性细胞外配体的组合来调节TIE2激酶的活性。TIE2激酶的配体、

13、血管生成素ANG1或ANG4的结合会诱导自身磷酸化，引起受体依赖性信号转导的增加，另一方面，与ANG2和ANG3的结合会产生受体活性的下调。TIE2激酶介导的ANG1信号转导，通过调节细胞细胞以及细胞基质相互作用而使血管产生后的阶段更容易，从而实现新形成血管的存活和稳定化自然分子细胞生物学综述NATUREREVIEWSMOLECULARCELLBIOLOGY，第2卷，257页2001年。0003肿瘤血管的发展中，需要从已有血管向肿瘤中补充新的血管。已知TIE2激酶在包括卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、粒细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤在内的广泛的肿瘤中确

14、认到表达，并与这些肿瘤相关联国际癌症杂志INTERNATIONALJOURNALOFCANCER，第99卷，821页2002年等。TIE2激酶活化与作为人血管形态发生的最一般形态的静脉先天性异常VM相关联。0004另外，已知TIE2激酶活化也与牛皮癣及肺性高血压相关联。0005另外，已知作为TIE2激酶抑制剂的吡啶基咪唑衍生物可抑制肿瘤增殖参考非专利文献1。0006根据以上内容，认为TIE2激酶抑制剂可以用作癌症或与脉管形成及血管再生相关的疾病的治疗和/或预防剂。0007另一方面，已知包含2氨基喹唑啉衍生物的降压剂参考专利文献1、磷酸二酯酶PDE抑制剂参考专利文献2、PDEIV抑制剂参考专利文

15、献3、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶调节剂参考专利文献4、抗菌剂参考专利文献5和8、神经肽配体参考专利文献6、显影液组合物参考专利文献7、杀虫剂参考专利文献9、激酶抑制剂参考专利文献10和11、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂参考专利文献12、糖尿病治疗剂参考专利文献13、P38MAP激酶抑制剂参考专利文献14、PDK1抑制剂参考专利文献15等。0008现有技术文献0009专利文献0010专利文献1日本特公昭3925050号公报0011专利文献2国际公开第93/07124号小册子0012专利文献3国际公开第93/22460号小册子0013专利文献4国际公开第98/50370号小册子说明书CN1020156

16、60ACN102015670A2/128页60014专利文献5美国专利第6156758号说明书0015专利文献6国际公开第2003/26667号小册子0016专利文献7日本特开平6324437号公报0017专利文献8国际公开第2004/098494号小册子0018专利文献9国际公开第2005/087742号小册子0019专利文献10国际公开第2006/015859号小册子0020专利文献11国际公开第2006/039718号小册子0021专利文献12国际公开第01/38315号小册子0022专利文献13国际公开第2006/071095号小册子0023专利文献14国际公开第2006/118256

17、号小册子0024专利文献15国际公开第2007/117607号小册子0025非专利文献0026非专利文献1生物有机和医学化学快报BIOORGMEDCHEMLETT，2007年，第17卷，47564760页发明内容0027本发明的目的在于提供具有TIE2激酶抑制作用的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐等。0028本发明涉及以下125。00291式I表示的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，00300031式I中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代

18、基的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基或CONR6R7式中，R6和R7各自相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R2表示氢原子，R3表示式II00320033式II中，A1表示式III或式IV，0034说明书CN102015660ACN102015670A3/128页700350036R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R9表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族杂环基，0037R4表示羟基或可以具有取代基的低级烷氧基，0038R5表示可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的芳香族

19、杂环基。00392上述1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或CONR6R7式中，R6和R7各自与前述表示相同含义。00403上述1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1为氢原子。00414上述1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基或可以具有取代基的低级烷氧基羰基。

20、00425上述1所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R1为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环基或可以具有取代基的芳香族杂环基。00436上述15中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R4为羟基或甲氧基。00447上述16中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，R8为甲基。00458上述17中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，0046R9为式V表示的基团，00470048式V中，X1、X2、X3和X4各自相同或不同，表示CH、CA2式中，A2表示卤素、可以具有取代基的低级烷基、可以具有

21、取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、可以具有取代基的芳香族杂环基氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基、可以具有取代基的芳香族杂环基甲基、CH2NR10R11式中，R10和R11各自相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基或NR12R13式中，R12表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基，R13表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的脂肪族杂说明书CN102015660ACN102015670A4/128页8环基、可以具有取代基的芳香族杂环基或NR10AR11A式中，R10A和R11A各自与前述的

22、R10和R11表示相同含义或氮原子。00499上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X3和X4相同或不同，为CH或氮原子。005010上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，A2为可以具有取代基的脂肪族杂环基、NR12R13式中，R12和R13各自与前述表示相同含义、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、可以具有取代基的脂肪族杂环基甲基或CH2NR10R11式中，R10和R11各自与前述表示相同含义。005111上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，A2为NR12R13，并且，该R12为氢原子，该R13为可以具有取代基的低级烷基。00

23、5212上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X3和X4中的任意一个为氮原子，其余相同或不同，为CH或CA2式中，A2与前述表示相同含义。005313上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X3和X4中，X1、X2或X4中的任意一个为氮原子，其余三个相同或不同，为CH或CA2式中，A2与前述表示相同含义。005414上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2和X3相同或不同，为CH或CA2式中，A2与前述表示相同含义，X4为氮原子。005515上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X

24、3和X4中，任意两个为氮原子，其余两个相同或不同，为CH或CA2式中，A2与前述表示相同含义。005616上述8所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，X1、X2、X3和X4中，X1和X4、或X2和X4为氮原子，其余两个相同或不同，为CH或CA2式中，A2与前述表示相同含义。005717上述116中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其中，A1表示式III0058005918一种TIE2激酶抑制剂，其中，含有117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。006019一种TIE2激酶相关疾病的治疗和/或预防剂，其中，含有117中任一项所述的2氨基喹

25、唑啉衍生物或其药学上容许的盐作为有效成分。006120一种TIE2激酶抑制方法，其中，包括给予有效量的117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐的步骤。006221一种TIE2激酶相关疾病的治疗和/或预防方法，其中，包括给予有效量的117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐的步骤。006322上述117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐说明书CN102015660ACN102015670A5/128页9用于制造TIE2激酶抑制剂的应用。006423上述117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐用于制造TIE2激酶相关疾病的治疗和/或预防

26、剂的应用。006524上述117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其用于抑制TIE2激酶。006625上述117中任一项所述的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐，其用于治疗和/或预防TIE2激酶相关疾病。0067发明效果0068根据本发明，可以提供具有TIE2激酶抑制作用的2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐等。该2氨基喹唑啉衍生物或其药学上容许的盐可以用作TIE2激酶相关疾病例如，卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌、粒细胞性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、牛皮癣或肺性高血压等的治疗和/或预防剂。具体实施方式0069以下，将式I表示的化合物称

27、为化合物I。其它式编号的化合物也同样如此。0070式I的各基团的定义中，0071I作为低级烷基、低级烷氧基羰基和低级烷氧基的低级烷基部分，可以列举例如直链或支链状的碳原子数110的烷基，更具体地可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。0072II作为低级烷酰基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数211的烷酰基，更具体地可以列举乙酰基、丙酰基、特戊酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基等。0073III作为低级烯基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数210的烯基，更具体地可以列举乙烯基

28、、烯丙基、1丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。0074IV作为低级炔基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数210的炔基，更具体地可以列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。0075V作为环烷基和环烷基羰基的环烷基部分，可以列举例如碳原子数38的环烷基、碳原子数48的桥环烷基、或碳原子数38的环烷基螺合而成的二环性或三环性的螺环烷基等，更具体地可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、降金刚烷基、双环221庚基、螺45癸烷基等。0076VI作为环烯基，可以列举例如碳原子数38的环烯基，更具体地可以列举环

29、丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。0077VII作为芳基，可以列举例如碳原子数614的芳基，更具体地可以列举苯基、萘基、薁基、蒽基等。说明书CN102015660ACN102015670A6/128页100078VIII作为脂肪族杂环基、以及脂肪族杂环基氧基和脂肪族杂环基甲基的脂肪族杂环基部分，可以列举例如含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或6元单环性脂肪族杂环基、38元环稠合而成的二环或三环性并且含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的稠环性脂肪族杂环基等，更具体地可以列举氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶1基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1

30、，2，5，6四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢2H吡喃基四氢吡喃基、5，6二氢2H吡喃基、四氢噻吩基、四氢2H噻喃基、唑烷基、N吗啉基、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、2H唑基、2H噻唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并唑基、二氢苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢2H苯并二氢吡喃基、二氧杂环庚烷基、二氢1H苯并二氢吡喃基、二氢2H苯并二氢噻喃基、二氢1H苯并二氢噻喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二氧杂环己烷基等。0079IX作为芳香族杂环基、以及芳香族杂环基氧基和芳香族

31、杂环基甲基的芳香族杂环基部分，可以列举例如含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或6元单环性芳香族杂环基、38元环稠合而成的二环或三环性并且含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的稠环性芳香族杂环基等，更具体地可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶1氧化物2基、吡啶1氧化物3基、吡啶1氧化物4基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌

32、呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。0080X卤素是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子各原子。0081XI作为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基、和可以具有取代基的低级烷氧基羰基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为13的、选自由卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C38环烷基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C110烷氧基、C38环烷氧基、C614芳基氧基、C716芳烷基氧基、C211烷酰基氧基、C715芳酰基氧基、C110烷基硫基、NRXRY式中，

33、RX和RY各自相同或不同，表示氢原子；可以由选自羟基、C110烷氧基、氨基、C110烷基氨基和二C110烷基氨基的13个取代基取代的C110烷基；C38环烷基；C614芳基；芳香族杂环基；芳香族杂环基烷基、脂肪族杂环基烷基；C716芳烷基；C211烷酰基；C715芳酰基；C110烷氧基羰基或C716芳烷基氧基羰基、C211烷酰基、C715芳酰基、C110烷氧基羰基、C614芳基氧基羰基、C110烷基氨基甲酰基和二C110烷基氨基甲酰基组成的组中的取代基等。0082XII作为可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的芳香族杂环基氧基、和可以具有取代基的芳香族杂环基甲基中

34、的取代基，相同说明书CN102015660ACN102015670A7/128页11或不同，可以列举例如取代数为13的、选自由卤素；羟基；巯基；硝基；氰基；羧基；氨基甲酰基；可以由选自羟基、C110烷氧基、氨基、C110烷基氨基和二C110烷基氨基的13个取代基取代的C110烷基；三氟甲基；C38环烷基；C614芳基；可以具有取代基的脂肪族杂环基；可以具有取代基的脂肪族杂环基烷基；可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基；可以具有取代基的芳香族杂环基；可以具有取代基的C110烷氧基；C38环烷氧基；C614芳基氧基；C716芳烷基氧基；C211烷酰基氧基；C715芳酰基氧基；C110烷基硫基；NRX1

35、RY1式中，RX1和RY1各自与前述的RX和RY表示相同含义；C211烷酰基；C715芳酰基；C110烷氧基羰基；C614芳基氧基羰基；C110烷基氨基甲酰基；和二C110烷基氨基甲酰基组成的组中的取代基等。0083作为在此所示的可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、和可以具有取代基的芳香族杂环基中的取代基XII1，相同或不同，可以列举例如取代数为13的、选自由氧代基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C110烷基、羟基C110烷基、三氟甲基、C38环烷基、C614芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C110烷氧基、C38

36、环烷氧基、C614芳基氧基、C716芳烷基氧基、C211烷酰基氧基、C715芳酰基氧基、C110烷基硫基、NRX3RY3式中，RX3和RY3各自与前述的RX和RY表示相同含义、C211烷酰基、C715芳酰基、C110烷氧基羰基、C614芳基氧基羰基、C110烷基氨基甲酰基和二C110烷基氨基甲酰基组成的组中的取代基等，作为可以具有取代基的C110烷氧基中的取代基XII2，可以例示前述XI中作为经取代的低级烷基等的取代基列举的基团。0084XIII作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基、和可以

37、具有取代基的脂肪族杂环基甲基中的取代基，相同或不同，可以列举例如取代数为13的、选自由氧代基、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、可以由12个羟基取代的C110烷基、三氟甲基、C38环烷基、C614芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C110烷氧基、C38环烷氧基、C614芳基氧基、C716芳烷基氧基、C211烷酰基氧基、C715芳酰基氧基、C110烷基硫基、NRX4RY4式中，RX4和RY4各自与前述的RX和RY表示相同含义、C211烷酰基、C715芳酰基、C110烷氧基羰基、C614芳基氧基羰基、C110烷基氨基甲酰基和二C110烷基氨基甲酰基组成组中的取代基等。0085作为上述

38、XIXIII中所示的C110烷基以及C110烷氧基、C211烷酰基氧基、C110烷基硫基、C211烷酰基、C110烷氧基羰基、C110烷基氨基甲酰基和二C110烷基氨基甲酰基的C110烷基部分，可以例示例如前述I低级烷基的例示中列举的基团等。二C110烷基氨基C110烷基和二C110烷基氨基甲酰基中的两个C110烷基可以相同或不同。0086作为C38环烷基和C38环烷氧基的环烷基部分，可以例示例如前述V环烷基的例示中列举的基团等。0087作为C614芳基以及C614芳基氧基、C715芳酰基、C715芳酰基氧基和C614芳基氧基羰基的芳基部分，可以例示例如前述VII芳基的例示中列举的基团等。00

39、88作为C716芳烷基以及C716芳烷基氧基和C716芳烷基氧基羰基的芳烷基部分，可以列举例如碳原子数716的芳烷基，更具体地可以列举苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲说明书CN102015660ACN102015670A8/128页12基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。0089脂肪族杂环基以及脂肪族杂环基烷基和脂肪族杂环基氧基的脂肪族杂环基部分，可以例示例如前述VIII脂肪族杂环基的例示中列举的基团等，芳香族杂环基和芳香族杂环基烷基的芳香族杂环基部分，可以例示例如前述IX芳香族杂环基的

40、例示中列举的基团等。另外，脂肪族杂环基烷基和芳香族杂环基烷基的烷基部分，可以例示从前述I低级烷基的例示中列举的基团上除去一个氢原子而得到的基团等。卤素可以例示前述X卤素中列举的原子。巯基表示SH。0090在前述117的基础上，在化合物I的各基团中，0091作为R1，优选例如氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的环烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的脂肪族杂环基或CONR6R7式中，R6和R7各自相同或不同，与前述表示相同含义等。更优选

41、例如氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的环烷基羰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的脂肪族杂环基。进一步优选列举例如氢原子、可以具有取代基的低级烷基、环烷基羰基、低级烷氧基羰基等。0092作为R3的定义中的式II的A1，优选例如式III00930094等。0095另外，作为R8，优选例如可以具有取代基的低级烷基等，更优选甲基等。0096另外，作为R9，优选例如经取代的芳基、经取代的芳香族杂环基等。作为该经取代的芳基的芳基部分，优选例如苯基等，作为该经取代的芳基的取代基，优选例如三氟甲基等。即，作为该经取代的芳基，优选例如间三氟甲基苯基等

42、。另外，作为该经取代的芳香族杂环基的芳香族杂环基部分，优选例如吡啶基、吡啶1氧化物2基、吡啶1氧化物3基、吡啶1氧化物4基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、噻二唑基、唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、二唑基等，更优选吡啶基、嘧啶基等。具体而言，在由式V定义的基团中，优选以下所示的芳香族杂环基等X1和X4为氮原子，X2和X3中的一个为CA2，另一个为CH的基团；X2和X4为氮原子，X1和X3中的一个为CA2，另一个为CH的基团；X1、X2和X3中的至少一个为CA2，另一个为CH，X4为氮原子的基团。作为该经取代的芳香族杂环基的取代基，例如在上述XII中列举的取代基中，优选卤素；三氟甲基；NRX1RY

43、1式中，RX1和RY1各自与前述表示相同含义；可以由选自羟基、C110烷氧基、氨基、C110烷基氨基和二C110烷基氨基的13个取代基取代的C110烷基；可以具有取代基的芳香族杂环基；可以具有取代基的脂肪族杂环基；可以具有取代基的脂肪族杂环基氧基等，更优选三氟甲基等。0097作为R4，优选例如羟基、甲氧基等。0098作为R5中可以具有取代基的芳基的芳基部分，优选例如苯基等，作为该芳基的说明书CN102015660ACN102015670A9/128页13取代基，例如在上述XII中列举的取代基中，优选卤素；氰基；羟基；可以由选自C110烷氧基、氨基、C110烷基氨基和二C110烷基氨基的13个取

44、代基取代的C110烷基；可以具有取代基的C110烷氧基；可以具有取代基的脂肪族杂环基；NRX1RY1式中，RX1和RY1各自与前述表示相同含义等。另外，作为可以具有取代基的芳香族杂环基的芳香族杂环基部分，优选例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、1，2，4二唑基等，更优选吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基等。作为该可以具有取代基的芳香族杂环基的取代基，例如在上述XII中列举的取代基中，优选卤素；可以由选自羟基、C110烷氧基、氨基、C110烷基氨基和二C110烷基氨基的13个取代基取代的C110烷基；可以具有取代基的C110烷氧基；可以具有取代基的脂肪族杂环基；NRX1

45、RY1式中，RX1和RY1各自与前述表示相同含义等。0099化合物I的药学上容许的盐，包括例如药学上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物I的药学上容许的酸加成盐，可以列举例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等；作为药学上容许的金属盐，可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等；作为药学上容许的铵盐，可以列举例如铵、四甲基铵等的盐；作为药学上容许的有机胺加成盐，可以列举例如吗啉、哌啶等的加成盐；作为药学上容许的氨基酸加成盐，可以列举例如赖氨酸

46、、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。0100以下，对化合物I的制造法进行说明。0101另外，在以下所示的制造法中，当所定义的基团在该制造法的条件下发生变化或者不适合实施该制造法时，可以通过应用有机合成化学中常用的保护基的引入和除去方法例如，有机合成中的保护基第3版PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS，THIRDEDITION，TWGREENE著，JOHNWILEYSONSINC1999年等中记载的方法等来制造目标化合物。另外，根据需要也可以改变取代基引入等反应步骤的顺序。0102化合物I例如可以通过以下的制造法15来制造。0103制造法1010401

47、05式中，R1、R2、R3、R4和R5各自与前述表示相同含义，BU表示丁基0106步骤110107化合物A2可以通过在溶剂中使化合物A1与120当量的溴反应而得到。说明书CN102015660ACN102015670A10/128页140108作为溶剂，可以使用例如乙酸、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、二氧杂环己烷、四氢呋喃THF、乙酸乙酯等，优选使用乙酸。0109反应在0至所用溶剂的沸点之间的温度、优选60下进行约5分钟至约48小时后结束。0110也可以使用例如N溴代琥珀酰亚胺、三溴化吡咯烷酮、溴化亚铜、三溴化吡啶等来代替溴。此时，作为溶剂，可以使用例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、

48、1，2二氯乙烷、氯仿、二甲氧基乙烷、N，N二甲基甲酰胺DMF、二氧杂环己烷、THF、乙醚、二异丙醚、N，N二甲基咪唑烷酮、N甲基吡咯烷酮NMP、环丁砜等，优选使用DMF。0111化合物A1可以以市售品形式得到，或者可以由氟代苯衍生物通过公知的方法将氟代苯衍生物进行锂化例如，参考化学综述CHEMICALREVIEWS，90卷，第879页1990年等、然后甲酰化例如，参考实验化学讲座実験学講座，第21卷，30页1991年等的方法等或基于该公知方法的方法来得到。0112步骤120113化合物A4可以通过利用公知的方法例如，参考杂环化学杂志JOURNALOFHETEROCYCLICCHEMISTRY，

49、34卷，第385页1997年或基于该公知方法的方法，使化合物A2在溶剂中、在120当量的碱存在下与120当量的化合物A3反应来得到。0114作为溶剂，可以使用例如N，N二甲基乙酰胺DMA、DMF、NMP、二甲亚砜DMSO等，优选使用DMA。0115作为碱，可以使用例如碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾等，优选使用碳酸钾或碳酸铯。0116反应在室温至180之间的温度、优选160下进行约5分钟至约48小时后结束。0117化合物A3可以以市售品形式得到，或者可以通过公知的方法例如，参考有机化学杂志JOURNALOFORGANICCHEMISTRY，57卷，第2497页1992年或基于该公知方法的方法来得到。0118步骤130119化合物I可以通过使化合物A4在溶剂中、在0110当量的碱和00011当量的钯催化剂存在下与120当量的化合物A5或A6反应来得到。0120作为溶剂，可以使用例如乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、氯仿、DMA、DMF、二氧杂环己烷、THF、乙醚、二异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、N，N二甲基咪唑烷酮、NMP、环丁砜等，也可以使用选自这些溶剂中的至少一种溶剂与水以1001至